与时俱进学病理-NTRK重排软组织肿瘤（一）

随着二代测序及其他分子生物学检测技术的应用增多，目前已经可以确定很多肿瘤的致癌性激活改变（oncogenic activating alteration），具体如涉及酪氨酸激酶的相关改变。具体到软组织肿瘤来说，确定酪氨酸激酶基因和蛋白的相关改变可用作诊断辅助、并可能作为靶向酪氨酸激酶抑制治疗的预测标记。与此同时，从分子角度对肿瘤的认识和既往从组织学、免疫组化层面对肿瘤的认识之间肯定存在诸多的不同。有鉴于此，我们编译介绍美国病理专家Surrey和Davis在《Cancer Genet》杂志撰写的关于NTRK重排软组织肿瘤相关文献，希望有助于大家对这一问题的认识。

简介

早已认识到NTRK基因融合是致癌性基因改变。关于这一问题，首先发现于结直肠腺癌，后续在诸多肿瘤确定有这一基因融合，具体如甲状腺乳头状癌、胶质瘤、分泌性癌、Spitz肿瘤等。1998年，发现ETV6-NTRK3基因融合在婴儿型纤维肉瘤及其在肾内的类似肿瘤-细胞性先天性中胚层肾瘤检出的比例较高，逐渐确定NTRK基因融合可用于病理诊断。随着酪氨酸激酶抑制剂（如恩曲替尼、克唑替尼、卡博替尼等）靶向应用的成功及美国FDA批准其临床应用，目前对于NTRK及其他激酶改变（如ALK、ROS、RET、BRAF）的确定已成为热门。对间质性肿瘤及其他肿瘤中酪氨酸激酶的研究，大大拓展了我们对肿瘤的认识，并导致肿瘤分类方案出现某些改变、认识了某些新的病种。

第五版世界卫生组织骨和软组织肿瘤分类著作中，确定有两种NTRK基因融合发生率较高的肿瘤类型：婴儿型纤维肉瘤/先天性中胚层肾瘤及暂定类型“NTRK重排的梭形细胞肿瘤”。当然，还有一些其他间质性肿瘤也可能会有比例相对较低的NTRK基因重排，如炎性成肌纤维细胞肿瘤、较为罕见的非kit/非PDGFRA突变型胃肠道间质肿瘤。TRK蛋白过表达而无基因融合的情况也可见于间质性肿瘤，尤其BCOR改变的肉瘤及促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤。

本文将重点介绍NTRK基因融合检出比例较高的肿瘤类型，即前述婴儿型纤维肉瘤/先天性中胚层肾瘤和“NTRK重排的梭形细胞肿瘤”。当然，需要注意的是，由于该组肿瘤认识时间尚短，因此不同病种间的具体生物学关系还并不确定。不过，其遗传学改变都是通过融合、或激活突变导致的激酶信号通路致癌基因活化。最常那个号，如婴儿型纤维肉瘤中的ETV6-NTRK3融合这一典型情况；但也有涉及其他激酶或下游信号分子的其他活化型融合或突变，如NTRK1、NTRK2、BRAF、MET、RET、ABL、ALK、RAF1、其他NTRK3的融合。

NTRK重排肿瘤的临床表现

婴儿型纤维肉瘤是一种恶性纤维母细胞肿瘤，最常见于2岁前儿童（约占80%），约三分之一的病例出生就有。男性稍多。临床好发于四肢、躯干和头颈部的表浅及深部软组织，少见情况下可发生于腹腔内、腹膜后和内脏器官。婴儿型纤维肉瘤局部侵袭性强，但少见转移：局部复发风险25-40%，转移几率8-15%。包括手术（可以进行的情况下）、化疗、和/或放疗在内联合治疗的研究表明，其预后尚可，治疗后10年总生存率可达90%。针对NTRK及其他驱动性激酶改变的靶向治疗常规应用，其预后进一步改善。

先天性中胚层肾瘤是一种罕见的儿童肾脏肿瘤，有三种组织学亚型：经典型、混合型、细胞性。目前已证实，细胞性和混合型先天性中胚层肾瘤具有NTRK基因融合，而细胞性先天性中胚层肾瘤与婴儿型纤维肉瘤相似，只是发生于肾脏而已。尽管先天性中胚层肾瘤仅占儿童肾脏肿瘤的3-6%，但却是3岁以下患者最常见的儿童肿瘤；约15%的病例表现为先天性病变。与婴儿型纤维肉瘤相似，男性患儿稍多。先天性中胚层肾瘤的预后较好，总生存率约95%。不同组织学类型之间的生存率相似，但相比经典型来说，细胞性和混合型者无复发生存率稍低（经典型大于95%，细胞性约为80%）。

NTRK重排梭形细胞肿瘤虽然是一个暂定诊断名称，但在儿童患者具有重要意义。这一肿瘤患者年龄分布宽泛，自新生儿至成年晚期均可，但年龄中位数13.5岁，50%以上发生于2岁以下。大部分病例报道于四肢或躯干的表浅软组织，但具体部位分布较为宽泛，可有成人内脏器官病例、发生于宫体和宫颈并伴纤维肉瘤样形态的病例。

NTRK重排梭形细胞肿瘤的预后还并不完全清楚。文献中大部分认为这一谱系的肿瘤为局部侵袭性，复发率25-40%，但罕见转移（总体生物学行为类似婴儿型纤维肉瘤）。目前还并不确定年龄、肿瘤分级、其他临床病理特征或分子特征是否可以预测预后。对成人而言，组织学分级可能和预后有关，但这一点并不确定，在儿童患者也并未显示出有预测意义。鉴于该肿瘤生物学行为难以预测，且并非所有该肿瘤都呈“恶性”临床行为，所以目前还是称其为“肿瘤（tumor）”而非“肉瘤（sarcoma）”。此外，与前述婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤一样，随着酪氨酸激酶抑制剂靶向药物的出现、FDA批准TRK抑制剂的应用（恩曲替尼和拉罗替尼），该肿瘤的治疗策略和病程经过有望出现改变。

病理特征

形态学方面，婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、“NTRK重排梭形细胞肿瘤”可能具有谱系性组织学表现。典型情况下，婴儿型纤维肉瘤细胞丰富，表现为原始的卵圆形至梭形细胞，排列随机或呈长束状（鱼骨样），背景为黏液样或胶原性间质。常见扩张、血管外皮瘤样血管。可出现细胞密度降低、胶原增多的情况，此时类似纤维瘤病或黏液纤维瘤病；有些还可混有慢性炎症细胞，此时则类似炎性纤维母细胞瘤。

图1. NTRK重排间叶性肿瘤的组织学表现：婴儿型纤维肉瘤，最常见为卵圆形至梭形细胞、杂乱排列（左，本例为EML4-NTRK3融合），也有呈相互交织束状排列的情况（右，本例为TPM3-NTRK1融合）。

图2. NTRK重排间叶性肿瘤的组织学表现：部分肿瘤会有扩张的分支状血管（左，本例为ETV6-NTRK3融合）；大部分肿瘤都有浸润性，可呈纤维瘤病样表现，并可有陷入的骨骼肌（右，本例为ETV6-NTRK3融合）。

就“NTRK重排梭形细胞肿瘤”这个暂定病理类型来说，也报道了几种组织学表现，具体如：呈长束状或短束状或杂乱分布的富于细胞梭形细胞肿瘤，形态学类似婴儿型纤维肉瘤或恶性外周神经鞘瘤、脂肪纤维瘤病样表现，也可表现为显著血管周或间质透明样变。该组肿瘤组织学表现的谱系可见于具有典型ETV6-NTRK3基因融合的肿瘤，也可见于其他NTRK基因融合的亚型中。

图3. NTRK重排间叶性肿瘤的组织学表现：细胞呈星型至梭形，形态学可类似脂肪纤维瘤病、纤维肉瘤、和/或恶性外周神经鞘瘤，本图示恶性外周神经鞘瘤样表现（左，本例有LMNA-NTRK1融合）；部分病例可有显著透明样变的血管（右，本例有TPM3-NTRK1融合）。

细胞型先天性中胚层肾瘤一般为原始至梭形表现、富于细胞的肿瘤，形态学基本类似婴儿型纤维肉瘤；肿瘤推挤周围背景中的肾实质、或二者之间突然交界。肿瘤内常有陷入的肾小管和/或肾小球，这些特点使得该肿瘤有时类似纤维瘤病。混合型先天性中胚层肾瘤则既富于细胞、又有经典型的结构。

就婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤来说，经典的组织学预后因素并未证实具有预后意义，如细胞丰富、坏死、核分裂；但这在年龄较大患者中可能并非如此，这些特征也并不是非婴儿型纤维肉瘤的NTRK重排肿瘤的显著特征。

免疫组化方面，该组肿瘤并无特异指标，程度不等的表达SMA、CD34、S100，罕见情况下可表达desmin。CD34和S100阳性更多见于NTRK重排梭形细胞肿瘤。有NTRK基因融合的肿瘤中，存在pan-TRK的表达。

分子遗传学方面，如前所述，婴儿型纤维肉瘤、细胞性及混合型先天性中胚层肾瘤、NTRK重排梭形细胞肿瘤均有相似的激酶融合和其他改变。ETV6-NTRK3融合是婴儿型纤维肉瘤、细胞性先天性中胚层肾瘤中最常见的基因改变，约占所有病例的70-90%；不过，NTRK3融合也可见于混合型先天性中胚层肾瘤和NTRK重排梭形细胞肿瘤，只是几率更低。婴儿型纤维肉瘤、细胞性及混合型先天性中胚层肾瘤、NTRK重排梭形细胞肿瘤中也可有其他激酶融合，如与NTRK1的融合，NTRK3与其他基因的融合，RET、BRAF、RAF1的融合等；少见的情况下还有NTRK2、ABL、MET、ROS1、ALK的融合。此外，通过点突变及内部串联重复所致的BRAF活化也曾报道于婴儿型纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤。

未完待续

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参考文献

Surrey LF, Davis JL. NTRK-Rearranged soft tissue neoplasms: A review of evolving diagnostic entities and algorithmic detection methods. Cancer Genet. 2022;260-261:6-13. 

doi:10.1016/j.cancergen.2021.10.007