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作者：黄慧
单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科 引用本文: 黄慧. 关于新型冠状病毒肺炎患者中系统性糖皮质激素使用的几点想法 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5) : 521-524. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230115-00022. 新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）的国内外专家共识/指南一致认可系统性糖皮质激素在重症、危重症新冠肺炎患者中的疗效，地塞米松（6 mg，1次/d，疗程≤10 d）为推荐的糖皮质激素应用方案。但综合诸多关于新冠肺炎的临床试验以及临床实践看，新冠肺炎治疗中的糖皮质激素方案亟需个体化，建议结合患者的基础免疫状态和人口学特征、新冠肺炎的进展速度和严重程度、患者的炎症状态以及是否合并应用非糖皮质激素的抗炎药物等具体情况来制定个体化方案。 新英格兰医学杂志、JAMA等均发文明确了糖皮质激素（简称激素）对于重症、危重症新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）的疗效［1, 2］，也得到了包括欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）、美国国立卫生研究院（NIH）、世界卫生组织（WHO）、中国国家卫生健康委员会等多个国内外权威机构的认可，针对新冠肺炎诊疗的多个共识、指南、推荐方案中，均推荐激素用于重症、危重症新冠肺炎［3, 4, 5, 6］，且大部分的推荐方案是地塞米松（6 mg，1次/d×10 d）或同当量的其他激素。但自2020年新冠病毒感染流行以来，各研究中激素治疗新冠肺炎的方案有很大差异，包括激素使用的时机、剂量、疗程等始终未能达成一致。多项研究均明确了激素治疗重症、危重症新冠肺炎的有效性，并且也推测新冠肺炎可能是新冠病毒进入肺部后所发生的非感染性的免疫性肺部炎症所致。国外学者对新冠病毒感染后的临床病程的推测［7］：新冠病毒感染人体后分为病毒感染期、肺炎期（早期、晚期）、高敏反应期，推荐在肺炎晚期和高敏反应期应用糖皮质激素、JAK抑制剂、托珠单抗等抗炎治疗；但是，这种推测或称假说是有一定主观性的、人为的分期。目前尚没有客观研究证实低氧血症期（目前一般以静息、不吸氧、指氧饱和度93%为界线）正好对应肺炎晚期。一方面，患者的机体免疫状态不同、基础病不同，在新冠病毒感染后经历的临床过程可能也有所差异，尤其是：（1）免疫抑制状态的人群病毒清除能力可能会低一些，目前临床上不少疾病需要糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂以及针对肿瘤的化疗、小分子靶向药物治疗等；（2）即便没有基础病，老年人、尤其是高龄老年人的健康问题、免疫状态等的差异也不容忽视，但人群的免疫状态、对新冠病毒的反应和病程等并不能用生理年龄来直接分层。另一方面，新冠病毒的每个易感者在感染新冠病毒前的基线指氧饱和度就存在很大差异，比如，存在肺纤维化、重度肺高压以及某些严重心脏疾病的患者，在感染新冠肺炎前的指氧饱和度就低于93%、甚至某些患者是处于呼吸衰竭状态［海平面、静息、不吸氧时动脉氧分压<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］，我们不能将这类患者在新冠病毒感染时就认为处于新冠肺炎晚期、高敏反应期。即便没有基础病，每个人的基础指氧饱和度、氧储备能力，可能也存在一定差异。综上，直接用低氧血症期，尤其是直接用静息、不吸氧时指氧饱和低于93%作为重症新冠肺炎、作为使用系统性糖皮质激素的推荐依据，可能有些主观。不过，目前确实尚欠缺比指氧饱和度更简便的指标。期待在学者们越来越认识新冠病毒的特性、新冠病毒肺炎的机制和病程等后，提出更客观的指标来进行疾病分层。至于激素使用时机，多项研究结果并不一致。Bahl等［8］认为激素的使用时机影响新冠患者的住院病死率，建议在出现新冠感染症状>7 d后开始应用激素，对于住院的新冠肺炎患者，建议住院后72 h内给予激素治疗；并指出需要氧疗的低氧血症并非是开始激素治疗的指标。Monedero等［9］发现早期使用激素（入ICU的48 h内）可能减少ICU危重症新冠肺炎相关的病死率、不良反应更少。Feldman等［10］则推荐对于需要高流量氧疗或机械通气的患者，尽早（在出现新冠肺炎相关的呼吸系统症状的7 d内）使用激素。不过对于激素的剂型、种类等，建议根据各地的实际情况，可以选择地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化泼尼松等，这在我国的新冠病毒感染诊疗方案以及国外的研究中均有体现［6，11, 12, 13］。激素使用剂量上，国内的第十版新冠诊疗方案中，推荐剂量为地塞米松6 mg 1次/d×10 d。2021、2022年Cochrane数据库的系统性回顾分析发现［12, 13］，激素能改善因新冠住院患者的全因病死率，且大剂量［地塞米松≥12 mg（1次/d）或其他同当量的激素］组vs 低剂量［地塞米松6~8 mg（1次/d）或其他同当量的激素］组时，前者能降低30 d内的全因病死率。部分研究发现［14, 15］，高剂量激素能使ICU中出现ARDS的新冠肺炎患者获益，与标准治疗组相比，标准治疗基础上联合大剂量地塞米松（20 mg 1次/d×5 d，序贯10 mg 1次/d ×5 d）可以使ICU中~重度ARDS患者在改善生存状态、免于应用有创呼吸机等方面获益；Pinzón等［16］发现，大剂量及长疗程激素（甲泼尼龙 250~500 mg 1次/d×3 d，序贯泼尼松50 mg 1次/d×14 d）对于需要氧疗的新冠肺炎患者较接受推荐剂量地塞米松［6 mg 1次/d×（7~10）d］的新冠肺炎患者更有益，明显缩短了病情改善时间、降低了转ICU的机会以及明显改善了C反应蛋白等炎症水平。Granholm等［17］发现，与地塞米松6 mg组相比，12 mg组可使重症低氧的新冠肺炎患者（鼻导管吸氧≥10 L/min）获益、激素相关不良反应更低。Ko等［18］比较了ICU接受机械通气的新冠肺炎患者，接受足量甲泼尼龙（≥1 mg·kg-1·d-1，疗程≥3 d）vs推荐剂量地塞米松（≥6 mg/d，疗程≥7 d）vs无激素后的转归，发现足量甲泼尼龙组的病死率明显低于其他两组。不过，对于大剂量激素的疗效并未达成一致意见。COVID STEROID 2 Trail Group的研究显示［19］，大剂量激素组（地塞米松12 mg，1次/d）在降低28 d无生命支持下的病死率方面并无获益。Tan等［20］在Meta分析中也并未发现大剂量激素在改善病死率上的优势。López等［21］发现，高炎症状态的新冠肺炎患者，大剂量激素（甲泼尼龙1.5 mg·kg-1·d-1或同当量的地塞米松）能获益，而炎症水平不高时应用大剂量激素可能有害，这可能部分解释上述不同研究间结果有差异的现象［22］。关于激素疗程方面，大部分的临床研究的激素使用时间在7~10 d，部分在2周作用。但我们从临床病例中发现，部分住院的新冠患者，在推荐剂量和疗程的激素使用后［地塞米松（或同等剂量的激素）6 mg 1次/d×10 d］好转或治愈，但部分患者则并未能改善病情或治愈或进展到肺纤维化，甚至部分患者10 d疗程后骤停激素，会引起肺炎反复或进行性进展，确实值得我们进一步探索糖皮质激素在新冠肺炎患者中的使用方案。Uemasu等［23］报道了接受推荐剂量激素方案后新冠肺炎未愈，重新给予激素后病情改善的病例，一例是地塞米松6 mg 1次/d×10 d后停用（停用激素时未复查胸部CT），发病26 d时出院，但发病28 d后因呼吸困难再次住院，胸部CT有机化性肺炎及部分肺纤维化的表现，再次给予大剂量激素（甲泼尼松500 mg 1次/12 h×3 d，序贯泼尼松龙1 mg·kg-1·d-1并逐渐减量）4周后胸部CT明显改善；另一例患者，在地塞米松6 mg 1次/d×10 d后停用，肺炎有改善（未愈），停激素10 d后呼吸困难加重、胸部CT提示病变加重，且呈现机化性肺炎并纤维化型非特异性间质性肺炎（NSIP）样表现，给予甲泼尼龙（1 g，1次/d×3 d）后续口服泼尼松（60 mg）并逐渐减量，4周后肺内病变明显吸收。Myall等［24］对病情改善出院的重症、危重症新冠肺炎患者在出院后4~6周进行评价，对于有气短等不适的患者进一步评价，对还存在间质性肺疾病（以机化性肺炎为主）、肺功能受损的患者，再次给予激素（起始剂量为泼尼松≥0.5 mg·kg-1·d-1）并规律随诊，发现临床症状、胸部CT以及肺功能均有明显好转。这个经验也值得我们在这些重症、危重症新冠肺炎患者的后期随访中参考。现如今，中国大部分新冠肺炎患者经积极治疗后已改善出院，结合上述内容以及笔者在新冠肺炎临床一线中的诊疗体会，提出以下建议：（1）对经激素治疗后明显改善，但还有很大部分肺炎没有吸收、患者仍需要氧疗或存在活动后低氧时，建议酌情延长激素的使用时间，不要局限于10 d的疗程，具体可以参考间质性肺炎的减量方案；（2）对于经治疗改善出院的重症、危重症患者，要密切门诊随诊，及时发现感染后间质性肺炎的反复并及时做出准确的鉴别诊断、及时药物（主要是激素）干预，才能改善预后、减少不可逆性肺纤维化的发生。从仅有的文献报道及个人经验，对于呈现纤维化性新冠肺炎患者（主要为纤维化型NSIP），还是以积极的激素治疗为主，必要时可以尝试抗纤维化药物，但要注意药物不良反应，比如若患者有高凝因素或血栓事件，在给予低分子肝素治疗中，若加用尼达尼布需要警惕出血性事件的发生；若近期有活动性心肌缺血事件，也要慎用尼达尼布；对于有辛伐他汀等降脂药物、质子泵抑制剂等药物使用者，要关注吡非尼酮的合并用药情况。不建议对于没有纤维化性间质性肺疾病基础的新冠肺炎患者，以抗纤维化药物为主要治疗药物，而错过最佳的激素使用时机。激素确实有许多不良反应，尤其是针对老年人、高龄老年人，如血糖升高、类固醇糖尿病、继发二重感染、消化性溃疡甚至消化道出血、血压升高、水钠潴留等，但不能否认激素在本次新冠肺炎医治中的疗效。不过，从国外的经验和我们目前短期的实际诊疗体会看，绝大多数新冠肺炎不需要长期激素治疗。建议在激素使用的同时，积极监测激素相关的不良反应，及时处理，以使激素的疗效最优化。Gogali等［25］提出激素治疗不同新冠肺炎患者时不能同一剂量。2022年11月出版的关于糖皮质激素治疗需要住院的新冠肺炎患者的疗效荟萃分析中，对于激素的使用时机、剂量、使用疗程等方面并未能得出有指导意义的结果［10］。笔者认为，这更说明激素对于新冠肺炎患者来说，要个体化。建议综合如下因素来决定起始量：（1）患者的人口学特征、BMI、基础病、是否存在免疫抑制的基础（比如使用免疫抑制剂、器官移植后抗排异治疗、恶性肿瘤的系统性治疗）；（2）新冠肺炎的特征（肺内病变的严重程度及肺炎进展的速度）、全身炎症状态；（3）是否合并使用托珠单抗、巴瑞替尼等药物。并根据治疗反应、对激素的耐受性等来决定减量速度和疗程。停用激素后，注意监测炎症指标、患者症状、指氧饱和度，必要时及时复查胸部CT，谨防新冠病毒引起的非感染性肺炎反复。在激素使用过程中，要注意监测血糖水平、出入量、电解质等，及时对症处理以减少激素相关的不良反应。参考文献（略）
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