骨质疏松症的防治的基础措施和药物干预

新用户68665845 2023-05-25 发布于江西

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一、基础措施：包括调整生活方式和使用骨健康基本补充剂。

1. 调整生活方式

（1）加强营养，均衡膳食：建议摄入富钙、低盐（5g/d）和适量蛋白质（每日蛋白质摄入量为 1.0~1.2g/kg，日常进行抗阻训练的老年人每日蛋白质摄入量为 1.2~1.5 g/kg）的均衡膳食。动物性食物摄入总量应争取达到平均 120~150 g/d，推荐摄入牛奶300~400 ml/d 或蛋白质含量相当的奶制品。

（2）充足日照：直接暴露皮肤于阳光下接受足够紫外线照射。注意避免涂抹防晒霜，但需防止强烈阳光照射灼伤皮肤。
（3）规律运动：增强骨骼强度的负重运动，包括散步、慢跑、太极、瑜伽、跳舞和打乒乓球等活动；增强肌肉功能的运动，包括重量训练和其他抵抗性运动。
（4）戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡及碳酸饮料。
（5）尽量避免或少用影响骨代谢的药物。
（6）采取避免跌倒的生活措施：如清除室内障碍物，使用防滑垫，安装扶手等。

2. 骨健康基本补充剂

（1）钙剂：充足的钙摄入对获得理想峰值骨量、缓解骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。最近发布的中国居民膳食营养素参考摄入量建议：中国居民中青年推荐每日钙摄入量为 800 mg（元素钙），50 岁以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推荐每日摄入量为1000~1200mg，可耐受的最高摄入量为2000 mg。尽可能通过膳食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。每日钙摄入量包括膳食和钙补充剂中的元素钙总量，营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙 400 mg，故尚需补充元素钙 500~600 mg/d。钙剂选择需考虑钙元素含量、安全性和有效性。中国营养学会膳食钙参考摄入量及不同种类钙剂中的元素钙含量见附件表 S5 和 S6。对于有高钙血症和高钙尿症患者，应避免补充钙剂；补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松症药物治疗。在骨质疏松症防治中，钙剂应与其他药物联合使用。

（2）维生素 D：充足的维生素 D 可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒风险等。维生素 D 不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进症，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症。首先建议接受充足的阳光照射。对于维生素D 缺乏或不足者，应给予维生素 D 补充剂。对于存在维生素 D 缺乏危险因素人群，有条件时应监测血清 25OHD 和 PTH 水平以指导维生素 D 补充量。为维持骨健康，建议血清 25OHD 水平保持在 20 μg/L（50 nmol/L）以上。对于骨质疏松症患者，尤其在骨质疏松症药物治疗期间，血清 25OHD 水平如能长期维持在 30 μg/L 以上，则更为理想，但要注意当 25OHD 水平超过 150 μg/L 时有可能出现高钙血症。

维生素 D 缺乏或不足者可首先尝试每日口服维生素 D3 1000~2000U，对于存在肠道吸收不良或依从性较差的患者，可考虑使用维生素 D 肌肉注射制剂。开始补充维生素D 后 2~3 个月时检测血清 25OHD 水平，如上述补充剂量仍然不能使 25OHD 水平达到 30 μg/L 以上，可适当增加剂量。肥胖患者通常需要较大剂量。无论是维生素 D2 还是维生素 D3 补充剂均能等效地提升体内25OHD 的水平。使用活性维生素 D 或其类似物并不能纠正维生素 D 缺乏或不足；同时，不建议单次口服超大剂量普通维生素 D 进行补充。

二、抗骨质疏松症药物　

有效的抗骨质疏松药物治疗可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险。本指南推荐抗骨质疏松症药物治疗的适应证（表 6），主要包括以下任意一项：经 DXA 检查确诊为骨质疏松症患者；已经发生过椎体或髋部等部位脆性骨折者；骨量减少但具有高骨折风险的患者。抗骨质疏松症药物按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物及中成药（表 7）。

骨质疏松症治疗药物的选择已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略，主要包括骨折高风险和极高骨折风险者。对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等）；对于口服不耐受者可选择唑来膦酸或地舒单抗；对于极高骨折风险者，初始用药可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗、罗莫佐单抗或续贯治疗；而对于髋部骨折极高风险者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。

硬骨抑素单克隆抗体（romosozumab，罗莫佐单抗）是具有促进骨形成和抑制骨吸收双重作用的药物，已经在其他国家或地区上市使用，国内正在进行Ⅲ期临床试验，预先纳入本指南，临床使用需待该药在我国获得防治骨质疏松症的适应证。

现就国家药品监督管理局（NMPA）批准的主要抗骨质疏松症药物的特征和应用介绍如下。

1. 双膦酸盐类　双膦酸盐（bisphosphonates）是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有 P-C-P 基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别，因此临床上不同双膦酸盐药物的使用剂量及用法也有所差异。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐类药物主要包括：阿仑膦酸钠（alendronatesodium）（表 8）、唑来膦酸（zoledronic acid）（表9）、利塞膦酸钠（risedronate sodium）（表 10）、伊班膦酸钠（ibandronate sodium）（表 11）和米诺膦酸（minodronic acid）（表 12）等。

双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：

（1）胃肠道不良反应：少数患者口服双膦酸盐后可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹不适、腹胀、反酸等症状。建议严格按照说明书的使用方法服药，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用。

（2）急性期反应：部分患者首次口服或静脉滴注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性“类流感样”症状，多在用药 3 d 内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗。

（3）肾功能损伤：进入血液的双膦酸盐类药物约 60% 以原形通过肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉滴注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率 <35 ml/min 的患者禁用。尽可能充分水化，静脉滴注唑来膦酸的时间应不少于 15 min，伊班膦酸钠不应少于 2 h。

（4）颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw， ONJ）：双膦酸盐相关的 ONJ 罕见，骨质疏松症患者 ONJ的发病率仅为 0.001%~0.01%，略高于正常人群（<0.001%）。超过 90% 的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉滴注双膦酸盐后，发生率为1%~15%；也可见于存在严重口腔疾患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术患者，不建议使用此类药物。降低ONJ 风险的措施：在开始双膦酸盐治疗前完成必要的口腔手术，在拔牙后正确闭合创面，手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔卫生。已使用双膦酸盐治疗患者，需行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗 3~6 个月，再实施口腔手术，术后 3 个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐类药物。

（5）非典型性股骨骨折（atypical femur fracture, AFF）：即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折。 AFF 在使用双膦酸盐类药物的患者中，绝对风险非常低（3.2~50.0例 /10万人年）。其发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过 3 年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位 X 线检查，明确是否存在 AFF；核素骨扫描或 MRI 均有助于 AFF的确诊。一旦发生 AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后 AFF 风险迅速下降。

2. RANKL 单克隆抗体　

地舒单抗（denosumab）（表 13）是一种 RANKL 抑制剂，为特异性 RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制 RANKL 与其受体 RANK 结合，影响破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险。

地舒单抗总体安全性良好，长期应用略增加 ONJ或 AFF 的发生风险。同时，应注意地舒单抗为短效作用药物，不存在药物假期，一旦停用，需要序贯双膦酸盐类或其他药物，以防止骨密度下降或骨折风险增加。

3. 降钙素　

降钙素（calcitonin）是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。降钙素的另一作用是能有效缓解骨痛。目前应用于临床的降钙素制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物依降钙素（elcatonin）（表 14）和鲑降钙素（salmon calcitonin）（表 15）。

降钙素总体安全性良好。2012 年欧洲药品管理局（EMA）通过荟萃分析发现，长期使用（6 个月或更长时间）鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，但无法肯定该药物与恶性肿瘤间的确切关系。鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过 3 个月。

4. 绝经激素（雌激素）　

大量循证医学证据表明绝经激素治疗（MHT）能有效减少绝经后妇女骨量丢失，降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险，疗效肯定。MHT 方案（表16）主要包括无子宫妇女单雌激素治疗（ET）、有子宫妇女雌加孕激素治疗（EPT）以及一种独特的MHT 药物替勃龙治疗。

建议 MHT 应遵循以下原则：（1）有适应证、无禁忌证（保证利大于弊的基础）；（2）绝经早期开始用（<60 岁或绝经不到 10 年），收益更大，风险更小；（3）有子宫妇女一定加用孕激素，尽量选择对乳腺影响小的孕激素；（4）血栓高危妇女，如需 MHT，可选择非口服雌激素；（5）仅泌尿生殖道萎缩局部问题，尽量局部用药治疗；（6）应用最低有效剂量；（7）治疗方案个体化；（8）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）；（9）对治疗年限无明确限制，是否继续用药，应根据个体的特点和需求及每年体检结果进行利弊评估后做出决定。

5. 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）　

SERMs 不是雌激素，而是与雌激素受体（ER）结合后，在不同靶组织使 ER 空间构象发生改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。如雷洛昔芬（raloxifene）（表 17），该药物在骨骼与 ER 结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生风险；而在乳腺和子宫，药物则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫，有研究表明该类药物能够降低 ER 阳性浸润性乳腺癌的发生风险。

雷洛昔芬总体安全性良好。国外报告该药轻度增加静脉栓塞的危险性，国内尚未见类似报道。故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。对心血管疾病高风险的绝经后女性研究显示，雷洛昔芬并不增加冠状动脉疾病和卒中风险。

6. 甲状旁腺激素类似物（PTHa）　

PTHa 是促骨形成药物，国内已上市的特立帕肽（teriparatide）（表 18）是重组人甲状旁腺激素氨基端 1-34 片段（rhPTH 1-34）。间断使用小剂量 PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成、增加骨密度、改善骨质量、降低椎体和非椎体骨折风险。特立帕肽总体安全性良好，常见不良反应为恶心、眩晕等。药物上市后临床监测未发现该药与骨肉瘤存在因果关系。美国食品药品监督管理局（FDA）已于 2020 年 11 月取消了该药物导致骨肉瘤的黑框警示及 24 个月的疗程限制。我国目前特立帕肽疗程仍限制在 24 个月，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗以维持或增加骨密度，持续降低骨折发生风险。

7. 活性维生素 D 及其类似物　

目前国内上市治疗骨质疏松症的活性维生素 D 及其类似物有阿法骨化醇（alfacalcidol 1α羟维生素 D）（表 19）、骨化三醇（calcitriol， 1,25双羟维生素D）（表 20）及艾地骨化醇（eldecalcitol， ELD）（表21），艾地骨化醇为新型活性维生素 D 衍生物，在1,25双羟维生素D化学结构 2β 位引入3 羟基丙氧基。上述药物因不需要肾脏 1α 羟化酶羟化即可发挥生理活性，故称为活性维生素 D 及其类似物。此类药物更适用于老年人、肾功能减退及 1α 羟化酶缺乏或减少的患者，具有提高骨密度、减少跌倒、降低骨折风险的作用。

活性维生素 D 总体安全性良好，但应在医师指导下使用，服药期间不宜同时补充较大剂量的钙剂，并建议定期监测血钙和尿钙水平；特别是艾地骨化醇，常规饮食情况下，服药期间可不必服用钙剂。活性维生素 D 在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松症药物联用。

8. 维生素 K 类〔四烯甲萘醌（menatetrenone）〕

四烯甲萘醌（表 22）是维生素 K2 的一种同型物，是羧化酶的辅酶，在 γ- 羧基谷氨酸的形成中起着重要作用。γ- 羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用。

四烯甲萘醌总体安全性良好，上市以来没有严重不良事件发生，也无导致凝血功能障碍的报道。需要注意的是，与华法林合用可影响抗凝药的效果，导致华法林抗凝作用明显减弱，因此服用华法林的患者禁忌使用该药物。

9. 罗莫佐单抗（romosozumab）　

罗莫佐单抗（表23）是硬骨抑素单克隆抗体，通过抑制硬骨抑素（sclerostin）的活性，拮抗其对骨代谢的负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。FDA 于 2019年 4 月批准罗莫佐单抗用于治疗具有高骨折风险或其他抗骨质疏松症药物失败或不耐受的绝经后骨质疏松症，获批治疗骨质疏松症的疗程为 12 个月；2019年 11 月 EMA 批准其上市，用于治疗具有高骨折风险，且无心肌梗死或卒中病史的绝经后骨质疏松症患者。我国尚未上市，正在进行Ⅲ期临床试验。