SUMO化——“同曲异功”的“泛素化”类型：技术文章 时间：2023-03-16 蛋白质是生命活动中各种功能的执行者，其功能正常与否，决定着生命活动能否有序、高效地进行，而其中蛋白质翻译后修饰起着至关重要的作用。蛋白质的翻译后修饰过程极其复杂，已知的翻译后修饰种类有20多种。但其中较为常见的主要是泛素化、磷酸化、乙酰化、SUMO化、甲基化以及糖基化。类泛素化（或称为小泛素化，Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO）修饰作为一种重要的翻译后修饰方式，其对蛋白质的功能具有重要的调节作用，主要包括调节蛋白质的细胞定位，蛋白质之间的相互作用以及蛋白质的活性等方面，而异常的SUMO化修饰会导致多种疾病的发生，如肿瘤、神经退行性疾病和糖尿病等（图1）[1]。
图1：SUMO化[1] SUMO家族 SUMO是由100多个氨基酸残基组成的类泛素样小分子蛋白质，因其与泛素具有相似的过程和空间结构而得名。人类基因组主要编码4种亚型的SUMO蛋白，即SUMO1-4。在氨基酸序列上，SUMO1、SUMO2和SUMO3有约50%的序列是相同的，而SUMO2和SUMO3仅有三个氨基酸不同，因此常被写作SUMO2/3。SUMO1主要修饰一些生理状态下的蛋白质，SUMO2/3主要修饰压力蛋白[2]。 SUMO过程 SUMO化是SUMO蛋白参与的、与泛素化修饰相似的一种共价修饰，即SUMO末端的甘氨酸与底物蛋白的赖氨酸之间形成1个异肽键。整个SUMO化过程分为以下几个步骤：（1）成熟：非活性的SUMO前体水解掉数个氨基酸以暴露C末端的甘氨酸序列，成为成熟的SUMO形式；（2）激活：在ATP水解提供能量的前提下，腺苷化的SUMO与E1活化酶（SAE1/SAE2）的半胱氨酸残基相连，形成高能硫脂键；（3）缀合：激活的SUMO从E1传递到E2结合酶（Ubc9），与Ubc9位点半胱氨酸93位残基相连，形成SUMO-E2中间体；（4）连结：在E3连接酶的作用下，SUMO的甘氨酸与底物的赖氨酸侧链结合。SUMO化修饰是一个动态可逆的过程，在SUMO化酶（SENP）的作用下，异肽键断裂，SUMO从靶蛋白上切除，重新进入SUMO循环（图2）[3, 4]。
图2：SUMO过程[1] SUMO的功能 SUMO在体内具有结合和游离两种状态，只有处于结合状态的SUMO蛋白才能发挥生物学功能，且结合状态的SUMO在数量上也占绝对优势。与泛素化介导的靶蛋白降解不同，SUMO化修饰增强靶蛋白的稳定性，在机体的多种器官和系统中发挥作用，如转录因子的活化，蛋白质间的相互作用以及DNA修复和染色体的聚集分离等（图3）[5]。因此，SUMO化和泛素化过程相似，但结果截然不同。
图3：被证实的SUMO靶蛋白[5] 一直以来，SUMO化修饰是国自然基金撰写以及蛋白修饰研究的热门方向之一。目前，已经鉴定出了多种SUMO化的抑制剂，包括SUMO-E1抑制剂银杏酸（CSN11097），以及SUMO-E2抑制剂2-D08（CSN20235）与GSK145A，但这些小分子缺乏特异性并且效率不高（半抑制浓度在mM范围内）。在2017年，研究人员鉴定出了ML-792（CSN20617），其可作为SUMO-E1的竞争性抑制剂，可选择性地阻断SUMO-E1的活性，是一种高效、高选择性的SUMO-E1抑制剂[5]。 目前临床上正在进行实验的SUMO抑制剂仅有TAK-981（CSN24144），如下图所示[6]：
SUMO化修饰是一种重要的蛋白翻译后修饰，可参与调控多种蛋白，它不仅是调节细胞活性的关键因素，而且在病理过程中起着重要作用，但是正因如此，对SUMO蛋白的调控通常意味着靶向多个蛋白，所以，更高效、更特异的新型SUMO抑制剂药物仍有待开发，以完善其临床应用。 |
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