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作者：姚晏，黄惠斌 单位：清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科 本文来源：中华重症医学电子杂志2022年第8卷第4期 【摘要】 ICU患者是高异质性的群体，需要个性化的营养支持。本综述回顾了重症患者个体化营养治疗的最新进展。ICU患者接受营养治疗之前，需要进行营养风险筛查和营养评估，以确定患者能否从营养治疗中获益，并评估他们对营养的耐受能力。临床常用的预测公式在预测重症患者的静息能量消耗上是不准确的。相比之下，间接量热法指导的能量供给策略能显著改善ICU患者的生存率，并得到指南强烈推荐。高蛋白供应策略不能改善患者的预后，而改善的氮平衡（NB）与降低危重患者的全因病死率有关。由此强调了在营养治疗期间动态监测NB的要求。此外，治疗期间应监测再喂养综合征和个体喂养耐受性。总之，有必要在营养治疗全过程中进行个体化、评估、监测和调整。未来需要精心设计的随机对照试验（RCT）来评价重症患者的个体化营养治疗。 随着危重病医学的发展，营养治疗越来越受到重视，已成为危重病研究的热点。营养治疗对ICU营养不良的危重患者的作用已经远远超出了营养供给的范畴，还具有免疫调节、降低氧化应激、维持胃肠功能和结构、减轻炎症反应、改善患者预后的作用。同时，ICU患者在病因、人口学特征、疾病严重程度和对治疗的反应等方面存在差异，需要为患者制定个体化的营养支持方案。另一方面，与临床营养治疗相关的各种监测设备、技术和诊疗策略也随着基础理论的发展和临床营养实践的成就而不断更新和进步，反过来影响和促进个体化营养治疗的发展。因此，本文旨在回顾近年来重症患者个体化营养治疗的进展，重点探讨监测在患者营养风险和营养状况评估、基于热量和蛋白质的个体化营养计划制定、营养治疗实施中的作用和地位，以期为临床提供参考。
一、重症患者需要个体化营养治疗 早在2008年，Doig等报道，澳大利亚和新西兰的27个ICU中心（1118例患者）制定并实施了多项循证营养支持指南，以促进早期和更充分的营养。然而，该研究的结论是“基于喂养指南未能改善临床预后”。同样，2022年，国内Ke等发表了一项多中心、整群随机、平行对照试验（97个中心，2782例患者），评价ICU实施循证营养治疗指南对以患者为中心结局的影响。结果显示，与对照组（49个中心）相比，指导组（48个中心）缩短了开始肠内营养（enteral nutrition，EN）和肠外营养的时间，但并没有转化为病死率的降低。为什么循证临床营养指南不能改善危重患者的预后？虽然短期病死率可能不是营养干预研究的最佳结果评价指标。然而，阴性结果与指南推荐和应用患者之间的差距有关。也就是说，虽然该指南具有很好的普适性和很强的通用性，能够兼顾大多数类似疾病的患者，但其不足之处在于难以满足特定治疗对象的个体化营养需求。重症患者是一个高异质性的群体。临床上往往希望用一种简单的方式，一个固定的数值，或者一个整合的策略来治疗危重患者。然而，ICU患者在病因、疾病严重程度、并发症、病情变化和治疗反应方面常常存在显著差异。如果我们对这些差异缺乏相应可靠指标的监测和判别，想用某种“一刀切”的策略来应对所有患者，可能会错过一些有效的治疗方法，得到相反的结果。所以ICU的营养治疗和其他治疗方法一样，共性和个性必须结合起来，才能达到最佳疗效。同时，个体化营养治疗既体现了对患者的精准治疗和精细化管理，也符合循证医学的基本原则。
二、营养风险筛查和营养状态的评估 重症营养治疗前需要进行营养风险筛查，以确定患者能否从营养治疗中获益。目前，营养风险筛查量表2002（nutrition risk screening，NRS 2002）和危重病营养风险（nutritional risk in critically ill，NUTRIC）评分或其改良评分常用于ICU的营养风险筛查。需要注意的是，这两种工具由于各自整合了不同的监测指标，应用价值有所不同。NRS 2002根据128个住院患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果制定，包括营养状况不良（体质量指数，近期食物摄入变化和体质量下降）和反映疾病严重程度（慢性病、大手术和重症）的6个指标，以确定患者的营养风险。总分≥3分被认为是高营养风险。然而，在NRS 2002中，近期食物摄入和体质量的变化等指标受到数据获取或不准确的限制。同时，将急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）评分＞10分定义为高营养风险，使该工具失去了对大多数ICU患者高营养风险的辨识度。因此，有研究建议，用ICU住院时间＞7 d替代APACHEⅡ评分＞10分或者对于NRS 2002≥3分的患者进行风险分层，更能体现ICU患者营养高风险筛查的意义。相比之下，NUTRIC评分是在对危重患者的研究中制定的，具有明确的概念模型。该评分包括年龄、APACHEⅡ、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、并发症数量、入住ICU前住院时间和IL-6水平6项，每项分别给予0~2分。虽然被认为比NRS 2002更适合筛查重症患者的营养风险，但NUTRIC评分的价值也受到质疑，原因包括：①评价指标大都与预后相关，而不是反映营养状况的经典变量；②得分相同的患者，营养代谢状态可能完全不同；③缺乏患者对营养疗效反应的指标。此外，探讨NUTRIC评分与营养充足性和临床结果的前瞻性研究结果并不一致，需要在更多的RCT中得到证实。与营养筛查的作用不同，营养评估目的是识别患者是否具备利用营养底物或者能耐受营养治疗的能力。传统的营养状态指标（病史、体质量指数、人体测量指标、白蛋白/前白蛋白、体格检查等）已被证实无法准确评估临床营养状态。目前推荐ICU患者采用主观整体评估（subjective global assessment，SGA）。SGA由5项病史指标（6个月内体质量变化、摄食变化、胃肠道症状、日常生活工作能力以及疾病应激状态）和3项体检指标（皮下脂肪厚度、肌肉萎缩程度和体液状态）进行评价，并将这些指标分为营养良好（A级）、轻中度（B级）或严重营养不良（C级）。SGA最初设计用于预测术后结局，此后在重症领域得到广泛研究。最近的一项荟萃分析纳入10项研究评价了SGA在重症患者中的使用。研究发现SGA-B/C级的患者与住院病死率增加、ICU住院时间延长、新发感染、ICU再入院风险增加。由于SGA不是在重症患者人群中开发的，因此也存在一些限制：①缺乏与重症患者相关的变量；②缺乏疾病严重程度和应激代谢相关的指标；③缺乏患者对营养治疗效果的反应；④病史资料的可获得程度和准确性不足。因此，美国肠内肠外营养协会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）/重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）指南建议将合并症、胃肠道功能和误吸风险作为营养评估的一部分进行评估。然而对这些具体变量的解释仍有待进一步明确。
三、基于动态监测下的个体化营养方案制订 热卡供给是营养治疗的基石。喂养不足和过度喂养与重症患者的不良预后相关。因此，准确获取患者的静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）至关重要。目前临床上常用预测公式来估计REE。然而，这些基于健康人数据的预测公式应用于ICU患者是不准确的，容易受到疾病特征的影响，包括呼吸衰竭、体温、严重创伤、烧伤，尤其是肥胖或低体质量。虽然部分公式根据患者特征和应激因素进行了校正，但估算的热卡偏差依然存在，甚至高达60%。同时，ICU患者的热卡需求会因病情危重、营养支持、镇痛、神经肌肉阻滞、镇静、早期康复等因素而发生变化，而这些变化往往是无规律的、不可预测的。因此，当一些基于间接量热法（indirect calorimetry，IC）原理并可在ICU床旁测定REE的仪器（如代谢车等）出现后，就迅速得到临床高度重视并大力推广。IC通过测量O2 消耗和CO2生成量测定REE。2021年，Duan等在Critical Care杂志发表的一项荟萃分析（8项RCT，911例）显示，与预测方程相比，基于IC的热卡供给策略可显著降低重症成人的短期病死率（RR=0.77，95%CI：0.60~0.98，P=0.03），实现更高的热量和蛋白质摄入。目前IC被认为是监测ICU患者能量代谢的金标准。2018年，欧洲临床营养和代谢学会（the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）制定了ICU危重症营养指南，并就营养治疗的时机和供给选择达成以下强烈共识，包括：接受机械通气的危重患者应使用间接能量测量仪测定REE；如果使用IC-REE，后期能量供给应逐渐增加，达到等热量而不是低热量供给；急性疾病早期应给予低热量营养（不超过REE的70%），3 d后应增加热量供给至REE测定值的80%~100%。理想的IC测量频率尚未确定。尽管早期EN可以在入住ICU后24~48 h内开始，但该期间的复苏可能会阻碍REE的评估。同时，较高的氧浓度和机械通气的调整可能会混淆O2和CO2的测量结果，因此在此期间不建议使用IC。有临床专家建议IC应用于入住ICU超过7 d，病情稳定（血流动力学和机械通气稳定，吸入氧浓度＜0.6，呼气末正压＜12 mmHg）的患者。应每2~3天或每周2~3次监测REE。此外，当病情发生变化时，应再次测量。每天1次30 min的REE测量显示出很高的准确度。IC测量的同时提供呼吸商（respiratory quotient，RQ），RQ＜0.85或＞1.0预测机械通气患者喂养不足和过度喂养的敏感度较低（分别为55.8%和38.5%），提示此时REE不宜用于指导热卡供给。同时，RQ＞1.0提示显著增加呼吸频率和对机械通气的需求，可能需要调整营养方案。2. ICU患者蛋白质供给处方开具需要个体化的监测（1）重症患者的蛋白代谢存在个体差异：重症早期存在异常强烈的代谢应激和分解代谢，导致严重的肌肉蛋白消耗。氮平衡（nitrogen balance，NB）被广泛用于测量患者的蛋白质损失。其公式为：NB（摄入量-损失量）=（蛋白质摄入量×0.16）-（24 h尿素氮+粪氮+皮肤排泄氮量）。这个阶段的负氮平衡很常见，且ICU患者的初始NB差异较大。Zhu等的荟萃分析所示，持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者NB的负值较高（-7.13~-9.58 g/d），除了过度分解代谢外，还与CRRT治疗中的氨基酸丢失有关。相比之下，对于非CRRT患者，NB的水平更复杂。Buckley等在严重新型冠状病毒肺炎呼吸机依赖的患者中发现了更显著的负值（-12.1 g/d）。Felicetti-Lordani等对234例患者的研究结果表明，患者类型和入住ICU的原因与NB密切相关。NB的负值在创伤和内科患者中较高，但在择期术后患者中较低。作者还发现APACHEⅡ与患者的NB值无关。尽管这些结果来自少数几个队列，但它们表明重症患者的NB需要个体化监测。另一方面，不同疾病的严重程度，器官衰竭的数量，肌肉蛋白质的分解程度都不一样。在ICU患者中，卧床休息、制动、全身炎症、外周血流量降低、蛋白质摄入减少以及ICU的胰岛素抵抗都会加剧肌肉蛋白质的分解代谢，导致肌肉萎缩。重症患者在入住ICU的前10d内可能会失去17%~30%的肌肉。与单器官衰竭（损失3%）相比，多器官衰竭患者在ICU前7d的肌肉萎缩更显著（损失16%）。此外，不同疾病阶段对蛋白质的需求不同，供给时机和供给量仍有争议。需要注意的是，早期增加氨基酸供应并不能中断分解代谢阶段，甚至可能加重这些患者的不良后果。最近的文献报道提出了自噬的概念，为早期高蛋白摄入预后不良提供了生理学解释。在应激阶段，细胞通过自噬选择性地清除受损的细胞器或蛋白质，从而最大限度地应对氧化应激，维持细胞结构，促进蛋白质的合成并改善结果。因此，在此阶段，作为一种有效的自噬抑制剂，氨基酸的过量供给可能会加重细胞的损伤，导致临床预后不良。然而，这一理论并没有得到高水平临床证据的支持。最近一项纳入19项RCT的荟萃分析发现，在重症患者中，较高的蛋白质供应［（1.3±0.48）g/（kg·d）］与较低的蛋白质供应［（0.9±0.3）g/（kg·d）］相比，对总病死率没有显著影响（19.8% vs 22.2%，P=0.34）。然而，该荟萃分析中有16项研究在入住ICU后3 d内开始提供蛋白质，未提示会产生有害影响。相反，较高的蛋白质与机械通气和ICU停留时间较短的趋势有关。此外，5项小样本研究的汇总结果显示，更高的蛋白质供给与每周3.4%的肌肉损失显著减少相关。因此，在入住ICU的第1周，早期EN不应为维持自噬而受到干扰或延迟。相比之下，临床普遍认为在疾病的相对稳定后期阶段，需要补充更多的氨基酸来提供蛋白质合成的底物。此外，重症患者的代谢阈值更高，需要提供更多的蛋白质与其合成速度相匹配，以促进正氮平衡，减少炎症和器官损伤，改善免疫功能。（2）通过NB监测评价个体化的蛋白需求：目前，根据24 h尿氮估算的NB是评估蛋白质消耗和分解代谢的常见标志物。理想的NB应该达到2。如果平衡为负，将该负值乘以6.25，以估算达到正平衡所需的每日蛋白质（g）的额外增加量。2022年1篇探讨NB与ICU患者预后关系的荟萃分析表明，死亡和存活患者的初始NB没有差异，但最终NB有显著差异。同时，改善的NB水平，而不是初始NB水平，与重症患者的全因病死率相关。这突出了NB在动态营养监测中的重要性。此外，NB改善的患者比未改善的患者摄入了更多的蛋白质和热卡。此外，荟萃分析结果显示，营养治疗可以减少重症患者累积的负氮平衡，提高蛋白质的经济性和营养功效，缩短住院时间，降低不良事件的发生率。因此，有必要在营养治疗期间监测NB。重症患者第1周蛋白质丢失量最大，之后丢失减少。近年来，临床重视ICU患者的早期高蛋白供给，推荐供给量为1.3 g/（kg·d）或1.2~1.5 g/（kg·d），最高为2.5 g/（kg·d）。但也有学者提出假说，认为在疾病的急性期给予过多的蛋白质会抑制自噬，并可能导致严重的肌病。近期研究评估了高蛋白供应的时机，认为蛋白质供应的治疗窗口很窄，需要监测相应的指标。需要注意NB监测的潜在弊端。首先，只有在炎症参数稳定的情况下，前白蛋白水平才能反映营养治疗的充分性。其次，完整的24 h尿液收集存在实际困难，如无尿患者应用受限。研究发现，接受CRRT的患者中10%~22%的氨基酸损失可能与CRRT有关。因此，可能需要确定CRRT超滤液的BUN含量（尿量＞500 ml/d）以获得实际的蛋白质需求并制定供应目标。此外，忽略一些特殊部位（如腹腔引流管）的氮损失可能会影响对NB的准确评估。ICU患者的再喂养综合征（血磷＜0.65 mmol/L或下降0.16 mmol/L以上）的发生率可高达30%。在ICU的营养评估中除了识别和预防再喂养低磷血症的高风险外，EN的初始阶段还需要监测包括磷酸盐、钾、镁和维生素B1等指标。2016年的欧洲临床营养和代谢学会（the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南指出“需要关注再喂养综合征的电解质紊乱”“电解质和维生素B1的补充应先于热量和蛋白质的补充，并在最初72 h内缓慢增加热量补充的速率，直至达到目标”。在实施营养期间，有必要监测喂养不耐受（feeding intolerance，FI）的情况。FI通常被定义为未能达到目标喂食量。尽管“达到目标”的定义存在差异。然而，在临床实践和文献中，一些定义胃肠功能障碍的症状包括胃残余量（gastric residual allowance，GRV）增加、呕吐/反流、腹胀和肠鸣音消失；甚至其他体征，如腹内高压、消化道出血和腹泻，也经常被随意包括在FI的定义中。在2022年发表的关于严重成人患者FI定义和患病率的系统评价（89项研究）中，83%（74/89）的研究根据GRV和/或胃肠道症状定义FI；然而，只有5.6%（5/89）的研究使用达到目标喂养的定义。因此，临床文献中的FI一词可能代表一系列胃肠道症状或单独的EN输送减少，也可能是两者的结合。在常用的FI监测指标中，GRV是应用最广泛的。然而，GRV的临床标准并不统一。例如，高GRV的阈值从75 ml到500 ml不等；监测GRV的频率也不同（4~6 h累积GRV最常见，其次是12~48 h累积GRV测量或相当于肠道喂养）。此外，肠内喂养方式、胃管类型、营养制剂和吸引方式的差异也影响GRV的测量结果。在临床实践中，GRV升高是不使用EN的最常见原因之一，并被认为是提供充足营养的主要障碍之一。2016年ASPEN指南建议，由于与胃排空、肺炎、误吸和反流的关系不佳，GRV不应再用于监测EN的耐受性。2018年ESPEN指南建议不需要通过持续测量GRV来监测已建立的EN。近年来，超声无创、动态、可视化的特点使其逐渐应用于ICU患者EN治疗的监测。包括超声辅助放置胃/肠管或判断其放置位置；观察肠道蠕动，判断肠壁水肿；通过超声回波的强度可以定性判断胃肠内容物的性质；以及通过胃窦单切面定量或定性评估胃肠内容物和监测胃肠动力，可以动态调整患者的个体化EN方案。最近，一些基于超声胃动力监测的RCT建议提高胃肠治疗的有效性。此外，营养治疗作为ICU整体治疗的一部分，必须与ICU的其他治疗相结合。控制液体平衡、俯卧位通气、应用镇静和肌松药物、调节血管活性药物、撤机、使用肠道抗生素等都可能影响营养实施效果。因此，动态监测并及时调整，可以最大程度地保证ICU患者营养治疗的顺利实施。
四、总结与展望 ICU患者是高异质性的群体。已证实重症营养个体化治疗的策略可以显著改善患者的预后。营养治疗前应进行营养风险筛查和营养评估，以确定患者能否从营养治疗中获益以及识别患者利用营养底物的能力。IC-REE能准确反映患者的实际热卡需求，而通过NB监测实现患者的蛋白质需求的评估，这些都有助于开具ICU患者的个体化营养处方。此外，营养治疗过程中需要动态监测喂养耐受性及肠道功能，并根据ICU其他治疗需求进行相应调整，从而保证重症营养治疗的顺利实施。未来需要有更多的RCT来证实个体化策略的临床应用价值。
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