长期以来,转移性结直肠癌(CRC)患者的结局存在显著的性别差异。转移性CRC是癌症死亡的第二大常见原因,男性通常比女性发病率更高,预后更差。人们认为这些差异的潜在机制主要归因于生活方式的差异和可能的性激素。 虽然生活方式的改变可以使部分患者受益,但许多评估激素干预以改善男性CRC预后的临床研究已经产生了阴性或不确定结果,强调了需要对导致男性更具侵袭性疾病的分子细微差别进行更深入的机制理解。 近日,MD安德森癌症中心研究团队在Nature上发表文章“Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer”,不仅解释了CRC性别特异性差异,而且揭示了组蛋白去甲基化酶在控制免疫系统基因的超级增强子中调节组蛋白乙酰化的全新生化功能。 研究发现,Y染色体的一个基因KDM5D在KRAS突变CRC中上调,增加了男性CRC患者肿瘤细胞的侵袭力,降低了抗肿瘤免疫力。该临床前研究为导致CRC男性转移和不良预后增加的分子和细胞机制提供了新的见解,突出了Y染色体基因KDM5D( 编码组蛋白去甲基化酶)或可作为一个潜在的治疗靶点,并揭示了其在调节抗肿瘤免疫反应中的非典型功能。 文章发表在Nature上 图1.KDM5D与性别特异性KRAS突变CRC转移相关。 研究显示,在转移性癌细胞中,被称为超级增强子的特定基因组元件的活性下降,这些元件参与激活某些基因簇的转录。具体来说是主要组织相容性复合体I(MHC-1)中参与抗原呈递的基因表达较低,这是免疫系统识别肿瘤的关键机制。先前的研究表明,MHC缺陷可以促进肿瘤免疫逃逸。该研究揭示,KDM5D抑制TAP1和TAP2基因,这些基因通常有助于处理和呈递抗原,这些抗原向T细胞发出信号,以消除异常细胞。因此,KDM5D能够使癌细胞逃避免疫细胞的检测和破坏,促进癌细胞的发展和转移。参考资料: 1.Li, J., Lan, Z., Liao, W. et al. Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-06254-7 2.How the Y chromosome makes some cancers more deadly for men https://www./articles/d41586-023-01987-x |
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