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章晓燕教授   章晓燕讲道，SGLT2抑制剂通过促进尿糖的排泄发挥降糖作用，减少胰岛素的分泌，同时可间接刺激胰高血糖素的分泌。胰岛素和胰高血糖素比值的失调可以导致脂肪酸氧化增加、肝脏酮体合成增加，从而导致DKA风险增加，尤其是对胰岛素依赖的患者。酮体的排泄取决于肾脏对其滤过、重吸收和分泌的综合效应。目前有研究证实，SGLT2抑制剂可以减少酮体经由肾脏的滤过，并且增加肾小管上皮细胞对于酮体的重吸收，因此SGLT2抑制剂患者可以通过肾脏的机制增加DKA发生的风险。各项大型RCT研究发现，SGLT2抑制剂会增加2型糖尿病（T2DM）患者DKA风险，不增加非糖尿病患者DKA风险。CKD患者使用SGLT2抑制剂，不增加DKA风险。 发生DKA的高危因素有：（1）糖化血红蛋白（HbA1c）＞10%。BMI＜27 kg/m2（根据种族调整）。（2）过量饮酒/酒精依赖迅速进展到胰岛素依赖者（诊断后1年内）。（3）有DKA病史者。（4）可疑成人隐匿性自身免疫性糖尿病。（5）已知胰腺外分泌/内分泌功能障碍，特别是胰腺疾病引起的3型糖尿病。对于DKA的高危因素，需要在临床上给予特别的关注。 UKKA实施建议 DKA 1.1型糖尿病患者在糖尿病专家小组的严格指导下才能启动SGLT2抑制剂治疗（1C）。 2.DKA风险较高的T2DM患者需与糖尿病专家小组谨慎讨论后才能启动SGLT2抑制剂治疗（1C）。 3.患者发生DKA时应停止使用SGLT2抑制剂（1A）。 4.DKA发作后，如已明确其诱发因素，临床团队应与患者讨论以明确再次启动SGLT2抑制剂治疗的获益与风险（2D）。 5.启动SGLT2抑制剂治疗时，应告知患者DKA的症状和体征，并指导患者如出现DKA症状应暂时停用SGLT2抑制剂，并立即就医（1C）。 6.启动SGLT2抑制剂治疗时，应在病假上给予患者指导，并在每次药物审查时提醒患者（1C）。 7.反对SGLT2抑制剂治疗患者进行生酮饮食（2C）。 8.对于间歇性禁食（例如斋月）的患者，特别是老年人、服用利尿剂或合并CKD的患者，禁食期间建议暂停使用SGLT2抑制剂，如身体不适，应进行酮体检测（2D）。 对于低血糖，大型RCT中未发现SGLT2抑制剂增加T2DM患者低血糖风险；非糖尿病（DM）患者使用SGLT2抑制剂未发现低血糖。当SGLT2抑制剂与胰岛素联合治疗时，发现与DM患者低血糖风险增加相关。荟萃分析和观察数据表明，在胰岛素治疗基础上增加SGLT2抑制剂，每日胰岛素剂量减少10%～20%，不会增加低血糖风险。如以避免低血糖为目标，应避免减少胰岛素剂量＞20%，过度减少胰岛素剂量可能增加DKA的风险。 磺胺类与格列奈类促泌剂，无论单独使用还是与其他降糖药物联合使用，都与低血糖风险增加相关。荟萃分析发现，在磺胺类基础上联合SGLT2抑制剂治疗增加低血糖的风险。磺胺类联合使用SGLT2抑制剂时减少磺胺类剂量。晚期CKD患者使用格列奈类药物时低血糖风险增加，建议在联合使用SGLT2抑制剂时减少格列奈类药物剂量。SGLT2抑制剂与二甲双胍、吡格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体激动剂联合使用时，不增加低血糖风险，不需要进行剂量的调整。 UKKA实施建议 1.启动SGLT2抑制剂治疗时考虑减少胰岛素/磺胺类/格列奈类药物的剂量以降低低血糖风险。 2.HbA1c＜58 mmol/mol（7.5%），估算肾小球滤过率（eGFR）＞45 mL/（min·1.73m2）且服用磺胺类或格列奈类药物的患者启动SGLT2抑制剂治疗时，建议将磺胺类或格列奈类药物剂量减少50%以降低低血糖的风险。 3.HbA1c＜58 mmol/mol，eGFR＞45 mL/（min·1.73m2）时且使用胰岛素的患者启动SGLT2抑制剂治疗时，建议胰岛素剂量减少20%以避免低血糖。 4.仅服用二甲双胍和/或格列酮和/或二肽基肽酶-4抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗的患者启动SGLT2抑制剂治疗时不需要调整药物剂量。 SGLT2抑制剂除了增加糖尿，还有渗透性利尿的作用，从而导致容量的不足，同时会增加尿尿酸的排泄、肾小管果糖和尿酸生成等。因此，2016年美国食品药品监督管理局提出警告，合并特殊疾病（如CKD、心力衰竭）和使用某些药物（如RASi和利尿剂）的患者需警惕SGLT2抑制剂相关AKI。在真实世界研究中发现，SGLT2抑制剂不增加CKD人群和心力衰竭人群发生AKI的风险。荟萃分析表明，SGLT2抑制剂降低AKI风险达到25%。同时，研究发现，SGLT2抑制剂对于肾小球滤过在初期会有轻微下降，但是并不影响其安全性和耐受性。荟萃分析证实，SGLT2抑制剂会增加吸血容量风险。 因此，UKKA实施建议 1.启动SGLT2抑制剂治疗后无需常规早期评估肾功能和钾（1C）。 2.如果患者在启动SGLT2抑制剂治疗后的最初几周内进行了肾功能评估，需结合预期药物效果谨慎解释eGFR下降，以避免无根据的停药（2B）。 3.使用利尿剂的患者应了解低血容量的症状，启动SGLT2抑制剂治疗如后出现任何此类症状，应立即就医（2B）。 4.对于低血容量高风险患者，临床医生应早期考虑减少利尿剂和降压药剂量（2C）。 5.急性疾病期间暂时停用SGLT2抑制剂（1C）。 CANVAS研究证实，卡格列净增加T2MD患者截肢风险增加近2倍；CREDENCE研究未发现卡格列净增加T2MD患者截肢风险；其他SGLT2抑制剂大型RCT未发现截肢风险增加；SGLT2抑制剂大型RCT的网络分析报告显示，与其他降糖药相比，SGLT2抑制剂截肢风险略有增加，且归因于卡格列净的CANVAS研究。CKD和心力衰竭患者使用SGLT2抑制剂未发现截肢风险增加。 研究发现，SGLT2抑制剂具有升高血磷、成纤维细胞生长因子23和甲状旁腺激素，卡格列净降低老年T2MD患者髋部骨密度。基于以上临床证据，UKKA实施建议。 周围血管病和截肢风险 1.出现活动性足部疾病（感染、溃疡和缺血）的情况下应避免启动SGLT2抑制剂治疗，正在服用SGLT2抑制剂的患者出现足部并发症时应暂停治疗（2B）。 2.采用共同决策的方法，对治疗的风险和获益以及常规预防性足部护理措施的重要性进行充分咨询（2B）：①截肢高危人群（既往截肢，现有PVD，周围神经病变）；②服用SGLT2抑制剂时发生的足部并发症治疗完成后重新启动SGLT2抑制剂治疗的患者。 骨折风险 1.接受SGLT2抑制剂治疗的CKD患者建议根据CKD分期时监测骨骼参数，包括钙、磷和PTH（2D）。 SGLT2抑制剂通过促进尿糖排泄来发挥降糖作用，大型RCT发现，SGLT2抑制剂治疗患者生殖道真菌感染风险显著增加，女性表现为念珠菌阴道炎，男性表现为龟头炎。同时，研究发现，艾格列净和恩格列净增加尿路感染的风险。荟萃分析发现，SGLT2抑制剂治疗患者尿路感染风险小幅增加。SGLT2抑制剂不增加CKD人群尿路感染风险。 UKKA实施建议 真菌性生殖道感染和福尼尔坏疽 1.启动SGLT2抑制剂治疗之前，所有人都应接受关于真菌性生殖道感染风险的咨询（1D）。 2.对所有人进行宣教，以保持良好的生殖器卫生（1C）。 3.对所有人进行真菌生殖道感染症状和包括自我管理在内的宣教（1D）。 4.对于那些在SGLT2治疗中反复发生生殖道真菌感染的患者，应考虑提供预防性抗真菌治疗并在治疗后6个月甚至更早进行复查（2D） 5.真菌性生殖道感染治疗期间可以继续SGLT2抑制剂治疗（2D）。 泌尿道感染 1.治疗肾盂肾炎或尿脓毒血症时暂停使用SGLT2抑制剂（1C）。  章晓燕教授总结如下：（1）SGLT2抑制剂增加DM患者DKA风险，但不增加非DM和CKD人群DKA风险，应注意识别DKA高风险人群，发生DKA时应停止使用SGLT2抑制剂；启动SGLT2抑制剂治疗时应考虑减少胰岛素和促泌类降糖药剂量以降低低血糖风险。（2）SGLT2抑制剂并不增加AKI风险，启动治疗后无需常规早期评估肾功能和血钾，低血容量高风险患者应减少利尿剂和降压药物剂量。（3）出现活动性足部疾病时应避免启动SGLT2抑制剂治疗，正在服用者应暂停治疗：CKD患者应根据CKD分期监测骨骼参数。（4）SGLT2抑制剂治疗患者反复发生生殖道真菌感染，应预防性抗真菌治疗，治疗期间无需停药发生肾孟肾炎或尿脓毒血症时应暂停使用SGLT2抑制剂。 编辑：梁许红 审校：武多先 |
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