攻城略地的NUT癌

病理领域新技术层出不穷，如分子病理。很多病种已经进入了分子定义的时代，如NUT癌。经典的形态学及免疫组化特征如何与分子病理相结合，是摆在病理人面前的一个综合性课题。本期我们通过《J Cutan Pathol》杂志的一个病例体会一下。

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外科医师、肿瘤科医师、耳鼻喉科医师、头颈外科医师、放疗科医师、病理医师、病理技师、病理学教师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

研究内容从一个病例说开去

该组23个病例来自美国哈佛大学附属布列根和妇女医院著名软组织病理专家Fletcher在1999-2020年间日常会诊，最初认为是“神经内分泌样肿瘤”。送会诊为HE切片及部分免疫组化结果，相关随访信息来自临床医师或送会诊的病理医师。必要时加做免疫组化指标。有6例做了二代测序DNA检测，6例做了二代测序RNA检测。

PF。不过该图来自第五次的局部复发，因此可能并不能反应原发肿瘤的情况，而原发肿瘤病理切片未能获得。本例其他方面均表现典型，如细胞核形态单一、圆形，有砂粒体样钙化等。

患者为51岁女性，因右侧颈部肿物2月就诊。既往史方面，9岁时曾因蛛网膜囊肿行开颅手术。本次体检在右侧颈部2区查见一肿物，影像学证实为右侧咽旁间隙一处3.5*3.1*3cm的复合型肿物，部分囊性。

本例行右侧颈部手术并双侧扁桃体切除。颈部手术标本淋巴结中，一枚查见有鳞状分化的癌组织。免疫组化检测NUT阳性，且FISH检测证实有NUTM1基因重排。结合病变部位、形态学及免疫组化和分子结果，加之无明显原发灶，本例诊断为“符合NUT癌”。术后，患者行化疗及颈部放疗。

图1. 右侧颈部标本中，一枚淋巴结内查见鳞状分化的癌组织（A、C），免疫组化NUT在肿瘤呈弥漫性细胞核着色（B、D）。

术后4个月，患者诉头皮发现逐渐增大病变，此前的MRI及PET检查未涉及这一部位（not previously imaged）。其实患者自诉该处病变已有多年，近期出现增大。临床检查见头部右上方头皮有一2.5cm质硬区，手术切除后切缘阳性、再次手术至切缘阴性。颈部手术21个月后，患者在右侧腮腺出现了第二处转移病变；至文章撰写时，患者耳鼻喉科随访中，未见其他转移证据。

头皮切除标本中，最大径2.7m、且均为恶性肿瘤。形态学上，肿瘤为两种表现：约0.2cm为表浅的、高分化成分，伴鳞状特征，且与表皮相连；其余为致密纤维及玻璃样变性背景中的梭形细胞成分。免疫组化检测，阳性标记有AE1/AE3、CK5/6、p63、p40、NUT；局灶非特异性着色的有CD163、CD68、XIII因子；阴性标记有SOX10、S100.SMA、CD34。FISH检测表明该肿瘤有NUTM1重排。

进一步分子检测，证实NUTM1的融合配体为YAP1。复习右侧颈部标本病理资料，形态学表现为中分化鳞状细胞癌，并无原始细胞表现，也无透明细胞、汗孔细胞、基底样细胞特征。综合所有相关信息，最终结论：本例形态学最符合头皮处原发肉瘤样汗孔癌，并有右侧颈部淋巴结和右侧腮腺的转移。

图2. 头部肿物切除病理所见：低倍镜下可见与表皮相连的汗孔癌成分，并有鳞状分化（A）和梭形细胞分化（B）；（C）示高倍镜下的汗孔癌伴鳞状分化。免疫组化NUT检测，瘤细胞弥漫强阳性（D）。

小结

目前已明确，NUTM1重排肿瘤并不仅仅是传统意义上的NUT癌，即多见于年轻患者、中线位置、形态学伴突然角化等特征，而是包括了一组异质性肿瘤，具体如皮肤肿瘤、MXD和MGA融合的肉瘤、急性及慢性造血系统恶性肿瘤。

正常情况下，NUT表达于减数分裂后的生精细胞和睫状神经节，但在高度侵袭的NUT癌中也有异位表达。自1991年首次描述、至2003年间，NUT癌中的分子特征定义都是BRD4-NUTM1基因融合；2003年后，NUT癌中又确定了很多融合配体，且可用NUT免疫组化作为NUT蛋白异位核表达的筛查。

对于头颈部原发恶性肿瘤的鉴别诊断来说，NUT癌关注度越来越高。形态学表现典型（如形态单一的低分化细胞、伴突然角化）、加之免疫组化NUT的应用越来越广泛，因此诊断相对容易。不过，NUT癌的组织学特征多样，可从完全为未分化表现、至间叶性分化、广泛鳞状分化不等。有鉴于此，结合汗孔癌也可出现梭形细胞分化、无典型导管结构等情况（如本例），二者的鉴别诊断就变得较为困难。

汗孔癌为罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，其3年总生存率为70%左右，且出现转移的患者比例8.1%至22.3%不等。相反，NUT癌为罕见的高侵袭癌，其预后很差，3年总生存率为20%；该肿瘤的转移几率更高，淋巴结或其他起源转移的患者比例为63%。因此准确鉴别二者有重要意义。不过，肉瘤样汗孔癌要比经典型汗孔癌的侵袭性更强；实际上，2019年就已发现汗孔癌中部分病例有YAP-NUTM1的融合，与NUT癌中最常见的BRD4-NUTM1重排不同。不过，这类汗孔癌和NUT癌都会有免疫组化中NUT在细胞核的阳性，且二者均可表达鳞状分化标记（p63、p40）。

总之，本文报道了一例头皮处具有YAP1-NUTM1重排的原发汗孔癌，但临床诊疗中首发表现为NUT阳性淋巴结转移灶。本文原作者提出，对于原发灶未明的头颈部肿瘤、免疫组化NUT阳性者且有鳞状分化的病例，鉴别诊断必须考虑到汗孔家族的肿瘤。

全文完

参考文献

Christensen DJ, Tuluc M. Porocarcinoma with YAP1-NUTM1 fusion presenting as a NUT immunohistochemistry-positive lymph node metastasis. J Cutan Pathol. 2023;50(5):410-414.

doi:10.1111/cup.14413