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背景： 可见光光氧化还原催化能在温和条件下产生各种类型的自由基或自由基离子，其单电子转移能力为发展基于自由基/极性交叉的烯烃官能化提供了新的手段。自由基对缺电子烯烃加成后，吸电子基团α-位的碳自由基很容易被单电子还原为碳负离子。这类原位生成的碳负离子可以经多种方式淬灭，包括：（a）直接质子化：这一过程也是最为常见的淬灭方式，但只能实现烯烃的单官能化；（b）β-消除：当碳负离子β位取代基含有离去基团时，碳负离子可以通过E1cB消除形成碳碳双键，例如消去氟负离子生成偕二氟烯烃；（c）闭合环化：当离去基团处在碳负离子远端时，还可以通过分子内SN2反应生成环化产物；（d）被亲电试剂捕获：除了质子化之外，碳负离子也可以被二氧化碳和醛等亲电试剂捕获，从而在分子内引入其他官能团。将碳负离子的多种终止途径组合，就可以从简单烯烃原料高效地构建复杂分子。实现这一策略的挑战在于找到一个合适的多中心自由基前体，能够经可见光氧化还原催化完成对不同烯烃的选择性加成。 图1. 可见光条件下原位生成碳负离子及其转化（来源：Chemical Science）α-三氟甲基烯烃的两次碳氟键切断是近年来发展的一类构建单氟杂环的新策略，尤其是在一些后期氟化反应难以制备的单氟杂环合成上表现出较好的应用。α-三氟甲基烯烃碳氟的两次切断以往常通过碱促进双亲核试剂与三氟甲基烯烃的SN2ʹ/SNV反应来完成的（图2，a）。为了实现反应的选择性，这类策略底物中两个反应位点的亲核性需要有较大的差异，并且往往要严格控制反应的条件，限制了其在合成中的广泛应用。利用光氧化还原催化容易形成的α-氨基烷基自由基，中山大学周磊课题组之前已经报道了可见光介导的叔胺与α-三氟甲基烯烃的 [3+3]环化反应（图2，b）。将光氧化还原催化和分子内碱促进的SNV反应的结合，通过三氟甲基烯烃与具有亲核位点的自由基前体的脱氟环化反应，三氟甲基烯烃的两次双碳氟键切断能够以更可控的方式进行（图2，c）。最近，周磊课题组还报道了光催化磺酰基自由基诱导的α-CF3烯烃与二氢呋喃的[3+2]环化反应，将这一策略进一步拓展至没有亲核位点的底物（图2，d）。亲电性磺酰基自由基不仅能选择性地与富电子烯烃优先加成，其强吸电子能力也使得三组分反应得产物能进一步发生SNV反应生成环戊烯。上述反应往往都需要强碱来生成碳负离子，于是作者设想是否能使用偕二氟烯烃捕获原位生成的碳负离子，这样就可以避免强碱的使用。图2. α-CF3烯烃双C−F键裂解环化反应（来源：Chemical Science）最近，中山大学周磊课题组报道了一种1,3-苯并二氧唑、α-三氟甲基烯烃和缺电子烯烃形式上的[3+2+1]脱氟环化，将光催化原位生成的碳负离子的多种反应途径相结合，用以合成单氟螺环环己烯（图2，e）。1,3-苯并二氧唑作为双自由基前体，分别与α-CF3烯烃、缺电子烯烃进行自由基加成。在第二次加成过程中，原位生成的碳负离子被分子内偕二氟烯烃捕获，使其在质子化之前闭合成环。值得注意的是，虽然1,3-苯并二氧唑对烯烃的自由基加成已经得到了广泛的研究，但所有这些反应中涉及的1,3-苯并二氧唑2-位自由基通常都是通过各种HAT试剂的氢原子转移（HAT）来产生的，如(nBu4N)4[W10O32] (TBADT)、(n-Bu4N)2S2O8和奎宁等，因此只能Giese-型烷基化产物。据作者所知，1,3-苯并二氧唑及其衍生物直接被光催化剂选择性单电子氧化迄今尚未报道。表1. 反应条件优化（来源：Chemical Science）作者首先以胡椒环1a与α-三氟甲基对苯基苯乙烯2a为模版底物，对两者的脱氟偶联反应条件进行了优化（表1）。当以Ir[dFCF3ppy]2(dCF3bpy)PF6 (Ir-1)为光催化剂，2,4,6-collidine为碱，1a和2a（1:1）的反应得到单、双偕二氟烯丙基化产物3a和3aʹ，产率分别为51%和14%（表1，条目1）。将1a与2a的比例从1:1调整到1:2，反应以90%的收率生成双偕二氟功能化产物3aʹ，而3a则被完全消耗掉（表1，条目6）。将催化剂更换为4 CzIPN时，即使2a是过量的，也可以得到3a为主要产物（表1，条目9和10）。当1a: 2a的比例为2:1时，3a的产率为29%（表1，条目11）。如果反应时间过长，3a与未消耗的1a的除氟偶联将形成单氟烯烃3aʹʹ作为副产物。在TLC监测下，作者发现反应最佳的光照时间是13小时（表1，条目12）。对照实验表明，在没有光或催化剂的情况下，没有观察到任何产物（表1，条目17和18）。在确定了最佳反应条件后（表1，条目12），作者进一步考察了胡椒环与α-CF3烯烃的底物普适性（图3）。结果表明，1a与苯环上含给电子基团的α-CF3苯乙烯，如p-Me、p-tBu、m-Me、m-OMe等的反应都进行顺利。当α-CF3苯乙烯的对位上带有一个吸电子的氯基团或酯基团，对反应稍有不利。接下来，作者用α-CF3烯烃2a为底物与其他1,3-苯并二氧唑的反应进行了考察，发现2a与含有醛基和游离醇的1,3-苯并二氧基单偕二氟烯丙基化的反应都能顺利进行，而且这些敏感官能团不会被破坏。图3. 底物拓展（来源：Chemical Science）随后作者进行了单偕二氟官能化产物与各种缺电子烯烃的反应，通过继续断裂偕二氟烯烃的碳氟键来构建单氟环己烯。由于Ir[dFCF3ppy]2(dCF3bpy)PF6 (Ir-1)具有比4CzIPN更好的氧化性，因此作者选用它作为第二次脱氟反应的光催化剂（图4）。作者发现偕二氟烯烃3a和丙烯酸乙酯的反应能够以86%的产率得到预期的单氟环己烯5a。单取代、1,1-二取代、1,2-二取代、1,2-三取代的缺电子烯烃也都能很好地与3a反应，以优异的产率环化。值得注意的是，底物并不局限于缺乏电子的烯烃，苯乙烯和茚也能顺利地与3a发生反应，尽管产率有所下降。图4. 底物拓展（来源：Chemical Science）当反应规模扩大到克级时，也能顺利地得到3a和5a，产率仅有轻微的降低。并且，无论是3a还是5a，都可以进一步转化为其他单氟和偕二氟化合物。如图5所示，3a与10当量吡咯在MeCN中室温下反应即可得到酰胺6，收率为85%。在三氟乙酸水溶液中，5a的儿茶酚保护基团也在室温下移除。然而，去保护后的环己酮很容易芳构化，且由于吸电子酯基的存在，氟苯中间体会和水进一步发生SNAr反应，最终以51%的收率生成1,4-二酚7。在120℃的AcOH/HCl/H2O的混合溶液中，5a环缩酮结构水解得到单乙酰基取代的1,4-二酚8。在这个反应中，醋酸根离子作为亲核试剂与Csp2-F键反应，而羰基去保护后互变异构生成的另一个羟基不会被酯化。Et3SiH可以还原5a裂解环缩醛的其中一根C-O键，以81%的收率，>20:1的非对应选择性得到醚衍生物9。当单氟环己烯同一个碳有两个取代基时，芳构化无法进行，氟原子得以保留，例如图5中5j的脱保护。最后，作者尝试了从1a和2a出发，使用单一光催化剂合成单氟环己烯，发现即使不分离中间产物3a，5a也能以中等收率通过两步一锅反应得到。图5. 克级反应和产物的合成应用（来源：Chemical Science）作者开展了几个控制实验对反应机理进行了验证（图6）。在标准条件下，当向1a和2a反应中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO），3a的生成被完全抑制。HRMS检测到1,3-苯并二氧基-2-TEMPO加合物11，证实了1,3苯并二氧基自由基的生成。荧光猝灭实验表明，1a及其单官能化偕二氟烯烃3a均表现出对Ir-1*光催化剂的猝灭。通过比较斜率可以看出，3a的猝灭能力低于1a，这也使得利用两种不同烯烃对CH2基团进行偕二官能团化成为可能。循环伏安实验测得3a的氧化电位（E1/2 = +1.53 V vs. SCE）高于1a（E1/2 = +1.16 V vs. SCE）。因此，氧化能力较强的Ir-1（E1/2(PC*/PC)= +1.68 V vs. SCE）能得到偕二官能化产物3aʹ，而4CzIPN（E1/2(PC*/PC)= +1.35 V vs. SCE）则能抑制生成的3a进一步与三氟甲基烯烃反应。加入2,4,6-collidine未观察到Ir-1*的荧光衰减，说明该试剂仅作为碱。2,4,6-collidine不能让质子化产物5jʹ通过分子内SNV反应转化为5j，这是由于2,4,6-collidine的pKaH仅为15.00，而酯基α-位C-H键的pKa约为25.24，故而2,4,6-collidine的碱性不足以脱去5jʹ吸电子基团α-位的质子。所以作者推测反应中的碳负离子是在光氧化还原催化过程中原位生成的，排除了碱脱质子的过程。图6. 机理研究（来源：Chemical Science）在上述结果的基础上，作者为该反应提出了一种可能的机理（图7）。激发的光催化剂4CzIPN*单电子氧化1,3-苯并二氮唑生成自由基阳离子A。在碱存在的情况下，A脱质子可以生成1,3-苯并二氧唑-2-自由基B。随后自由基B与α-CF3烯烃加成生成自由基C，进而被4CzIPN·-还原形成α-CF3碳负离子D，并在基态下再生光催化剂。D通过氟负离子消除生成单功能化偕二氟烯烃1,3-苯并二氧唑3。在第二次脱氟反应中，氧化能力更强的铱光催化剂氧化1,3-苯并二氧唑3，再经与第一个催化循环类似的过程生成碳负离子G。由于偕二氟乙烯碳的缺电子性，分子内原位生成的碳负离子可被偕二氟烯烃捕获生成H，再经β-氟消除生成单氟化环己烯5（path a）。不过，中间体F分子内自由基加成到偕二氟烯烃，生成的自由基I被SET还原也可能生成负离子H，现有实验证据还不能完全排除这一过程（path b）。图7. 反应可能的机理（来源：Chemical Science）中山大学周磊教授课题组开发了一个光氧化还原自由基/极性交叉1,3-苯并二氧唑与两种不同的烯烃的偕双官能化反应。关键的1,3-苯并二氧唑-2-自由基是通过直接单电子氧化而不是攫取氢原子产生的。通过三氟甲基烯烃中双C-F键裂解，以模块化的方式从现成的起始材料中构建了具有重要结构和官能团的单氟环己烯骨架。偕二氟烯烃作为亲电试剂捕获原位生成的碳负离子，实现环闭合形成六元环。这一成果近期发表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D3SC00912B）。文章的通讯作者为中山大学周磊教授，第一作者是硕士研究生田佳宝。该研究得到了国家自然科学基金的支持。
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