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CK：一些慢病都会在妊娠期有特定的人群定义，是因为妊娠环境作为女性一个特殊而相对短暂的重大生理状态变化期可能会产生短期和中长期的影响。GDM（妊娠期糖尿病）似乎又有所不同。GDM是一类难以理解的代谢性疾病，仅出现在此特定的阶段，并且定义的血糖范围是未达到糖尿病标准的妊娠期高血糖值，类似于IGT+IFG，但由于妊娠特殊状态影响，切点和普通的IGR+IFG不同，但似乎是一个主观性很强的（半客观/半主观）的风险概率定义，但又作为DM中单独分类。也正因为是半客观的定义，导致GDM领域历来缺乏真正的共识。实际上，个人认为不应将GDM作为实体性疾病，而将其作为可干预的重要危险因素可能更容易理解，主要的判断切点来源于该切点对于妊娠结局和中远期母婴结局的影响；这种可干预风险因素性疾病其实有很多，包括查房时经常提到的骨质疏松、骨量减少、肥胖，甚至包括未受急症影响的高血压、糖尿病等。将这些可干预的风险因素认定为疾病是有价值的，但在某些情况下存在争议，比如肥胖，当将肥胖认定为疾病时，会对医疗体系产生重大影响（因为是疾病，需要大规模投入去预防和诊治，如果是大规模疾病，需要考虑到性价比，即短期和中远期的成本获益），因此肥胖直到最近才被一些地区接受为疾病（公共卫生问题 l 2021欧盟将肥胖定义为疾病**）。GDM在以往更看重对于围产期母婴的结局或重要并发症风险的影响，当前认为近期并发症和远期并发症同样重要，但远期并发症难于研究。另外，需要知晓的一点……
GDM是妊娠最常见的并发症之一，在全球范围内的患病率正在上升。诊断GDM很重要，因为治疗可降低围产期并发症和死胎风险。尽管识别和治疗GDM有好处，但目前对GDM的许多(短期)诊断和管理方法仍存在争议。这些差异混淆了试验数据的解释和应用，妨碍了对GDM采用单一的国际标准方法。 最近的数据显示，根据发达国家的现代IADPSG标准，GDM妇女的出生体重和生育人群结局接近正常，这表明即使治疗“较轻”的产妇高血糖也会改善妊娠结局。然而，大多数GDM例发生在低收入和中等收入国家，这些国家的围产期风险要大得多，普遍的一步检测可能更实用。在这种情况下，用于指导诊断和治疗的RCT数据有限，迫切需要进一步的证据。在包括英国在内的发达国家，可以说主要问题不在于诊断为GDM的妇女，而在于仍未筛查的高危妇女(与较低的社会经济地位和较高的BMI等因素相关)，她们的死产风险最高【BJOG. 2019;126(8):973-982】。 各种GDM诊断标准的背景有助于证明没有明确区分风险组的方法。现在也很明显，基于母体高血糖的时间和程度，存在GDM的连续风险。这强调了在妊娠的单个时间点定义绝对葡萄糖阈值用于GDM诊断的困难，并且由于分析前葡萄糖处理和再现性问题导致的葡萄糖检测值变化而进一步混淆。因此，目前GDM诊断葡萄糖阈值必须不可避免地反映妥协和共识。 一类能够识别GDM亚型和异质性的精准医学方法，通过对GDM遗传学的进一步研究以及新生物标志物和新技术(如连续血糖监测)的验证得到加强，可改善风险分层，优化临床护理模型，并促进更个性化和对消费者友好的检测和治疗策略。 最近的HAPO-FUS数据证实了母体高血糖对母体和后代代谢健康的长期影响【Diabetes Care. 2019;42(3):381-392；Diabetologia. 2019;62(4):598-610】，强调了一个重要的范式转变。GDM诊治途径应反映在一个框架内评估诊断葡萄糖阈值和检测的证据基础，该框架包括具有长期临床和健康经济结果的检测和治疗试验的时间。例如，如果正在进行的治疗妊娠糖尿病试验显示对早期GDM检测和治疗有益处，则对晚期妊娠的普遍诊断GDM葡萄糖阈值有影响。这是因为这些阈值来自一个异质性GDM队列的围产期并发症风险，该队列包括符合早期GDM标准的妇女。 诊断和外延 编译/陈康 概述和历史 妊娠期间糖尿病（Diabetes in pregnancy）最早由德国的Bennewitz于1824年提出【Bennewitz H. De Diabete Mellito, Gravidatatis Symptomate. MD thesis, University of Berlin; 1824】，随后英国和美国的病例系列报告了妊娠期间糖尿病（Diabetes in pregnancy）妇女的高围产期死亡率【Barker DJP. Mothers Babies and Diseases in Later Life. BMJ; 1994；Trans Obstet Soc Lond. 1882;24:256-285；J Pediatr. 1946;29(4):455-461】。1909年，Williams报告了美国第一个妊娠糖尿病诊断标准，提出了“妊娠期短暂性糖尿（transient glycosuria in pregnancy）”的生理和病理生理学阈值【Am J Med Sci. 1909;137:1-26】。 1964年，O'Sullivan和Mahan根据752例妇女在妊娠中晚期进行的100g 3小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，确定了美国妊娠糖尿病(GDM/ gestational diabetes mellitus)的特定诊断标准【Diabetes. 1964;13:278-285】。GDM定义为初始队列中妊娠平均血糖值高于2 SD的≥2静脉全血葡萄糖值。之所以选择这些葡萄糖阈值，主要是因为2%的GDM患病率与糖尿病的背景人群患病率相对应，而≥2的葡萄糖升高值要求旨在将分析前错误的风险降至最低【Diabetes in America. National Institute of Health; 1995:703-717】。在另一个1013名妇女的队列中，通过识别产后8年内的后续糖尿病对这些阈值进行了验证。在≥2个葡萄糖值超过推荐诊断标准的妇女中,也观察到围产期死亡率增加【Diabetes. 1964;13:278-285】。 1965年，世界卫生组织(WHO)同时建议由50g或100g的OGTT使用2小时负荷后葡萄糖值诊断GDM，但所用阈值与非妊娠人群中诊断糖尿病的阈值相同【World Health Organization. Technical Report Series. No 310. Diabetes Mellitus. Report of a WHO Expert Committee. 1965】。世卫组织继续根据非妊娠人群中糖尿病的葡萄糖阈值诊断GDM【World Health Organization. Technical Report Series. No 646. Second Report on Diabetes Mellitus. Report of a WHO Expert Committee. 1980；World Health Organization. Technical Report Series. No 727. Second Report on Diabetes Mellitus. Report of a WHO Expert Committee. 1985】;直到其在2013年批准了国际糖尿病和妊娠研究组协会(IADPSG)诊断标准【Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363】。 自1973年以来，GDM的筛选方法通常采用两步程序，即50g 1小时葡萄糖激发试验(GCT/ glucose challenge test)，如果GCT试验结果为阳性，则随后采用100g 3小时OGTT试验。这是基于O'Sullivan等的数据，该数据表明，在752例妇女的队列中，使用GCT作为初始筛选试验和葡萄糖阈值为7.9 mmol/L (143 mg/dL)的两步GDM诊断法在100g 3-h OGTT试验中诊断GDM的敏感性为79%，特异性为87%【Am J Obstet Gynecol. 1973;116(7):895-900】。这种方法的基本原理是有效识别出GDM风险最大的妇女。 1979年，美国国家糖尿病数据组(NDDG/ US National Diabetes Data Group)公布了GDM原有的O'Sullivan和Mahan 100-g 3小时OGTT诊断标准的换算值，反映了从静脉全血血糖分析到血浆血糖分析的转变【Diabetes. 1979;28(12):1039-1057】。这些修订后的标准随后被美国糖尿病协会(ADA)和国际上采用【World Health Organization. Technical Report Series. No 646. Second Report on Diabetes Mellitus. Report of a WHO Expert Committee. 1980；American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of Diabetes Mellitus During Pregnancy. Technical Bulletin No. 92. 1986；American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 1986;9(4):430-431】。 1982年，Carpenter和Coustan建议降低NDDG诊断标准，以反映对血浆葡萄糖更具特异性的较新的分析前酶法【Diabetes in America. National Institute of Health; 1995:703-717；Diabetes Care. 2002;25(9):1625-1630】。他们还建议将GCT葡萄糖阈值降低至7.5 mmol/L (135 mg/dL)，这是基于他们对381例在GCT筛选呈阳性后接受100-g 3-h OGTT治疗的女性的研究，其中GCT葡萄糖阈值≤ 7.5 mmol/L (135 mg/dL)与正常OGTT有很强的相关性【Am J Obstet Gynecol. 1982;144(7):768-773】。然而，由于缺乏支持GCT特定血糖阈值的明确证据，ADA和美国妇产科医师学会(ACOG)继续建议GDM的筛查阳性GCT血糖阈值为7.2-7.8 mmol/L (130-140 mg/dL)【Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S13-S27；Obstet Gynecol. 2018;131(2):e49-e64】。 然而，ADA确实推荐了GDM从2000年开始的改良Carpenter和Coustan诊断葡萄糖阈值【Diabetes Care. 2000;23(suppl 1):S77-S79】，这是由多伦多三医院妊娠糖尿病项目的研究结果支持的【Diabetes Care. 1998;21(Suppl 2):B33-B42；Am J Obstet Gynecol. 1995;173(1):146-156】。这些数据表明，即使低于GDM NDDG诊断标准，母体高血糖症增加与包括先兆子痫、剖宫产和巨大儿(新生儿出生体重> 4000 g)在内的产科和新生儿并发症风险之间存在正相关关系【Diabetes Care. 1998;21(Suppl 2):B33-B42；Am J Obstet Gynecol. 1995;173(1):146-156】。此外，几项大型队列研究显示，与根据NDDG诊断标准诊断和治疗为GDM的妇女相比，根据Carpenter和Coustan标准诊断(但未治疗)为GDM的妇女发生围产期并发症的风险增加，包括妊娠高血压疾病、出生体重增加、巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症和肩难产【Diabetes Care. 2002;25(9):1625-1630；Am J Obstet Gynecol. 2011;205(3):253 e1-253.e7.；Obstet Gynecol. 2009;114(2 Pt 1):326-332；J Womens Health (Larchmt). 2010;19(5):935-939】。从2003年起，ADA还批准了1-步 75-g-2小时OGTT法，用于诊断源自改良Carpenter和Coustan空腹的GDM，以及100-g-3小时OGTT的1-和2-小时血糖阈值，特别是对于高危女性【Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S103-S105】。这种方法被认为比100g-3小时OGTT更具成本效益，但验证较少。使用改良的Carpenter和Coustan阈值与GDM患病率增加近50%相关【Diabetes Care. 2002;25(9):1625-1630；Am J Obstet Gynecol. 2011;205(3):253 e1-253.e7】。 GDM诊断标准的演变说明GDM诊断历来缺乏共识，疾病的存在与否取决于专家的共识。随着时间的推移，诊断GDM的基本原理也转向确定围产期风险，而不是未来的母体糖尿病风险。 现行GDM诊断标准 开创性的高血糖和不良妊娠结局(HAPO/ Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes)研究旨在为GDM提供指导风险的证据基础，其结果于2008年发表【N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002】。这项大型、国际性、前瞻性、观察性研究评估了25 000多例有以下主要围产期结局的孕妇在妊娠24-32周(平均妊娠27.8周)进行的75g 2小时OGTT检查中的血糖水平之间的关系:出生体重>胎龄第90百分位、初次剖宫产分娩、新生儿低血糖以及脐血血清C肽>第90百分位。次要结局为先兆子痫、早产(定义为妊娠37周前分娩)、肩难产或产伤、高胆红素血症和新生儿重症监护入院。结果显示母亲空腹之间呈连续正线性关系；在OGTT获得的1小时和2小时血浆葡萄糖水平低于非妊娠糖尿病的诊断水平；和主要结局风险也是如此【N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002】。值得注意的是，没有产科和新生儿并发症显著增加的特定血糖阈值。 基于这些发现并得到试验的支持,即ACHOIS/澳大利亚孕妇碳水化合物不耐受研究和MFMU/母体-胎儿药物单位网络试验，分别显示了治疗更严重和“轻度”程度的母体高血糖的获益【N Engl J Med. 2005;352(24):2477-2486；N Engl J Med. 2009;361(14):1339-1348】，IADPSG修订了其GDM诊断标准。尽管HAPO尚无明确的诊断葡萄糖阈值，但IADPSG的共识是基于平均葡萄糖值定义75-g 2小时OGTT餐的空腹、1小时和2小时葡萄糖值的诊断阈值，在该值下，HAPO队列中主要结局的几率是这些结局在平均葡萄糖水平下发生的几率的1.75倍【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682】。IADPSG的一致意见是，GDM诊断只需要1个OGTT葡萄糖水平升高，因为每个葡萄糖阈值代表大致相当的风险水平。因此，GDM HAPO后诊断标准的主要目的是确定与围产期并发症增加相关的风险水平。 HAPO后，国际上存在几种不同的GDM诊断筛查和检测方法。IADPSG和世卫组织建议对妊娠24至28周的所有孕妇进行75-g 2小时OGTT试验【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682；Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363】。
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）并不认可IADPSG的建议，称在缺乏围产期结局相关改善证据的情况下，GDM的患病率、费用和干预措施的预期增加【NIH Consens State Sci Statements. 2013;29(1):1-31】。美国国立卫生研究院和ACOG继续推荐两步检测法，对所有妇女进行GCT初始筛查，对筛查结果为阳性的妇女进行100-g 3小时OGTT诊断【NIH Consens State Sci Statements. 2013;29(1):1-31；Obstet Gynecol. 2018;131(2):e49-e64】。这种方法也得到美国糖尿病协会的认可【Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S13-S27】。然而，ACOG 2018年指南现在承认，如果适用于其人群，个别实践和机构可以选择使用IADPSG的1步检测方法和诊断标准【Obstet Gynecol. 2018;131(2):e49-e64】。英国国家健康与医疗卓越研究所(NICE/ The UK National Institute for Health and Care Excellence)指南建议采用选择性筛查方法，据此建议有GDM风险因素的妇女在妊娠26至28周时接受75g 2小时OGTT诊断，诊断(空腹或2小时)葡萄糖阈值高于GDM的IADPSG诊断标准【NICE Clinical Guideline NG3. 2015】。其他几个欧洲机构目前也建议进行基于风险因素的选择性筛查，只有符合特定高危标准的妇女才能进入OGTT诊断，即使适用GDM的IADPSG诊断标准【Diabetes Metab. 2010;36(6 Pt 2):511；Associazione Medici Diabetologi and Società Italiana di Diabetologia. Italian National Health System Guidelines for the screening of gestational diabetes mellitus. May 28, 2014 】。与其他国际组织相比，GDM经修订的IADPSG诊断标准和检测方法总结如下表1。  在年轻成年人和育龄妇女糖耐量异常、2型糖尿病和肥胖的背景率上升的背景下，考虑与IADPSG诊断标准相关的GDM患病率上升非常重要【Am J Obstet Gynecol. 2010;202(6):654 e1-654 e6；Int J Gynaecol Obstet. 2021;154(2):189-194】。例如，几乎18%的HAPO研究参与者符合GDM的IADPSG诊断阈值。相比之下，美国20至44岁成年人的糖尿病前期患病率> 29%【JAMA. 2015;314(10):1021-1029；Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report, 2020. US Department of Health and Human Services; 2020】。 在印度、以色列和美国队列中进行的研究表明，基于延迟未来2型糖尿病和预防围产期并发症的组合，IADPSG检测方法和对GDM的干预具有成本效益【Int J Gynaecol Obstet. 2011;115(suppl 1):S45-S47；J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(8):802-810；Diabetes Care. 2012;35(3):529-535】。例如，美国的一项研究发现，如果相关的干预措施将先兆子痫的绝对发病率降低> 0.55%，并将剖宫产率降低> 2.7%，那么IADPSG诊断标准将具有成本效益【Am J Obstet Gynecol. 2012;207(4):326 e1-326 e9】。相比之下，英国卫生经济数据显示，根据围产期结局常规识别GDM不具有成本效益【Health Technol Assess. 2016;20(86):1-348】，以及通用世卫组织(IADPSG)检测方法比NICE选择性筛选方法的成本效益低【BMJ Open. 2017;7(8):e016621】。 遵循经修订的IADPSG GDM诊断标准的当代临床证据 尚无随机对照试验(RCT)根据IADPSG标准评估诊断为GDM的女性患者的结局以及治疗由此产生的较轻程度高血糖的临床相关性，这一点仍然存在争议【BMJ. 2014;348:g1567】。几项回顾性研究显示，与糖耐量正常的妇女相比，根据IADPSG标准诊断为GDM但先前被归类为糖耐量正常的妇女发生产科和新生儿并发症的风险仍然增加，包括妊娠高血压、先兆子痫、剖宫产、巨大儿、胎龄大(LGA)、肩难产和新生儿重症监护入院【Diabetologia. 2011;54(7):1670-1675；Diabet Med. 2011;28(9):1074-1077；Int J Endocrinol. 2013;2013:248121】。例如，2015年在中国台湾进行的一项回顾性研究比较了在GDM接受诊断和治疗的2步法(GCT后接100g 3小时OGTT法)与IADPSG 1步法妇女的妊娠结局，发现后者与妊娠体重增加量(GWG) 减少、出生体重、巨大儿和LGA有关【PLoS One. 2015;10(3):e0122261】。在英国进行的另一项回顾性研究报告称，根据改良的IADPSG诊断葡萄糖阈值诊断为GDM，但根据2015年NICE诊断标准筛选为GDM阴性的妇女，发生LGA、剖宫产和羊水过多的风险较高【Diabetologia. 2015;58(9):2003-2012】。其他回顾性研究也显示，与糖耐量正常的妇女相比，根据IADPSG标准诊断为GDM的未治疗妇女的出生体重、出生体重Z评分、体重指数以及LGA和剖宫产率升高【Int J Gynaecol Obstet. 2016;135(3):250-254；Obstet Gynecol. 2014;124(3):571-578】。 最近的ScreenR2GDM试验比较了美国23 792名孕妇的1步筛选(75g 2小时OGTT)和2步筛选(使用2个GCT阈值≥7.2 mmol/L和≥7.8 mmol/L，然后是100g 3小时OGTT)【N Engl J Med. 2021;384(10):895-904】。尽管采用一步法对GDM的诊断增加了一倍(16.5%对8.5%)，但妊娠并发症(包括LGA) [相对风险(RR)0.95；97.5% CI 0.87-1.05]，围产期综合结局(RR 1.0497.5% CI 0.88-1.23)，妊娠高血压或子痫前期(RR 1.0097.5% CI 0.93-1.08)，初次剖宫产(RR 0.9897.5% CI 0.93-1.02) 方面没有差异。这些发现并未解决GDM的诊断争议，一些人认为，因此，一步法证明围产期受益不足以抵消相关的增加的医疗费用【N Engl J Med. 2021;384(10):965-966】，而其他人则发现研究方法的潜在局限性【 N Engl J Med. 2021;384(10):965-966；Diabet Med. 2021;38(8):e14602；Int J Gynaecol Obstet. 2021;154(2):189-194；Diabetes in America. National Institute of Health; 1995:703-717】。尽管对两种检测策略均进行了随机分配，但务实的试验设计允许临床医生选择首选策略。因此，被随机分配到1步法的妇女中有三分之一未坚持指定的筛查，而是通过2步法进行检测，相比之下，被随机分配到2步法的妇女中只有8%通过1步法筛查。尽管此研究试图使用反向概率加权来调整这种差异，但不能排除残留供方偏倚【Int J Gynaecol Obstet. 2021;154(2):189-194】。鉴于这是一项GDM筛查的人群水平分析，GDM(治疗)状态仅在8%未根据2步法诊断为GDM的妇女中有所不同，否则这些妇女可能已根据1步法诊断为GDM。此研究无法确定这些女性是否有可能出现通过治疗缓解的更差结局。然而，考虑到药物治疗率在1步和2步队列中相似，分别为43%和46%【N Engl J Med. 2021;384(10):895-904】，该策略检测到具有基本上相等的高血糖风险的妇女，需要进行药物治疗【Int J Gynaecol Obstet. 2021;154(2):189-194】。该观察结果与在英国队列中进行的其他研究一致，这些研究将IADPSG检测方法与敏感性较低的NICE和加拿大标准进行了比较，根据这些标准，即使在IADPSG诊断标准的最敏感阈值下，女性仍表现出胰岛素抵抗，需要药物治疗来控制高血糖症【Diabetes Res Clin Pract. 2020;163:108144】。 更普遍的，GCT未能检测到约20%-25%的GDM妇女，特别是基于空腹血糖升高而诊断为GDM的妇女【BJOG. 2012;119(4):393-401】。在HAPO研究中，通过OGTT空腹血糖阈值诊断出GDM的频率从泰国和中国香港的24%-26%到美国的> 70%【Diabetes Care. 2012;35(3):526-528】。这突出了基于种族的葡萄糖负荷后筛查的可变性和局限性。此外，最近对25项研究(n = 4466名女性)进行的系统回顾和荟萃分析表明，与GCT正常妇女相比，即使诊断3小时100g OGTT曲线上有1个异常值也与围产期并发症风险增加相关，且此风险与实际诊断为GDM的妇女相似【Am J Obstet Gynecol. 2016;215(3):287-297】。 根据IADPSG诊断标准定义的治疗GDM妇女的获益程度仍有待确定。从ACHOIS和MFMU干预试验中描述的母体高血糖症治疗中推断出潜在益处【N Engl J Med. 2005;352(24):2477-2486；N Engl J Med. 2009;361(14):1339-1348】，由此母体葡萄糖水平与IADPSG推荐的阈值重叠。值得注意的是，这2项试验在用于定义GDM和队列特征的诊断标准方面存在差异(例如，如果妇女在妊娠24周之前或之前在GDM接受过异常葡萄糖筛查试验，则被排除在MFMU试验之外)，因此根据IADPSG标准诊断为GDM的妇女中这些发现的可推广性仍然存在争议。 妊娠期间高血糖（Hyperglycemia in Pregnancy）及GDM的当前分类 世卫组织于1965年首次将GDM定义为“妊娠期糖尿病程度的高血糖”【World Health Organization. Technical Report Series. No 310. Diabetes Mellitus. Report of a WHO Expert Committee. 1965】。因此，从历史上看，“GDM”一词涵盖了妊娠期间母体高血糖的整个范围，从孕前糖尿病到妊娠期间首次发现的高血糖。 1979年，NDDG将GDM定义为“妊娠期发生或识别的葡萄糖耐量异常”【Diabetes. 1979;28(12):1039-1057】。 随后在1985年第二届妊娠糖尿病国际研讨会上修改为“在妊娠期间发生或首次识别的碳水化合物不耐受导致不同严重程度的高血糖症”，直到最近仍是最广泛使用的GDM定义【Diabetes. 1985;34(suppl 2):1-7】。 现在，现代命名法和诊断标准更明确地区分了妊娠前糖尿病妇女和妊娠时首次发现高血糖的妇女【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682】(图1)。孕前糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病和其他类型的糖尿病，如囊性纤维化相关糖尿病、类固醇/药物诱导的糖尿病和单基因糖尿病。
现在，IADPSG将妊娠期高血糖症细分为两个独立的类别，即“妊娠期显性糖尿病”(显性糖尿病)和GDM【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682】。同样，WHO对妊娠期高血糖有二元定义，但已将术语“显性糖尿病”替换为“妊娠期间的糖尿病”(DIP/ diabetes mellitus in pregnancy)【Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363】。IADPSG建议对高危女性进行早期检测的依据是在妊娠早期诊断DIP。这是因为根据非妊娠糖尿病葡萄糖阈值诊断的DIP认识到育龄妇女中未诊断的已有糖尿病的患病率不断增加，以及与此高血糖程度相关的更大风险【Am J Obstet Gynecol. 1997;177(5):1165-1171；Diabetes Care. 2005;28(10):2592-2593；BJOG. 2019;126(8):973-982】。例如，最近在法国对近5000例妇女进行的一项研究发现，与糖耐量正常的妇女相比，DIP与妊娠高血压疾病风险增加3.5倍相关，而早期诊断的DIP与先天性畸形风险增加相关(7.7% vs. 1.0%糖耐量正常女性)，表明妊娠早期高血糖有时可能存在于受孕时【J Clin Med. 2021;10(17):3904】。然而，DIP并非已有糖尿病的同义词。在澳大利亚，产后6-8周进行OGTT检查的DIP妇女中，21%患有糖尿病，38%空腹血糖受损或糖耐量异常，41%恢复正常糖耐量【Diabet Med. 2013;30(4):468-474】。 无论使用何种特定术语，DIP都不同于GDM，后者是通过OGTT的较低葡萄糖阈值定义的，在历史上被认为是妊娠中期至晚期的一种疾病。ADA未接受此命名法，并根据诊断时间对GDM进行了定义:妊娠早期诊断为糖尿病的妇女被归类为患有(已有)2型糖尿病，而GDM被定义为妊娠晚期诊断的糖尿病且并未达到2型糖尿病诊断标准【Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S13-S27】。妊娠高血糖症的当前国际命名法和诊断标准总结见表2。  早期GDM 现在，大多数国际指南都建议对高危妇女进行早期产前检查，以识别DIP妇女【Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363；Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S13-S27；Diabetes Care. 2010;33(3):676-682；NICE Clinical Guideline NG3. 2015；Diabetes Metab. 2010;36(6 Pt 2):511；Canadian J Diabetes. 2013;37(suppl 1):S1-S3；Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014;122(7):395-405；J Assoc Physicians India. 2006;54:622-628】。这导致检测到的低于DIP阈值的轻度高血糖增加，称为妊娠24周前诊断的GDM(GDM diagnosed prior to 24 weeks’ gestation)或早期GDM(early GDM)。在GDM妇女中进行的研究报告表明，在GDM有27-66%的妇女可在妊娠早期被检测到，这取决于人群以及所使用的筛查和诊断标准【Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003;109(1):41-44；Am J Obstet Gynecol. 2000;182(2):346-350；Am J Obstet Gynecol. 1992;167(4 Pt 1):976-8282；J Reprod Med. 1996;41(9):675-679；Diabetes Care. 2016;39(1):75-81】。 最近评估母体血糖与胎儿生长轨迹之间关系的研究证实，在妊娠24周后诊断为标准GDM之前，母体血糖对胎儿过度生长和肥胖有早期影响。一项针对2458名妊娠8-13周女性的美国多民族前瞻性队列研究包括107例(4.4%)GDM女性【Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(4):292-300】。妊娠20周后，GDM与估计胎儿重量增加有关，在妊娠28周时变得显著。同样，Sovio等的研究表明，在GDM诊断之前，妊娠20-28周期间会出现胎儿过度生长，尤其是在体重指数较高的妇女[BMI(kg/m2)]【Diabetes Care. 2016;39(6):982-987】。印度的一项研究还表明，在妊娠20周时，即GDM诊断前至少4周，首次发现腹部皮下脂肪过多【Diabetologia. 2017;60(3):399-405】。尽管对母体年龄、BMI、GWG、胎儿性别和胎龄进行了调整，但早期过度肥胖仍然存在，并在妊娠32周时保持较高水平【Diabetologia. 2017;60(3):399-405】。 目前，对于早期GDM的首选检测方法或诊断血糖阈值尚无共识。IADPSG建议根据5.1 mmol/L至6.9 mmol/L (92-124 mg/dL)的空腹血糖来诊断早期GDM【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682】，与标准GDM的诊断空腹血糖阈值一致。单次空腹血糖检测对早期GDM诊断的效用值得考虑。首先，分析前葡萄糖处理变异，特别是在单次葡萄糖检测的设置中，是GDM诊断准确性的主要问题(在下文中讨论)。其次，对6129名在中位妊娠9.5周接受空腹血糖检测的女性进行的以色列队列研究显示，妊娠早期空腹血糖高达5.8 mmol/L (104.5 mg/dL)与随后诊断为GDM、LGA、巨大儿和剖宫产的风险增加呈正相关【J Perinat Med. 2011;39(2):209-211】。与HAPO研究相似，缺乏明确的血糖阈值，空腹血糖水平5.1 mmol/L (92 mg/dL)的切点与妊娠并发症显现相关。第三，母体空腹血糖在妊娠早期下降，在妊娠6至10周之间最明显[血糖中位下降0.11 mmol/L (1.98 mg/dL)]【Metabolism. 1998;47(9):1140-1144】，而研究一直表明早期空腹血糖对妊娠24至28周的GDM的预测较差【Metabolism. 1998;47(9):1140-1144；Diabetes Metab. 2012;38(5):458-61；Diabetes Care. 2013;36(3):586-590】，导致潜在的GDM过度诊断。在中国，早期空腹血糖在6.1 mmol/L至6.9 mmol/L (110-124 mg/dL)之间最符合后来的GDM诊断【Diabetes Care. 2013;36(3):586-590】，但这需要进一步验证。 WHO推荐的GDM孕期OGTT葡萄糖诊断阈值与IADPSG从HAPO得出的阈值相同【Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363】。然而，这些血糖水平在妊娠早期的预后价值仍有待确定。其他人提出了血红蛋白A1c (HbA1c)风险阈值【Diabetes Care. 2016;39(1):53-54】，主要基于以下证据:早期HbA1c ≥ 5.9% (41 mmol/mol)检测到了新西兰队列中的所有DIP病例并预测了不良妊娠结局【Diabetes Care. 2014;37(11):2953-2959】。然而，其他队列中的研究发现，虽然妊娠早期HbA1c升高具有高度特异性，但在识别高血糖和某些围产期并发症方面缺乏敏感性【J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(1):150-156；Diabetes Res Clin Pract. 2020;168:108378】，对于治疗妊娠早期HbA1c为5.7-6.4% (39-46 mmol/mol)的妇女没有明显获益【Am J Perinatol. 2016;33(2):172-179；Am J Obstet Gynecol MFM. 2017;1(1):33-41】。有关孕早期GDM检测的各种国际标准的摘要，请参阅表3。  75-g-2-h OGTT:仅需要1个异常葡萄糖水平升高即可诊断为GDM。100-g 3-h OGTT:诊断GDM需要2个升高异常葡萄糖水平。 简称:ADA，美国糖尿病协会；ACOG，美国妇产科学院；ADIPS，澳大利亚妊娠糖尿病协会；CNGOF，organime professional nel des médecins execution ant la gynécologie and l ' obstétrique en France；DDG，德国糖尿病协会；DGGG，欧洲妇产科委员会；DIPSI,印度妊娠糖尿病研究组；EBCOG, 欧洲委员会及妇产科学院；GCT，葡萄糖挑战试验；GDM，妊娠期糖尿病；IADPSG，国际糖尿病和妊娠研究小组协会；NICE，国家健康和卓越医疗研究所；OGTT，口服葡萄糖耐量试验；WHO，世界卫生组织。 a 未明确定义的高风险标准。 b IADPSG不建议在妊娠24周前常规进行75-g 2-h OGTT，但建议将妊娠早期空腹血糖≥ 5.1 mmol/L归类为GDM【Diabetes Care. 2010;33(3):676-682】。 c 根据75-g-2-h OGTT异常在妊娠任何时间诊断的GDM【Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):341-363】。 d 高风险标准定义为: 妊娠期间既往高血糖； 既往升高的血糖水平； 孕产妇年龄≥ 40岁； 种族:亚洲人、印度次大陆人、土著人、托雷斯海峡岛民、太平洋岛民、毛利人、中东人、非白人非洲人； 糖尿病家族史(糖尿病一级亲属或孕期高血糖姐妹)； 孕前BMI> 30kg/m2； 既往巨大儿(出生体重> 4500 g或>第90百分位)； 多囊卵巢综合征； 药物:皮质类固醇、抗精神病药【ADIPS Consensus Guidelines for the Testing and Diagnosis of Hyperglycaemia in Pregnancy in Australia and New Zealand. Modified November 2014】。 e 高风险标准定义为BMI≥ 25 kg/m2 (≥ 23 kg/m2亚裔美国人)加上下列1项: 缺乏运动； 既往GDM； 既往巨大儿(≥4000g)； 既往死产； 高血压； 高密度脂蛋白胆固醇≤0.90 mmol/L； 空腹甘油三酯≥2.82 mmol/L； 多囊卵巢综合征； 黑棘皮病； 非酒精性脂肪性肝炎； 病态肥胖症伴与胰岛素抵抗相关的其它病症； 血球蛋白A1c≥5.7%； 糖耐量异常或空腹血糖异常； 心血管疾病； 糖尿病家族史(一级亲属)； 种族:非洲裔美国人、美洲印第安人、亚裔美国人、西班牙裔、拉丁裔或太平洋岛民。 请注意，ADA建议在妊娠24-28周时进行GDM检测，对早期GDM无具体定义【Diabetes Care. 2020;43(suppl 1):S183-SS92】。 f ACOG指出，早期GDM筛查的最佳检测方法尚不明确，但建议使用非妊娠人群中的2型糖尿病检测方法和诊断标准来诊断，因此没有早期GDM的具体定义【Obstet Gynecol. 2018;131(2):e49-e64】。 g 高风险标准定义为： 既往GDM； 超重/肥胖； 糖尿病家族史(糖尿病一级亲属)； 既往巨大儿(> 4000g或>第90百分位)； 多囊卵巢综合征； 种族:地中海人、南亚人、非洲黑人、北非人、加勒比人、中东人或西班牙人【Diabetologia. 2015;58(7):1422-1429】。 h 高风险标准定义为： 年龄≥ 45岁； 孕前BMI≥30kg/m2； 身体不活动； 糖尿病家族史； 高危族裔(如亚洲人、拉丁美洲人)； 既往巨大儿≥4500g； 既往GDM； 高血压； 孕前血脂异常(高密度脂蛋白胆固醇≤ 0.90 mmol/L，空腹甘油三酯≥2.82 mmol/L)； 多囊卵巢综合征； 在早期试验中糖尿病前期； 与胰岛素抵抗相关的其他临床疾病(如黑棘皮病)； 冠状动脉疾病/周围动脉疾病/脑血管疾病史； 与高血糖有关的药物(如糖皮质激素)。 请注意，DDG/DGGG建议将75-g-2-h OGTT作为高危女性(定义为GDM风险因素≥2的女性)的初始早期检测【Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014;122(7):395-405】。 i 高风险标准定义为既往GDM、既往葡萄糖耐量异常和/或肥胖【Diabetes Metab. 2010;36(6 Pt 2):511】 j 高风险标准，定义为： BMI> 30kg/m2； 既往巨大儿(≥4500g)； 既往GDM； 糖尿病家族史(糖尿病一级亲属)； 糖尿病患病率高少数民族家庭出身。 更新的2015年NICE指南规定，既往有GDM史的妇女应在预约后尽快进行早期血糖自我监测或75g 2小时OGTT检查(妊娠早期或中期)，如果初始OGTT检测结果为阴性，则在妊娠24-28周时重复进行75g 2小时OGTT检查【NICE Clinical Guideline NG3. 2015.】。 尽管早期GDM缺乏明确的诊断，但越来越多的证据表明，早期GDM的女性代表了一个高风险队列【Diabetes Care. 2016;39(1):75-81】。早期研究也报告在GDM早期妊娠结局更差和胰岛素抵抗增加【Am J Obstet Gynecol. 2000;182(2):346-350；Am J Obstet Gynecol. 2008;198(3):287 e1-287 e6；J Perinat Med. 2009;37(2):114-117.；J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(1):27-31】，但由于纳入了孕前糖尿病妇女而感到困惑。不包括DIP妇女的第一次大型回顾性队列研究显示，与妊娠24周后诊断和治疗GDM的妇女相比，诊断和治疗早期GDM的妇女，尤其是诊断于妊娠早期的妇女，胰岛素抵抗更强，发生产科和新生儿并发症的风险更大【Diabetes Care. 2016;39(1):75-81】。此后，其他研究证实了这些发现【Diabetes Care. 2016;39(7):e90-e92；Diabetologia. 2017;60(10):1913-1921】。令人担忧的是，也有报告称早期GDM妇女的后代中围产期死亡率和先天性异常的风险增加【Am J Obstet Gynecol. 2000;182(2):346-350；J Clin Med. 2021;10(17):3904；Am J Obstet Gynecol. 2008;198(3):287 e1-287 e6；J Perinat Med. 2009;37(2):114-117.】，一些数据证明5%的早期GDM妇女具有异常的胎儿超声心动图【J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(1):27-31】。最近对13项队列研究的荟萃分析显示，与后来诊断为GDM且进行治疗的女性相比，早期GDM妇女的围产期死亡率较高(RR 3.58 95% CI 1.91-6.71)【Curr Diab Rep. 2017;17(11):115】。 最近的一项研究评估了中位妊娠16周诊断为GDM的妇女与使用IADPSG诊断标准从妊娠24周诊断的妇女的病理生理学特征，该研究报告早期GDM的妇女具有较低的胰岛素敏感性(定义为OGTT期间胰岛素介导的葡萄糖清除率)，即使考虑到母体BMI【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1113-1120】。与GDM的病理生理学一致，早期和标准GDM女性均表现出胰腺β细胞功能损害【Sci Rep. 2016;6:29971】。这些数据强调了GDM表型差异，特别是基于诊断的时间和高血糖的程度【Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(8):571-573】。 一个关键问题是，目前缺乏诊断和治疗早期GDM可改善妊娠结局的高质量证据。美国最近的一项重大RCT研究评估了962名肥胖女性的GDM早期检测，该研究包括基于2步检测方法的GDM诊断和治疗女性分组分析[早期n = 69 (15.0%) vs. 标准n = 56 (12.1%)]【Am J Obstet Gynecol. 2020;222(5):495 e1-495 e8】。早期筛查组在GDM诊断时的平均孕周为24.3±5.2周，与常规筛查组的27.1±1.7周相似。妊娠结局没有差异，且早期筛查组的主要复合围产期结局(巨大儿、主要剖宫产、妊娠高血压、先兆子痫、高胆红素血症、肩难产和新生儿低血糖)无显著性差异(56.9%对50.8%；P = 0.06)。胰岛素治疗需求几乎高出4倍，而分娩时的胎龄较低(妊娠36.7周 vs. 38.7周；P =0.001)。在妊娠生活方式研究的事后分析中【Diabetes Care. 2018;41(10):2079-2085】，随机分配到生活方式干预组(n = 36)或标准治疗组(n = 54)的孕早期妇女之间的妊娠结局无差异。是否需要不同的血糖目标来反映早期母体葡萄糖的生理差异，或者是否导致更多胰岛素抵抗表型的额外风险因素(如母体肥胖症)也可能有作用，仍未得到解答【Diabetes Care. 2016;39(1):75-81】。正在进行的Treatment of Booking Gestational Diabetes Mellitus(预约妊娠糖尿病治疗)研究评估了预约时诊断的妊娠糖尿病立即与延迟照护的影响，该研究将试图确定治疗早期GDM是否有益【Med J Aust. 2018;209(9):405-406】。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ |
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