  精选签名 苍老与麻木 1110-儿童间叶性肿瘤亚群中的FGFR1基因融合:扩大了与婴儿纤维肉瘤和“NTRK-重排”梭形细胞肿瘤组织学重叠的肿瘤的遗传谱 摘要 随着激酶驱动的梭形细胞肿瘤分类的不断发展，我们描述了第一个包含FGFR1基因融合的儿童间叶性肿瘤系列，这些肿瘤与婴儿纤维肉瘤和“NTRK-重排”梭形细胞肿瘤有组织学重叠。 在此，我们报道了3例FGFR1重排的儿童间叶性肿瘤，包括1例FGFR1::PARD6B基因融合和2例FGFR1::EBF2基因融合。肿瘤涉及3至9个月大的婴儿，男女比例为2:1。 所有肿瘤都累及臀部、骨盆或直肠周围的深层软组织。组织学上，肿瘤包括具有原始星状细胞及梭形细胞肿瘤、局灶性粘液样间质、局灶性上皮样特征、无坏死和偶见有丝分裂像(2-6/10高倍视野)。 通过免疫组织化学，肿瘤细胞集中表达CD34，但缺乏S100蛋白、SMA、Desmin、myogenin, MyoD1, pan-TRK, 和ALK的表达。 这三个病例，包括一个长期临床随访的病例，证明FGFR1融合发生在新描述的具有局部侵袭性行为的儿科激酶驱动的间叶肿瘤的一个子集。重要的是，了解这些儿科肿瘤谱中的基因改变是诊断和靶向治疗的关键。
介绍 在婴儿纤维肉瘤（ infantile fibrosarcoma，IFS）/细胞性先天性中胚细胞肾瘤（cellular congenital mesoblastic nephroma，cCMN）和暂时指定为“神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）-重排”梭形细胞肿瘤中，受体酪氨酸激酶和MAP激酶（RTKs）和MAPK)通路中下游效应因子的反复基因改变。这些肿瘤表现出一系列重叠的形态，包括 IFS样、脂肪纤维瘤样、炎性肌纤维母细胞瘤（ inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）样和外周神经鞘瘤（peripheral nerve sheath tumor，PNST）样模式。一部分病例显示可变的CD34和/或S100蛋白免疫组化表达。 在IFS/cCMN和“NTRK-重排”梭形细胞肿瘤中，致癌驱动因素也存在重叠，包括NTRK1/2/3、RET、MET、ABL1、ALK、RAF1和BRAF的激酶改变。值得注意的是，尽管名称“NTRK-重排”梭形细胞肿瘤，这些肿瘤并不局限于TRK改变，而是包括各种基因改变在MAPK信号通路如替代RTK融合（如RET，MET）和细胞质激酶融合（如RAF1、BRAF）。此外，BRAF-内部改变（复合缺失，串联重复和激活点突变）已被描述。 鉴于我们对其临床病理和分子特征的理解的最新进展，这些激酶驱动的梭形细胞肿瘤的分类继续发展。目前世界卫生组织第五版骨和软组织肿瘤分类的分类包括IFS的诊断类别以及“NTRK-重排梭形细胞肿瘤”的临时实体。目前，尚不清楚这两种诊断类别是代表激酶驱动的间叶性肿瘤，还是两个或两个以上独特的肿瘤实体，可以通过组织学和/或分子特征进行分析。 在此，我们描述了三种FGFR1-重排的儿童间叶性肿瘤，它们与IFS和“NTRK-重排”梭形细胞肿瘤在组织学上有重叠。因此，我们扩大了在激酶驱动的间叶性肿瘤中发现的激酶改变的谱。重要的是，了解这类肿瘤中潜在的基因改变是诊断和靶向治疗目的的关键。
图1.一名女婴出现直肠周围软组织肿块（4.2 cm）。内镜下直肠息肉切除术活检显示一个富于细胞性梭形细胞肿瘤累及直肠全层（1A）。肿瘤由浸润性和单形梭形细胞组成，呈束状到随意排列（1B）。局灶区细胞较少，伴有原始梭形细胞和黏液样基质改变（1C）。
图2.一名男性婴儿被发现有一个很大的软组织肿块（7.5厘米），涉及他的骨盆和大腿。肿块活检显示为细胞性梭形细胞肿瘤（1A），具有局灶性上皮样特征（1B），弥漫性浸润脂肪组织（1C）。局灶区细胞较少，纤维化，胶原间质（1D）。肿瘤细胞表达CD34（1E），但缺乏S100蛋白（1F）的表达。
图3.一名男性婴儿出现臀部软组织肿块。对肿块的初步活检显示为浸润性细胞性梭形细胞肿瘤，累及脂肪组织，沿纤维间隔生长，呈“脂肪纤维瘤病”样模式（3A）。肿瘤细胞也呈旋涡状排列（3B），并呈片状生长，具有双相外观（3C）。肿瘤细胞聚集在胶原化的基质中，与黏液样区域与原始的星状细胞交替出现（3D）。在首次出现20年后和2个周期化疗后的状态，重新活检显示同样的梭形细胞肿瘤，细胞数量增加，片状生长(E)和细胞异型性增加（3F）。
图 4. FGFR1 基因在所有三个病例中都发现了融合。在病例 1 中，NGS 鉴定出FGFR1 的外显子 17 和 PARD6B 的外显子 3 之间的基因融合。在病例2-3 中，NGS 揭示了 FGFR1 的第 17外显子和 EBF2 的第 8 外显子之间的基因融合。所有描述的融合都被预测会产生具有组成活性的嵌合酪氨酸激酶。 讨论 包括成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)在内的各种激酶的致癌激活在人类癌症的发病机理中起重要作用。FGFR 家族由四个高度保守的酪氨酸激酶受体(FGFR1-4)组成，这些受体对细胞增殖、存活和分化等生理过程是必需的。FGFRs 通常在细胞膜上表达，包含一个由三个免疫球蛋白样结构域(Ig I-III)、一个跨膜结构域和一个胞内结构域组成的胞外结构域；它们被细胞外信号激活并结合成纤维细胞生长因子(FGFs)，一个由 22 种多肽组成的家族。在许多肿瘤类型中观察到FGFR 信号的异常激活，导致组成型活性 RTK。一项大型癌症研究确定了7.1%肿瘤的 FGFR 改变，最常见的是 FGFR1 (2.86%)，其次是 FGFR3 (2.21%)、FGFR2(1.77%)和 FGFR4 (1.54%)。FGFR 放大是最常见改变，已在结肠癌、肺癌和乳腺癌中观察到。FGFR1 配体结合结构域的突变，模拟组成型细胞外信号传导，进一步涉及中线神经胶质瘤，胶质母细胞瘤 和前列腺癌。FGFR 基因融合的频率要低得多，仅占 FGFR 变异的 8%, 在各种肿瘤中均有描述，包括胆管癌。其他融合包括在乳腺癌中检测到的 FGFR1::ZNF703，FGFR1:: NTM见于膀胱尿路上皮癌，以及在非小细胞肺癌中检测到的 BAG4::FGFR1。 尽管与癌和神经胶质肿瘤相比，FGFR 改变很少见，但在成年患者的软组织肿瘤中已有记载。首次在多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme，GBM)中发现的 FGFR1::TACC1 基因融合，在“野生型”胃肠间质瘤，两例子宫肉瘤证明 CD34 和 S100 蛋白的共表达， 和一个发生在 83 岁男性大腿的高级别未分化梭形细胞肉瘤，伴有远处转移和侵袭性临床病程。涉及 FN1 和 FGFR1 或 FGFR2 的融合也已经在软组织软骨瘤的多个病例中被描述，特别是那些具有污秽的软骨母细胞瘤样钙化的病例，和几例钙化性软骨样间叶性肿瘤(calcified chondroid mesenchymal neoplasm，CCMN)。与通常在磷酸盐尿性间叶性肿瘤（Phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）中发现的FN1::FGFR1 融合不同，存在于 CCMN 的融合体不保留 FGFR1 的任何Ig 结构域。最近报道的另一个 CCMN 病例具有新的 FN1::FGFR3融合。FGFR4 是肌生成的重要调节因子，在横纹肌肉瘤中高度表 达，但在成熟骨骼肌中不表达。在大约 7%–8%的横纹肌肉瘤中可以发现活化的 FGFR4 突变和相关的受体过度表达，其中较高的表达与晚期、腺泡状组织形态学和低存活率相关。据报道，在脂肪细胞肿瘤中，FGFR2 在粘液样脂肪肉瘤中过度表达，FGFR1/3 突变与去分化脂肪肉瘤的不良预后相关。 这三例 FGFR1 重排的儿童间叶性肿瘤包含不常见的融合伴侣，包括两例 FGFR1::EBF2 基因融合和一例 FGFR1::PARD6B 基因融合。成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1)是一种酪氨酸激酶受体，属于 FGFR 家族，位于染色体 8p11.23 上。在病例 1 中，FGFR1 与 PAR6 家族细胞极性调节因子 β(PARD6B)融合，位于染色体 20q13.3 上，这种新的融合通过细胞遗传学得到独立证实。PARD6B是癌症生物学中一个重要的极性调节因子，这与乳腺癌的发展和肺腺癌的上皮-肌上皮的转化和侵袭有关。在病例 2-3 中，FGFR1 与早期 B 细胞因子 2 (EBF2)融合，后者位于染色体 8p21.2 上，属于一个保守的螺旋-环-螺旋转录因子家族。EBF2 促进棕色脂肪细胞分化，调节施万细胞的髓鞘形成，并在小脑发育中起重要作用。 扩大含有 FGFR1 的软组织肿瘤的范围这是第一个描述 FGFR1 重排的儿童间叶肿瘤与 IFS 和 NTRK 重排的梭形细胞肿瘤有组织学重叠的系列。FGFR1 重排肿瘤进一步增加了激酶改变的种类，现在包括 NTRK1/2/3、RET 和 BRAF等，这些已经在 IFS 的临床和形态学范围内的肿瘤中报道。虽然大多数由致癌激酶融合驱动的间叶肿瘤通常代表局部侵袭性肿瘤，但仍有一部分病例具有转移潜力，这可能受益于靶向治疗。由于诊断和治疗的影响，有可能影响辅助治疗的选择，明确分子检测是必不可少的。对于证实有 FGFR1 重排的肿瘤，治疗方案包括非选择性和选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。第一个抗 FGFR 药物是多激酶非选择性抑制剂(如 Lenvatinib )，它继续显示出对复发或不可切除疾病的临床益处。本研究中病例 2 的患者接受了 Lenvatinib 治疗，这有助于稳定其疾病 。除 了 Lenvatinib ， 更 具 选 择 性 的 FGFR tki 正 在 开 发 中 ；Erdafitinib 是一种选择性 FGFR 抑制剂，最近被批准用于治疗FGFR2/3 改变的尿路上皮癌。 1111-横纹肌母细胞(恶性Triton肿瘤，又名MPNST，伴有异源横纹肌肉瘤转化)
这是一个高级别肉瘤，显示横纹肌分化，可见非典型梭形细胞，胞浆嗜酸性，有横纹。这些是横纹肌母细胞。它们可能见于真正的横纹肌肉瘤，但我似乎更常发现于表现为继发性“异源性”横纹肌肉瘤分化的恶性肿瘤。例子包括恶性外周神经鞘肿瘤伴横纹肌肉瘤样分化(恶性Triton瘤-这就是这个病例)和肉瘤样癌或癌肉瘤伴横纹肌肉瘤样分化。也在肾母细胞瘤甚至转移性黑色素瘤中见过这种情况。这些细胞将表达 desmin，myogenin (myf4)和myoD1。判断它们是真正的原发性横纹肌肉瘤还是继发性异源性横纹肌肉瘤取决于临床背景和肿瘤其他部位的特征(H&E和免疫组织化学)。认为这个病例要么是神经产生的肿块，要么是患有NF-1的患者(或者两者都有)。 1112-一位40岁的女性在孕8周时堕胎。胚胎的足在显微镜下被辨认出来。  1113-卡波西肉瘤（KAPOSI SARCOMA）：IHC:HHV8。NB：扩张性，不规则形状，薄壁血管；胶原剥离；所谓的“海角征promontory”；具有嗜酸性细胞质的内皮细胞；深染细胞核显示轻度异型性和不明显的有丝分裂活动。 1114-从病理学医生的角度就是否应将1级前列腺癌症重命名为非癌进行中的辩论所提出的对比论点。 1115-建议在看到一名复发性血管闭塞发作的未确诊患者的肝活检后进行镰状细胞病检查：肝窦中有镰状细胞样形态的红细胞 1116-膜联蛋白A10和p53在低级别和乳头状尿路上皮癌中的双重免疫细胞化学染色有助于提高尿路细胞学诊断的准确性 |
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