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作者：谈莉，周华 单位：北京清华长庚医院重症医学科 本文来源：中华重症医学电子杂志2022年第8卷第4期 应激性高血糖是重症患者在感染、手术、创伤等打击下的一种糖代谢紊乱状态，其发生率在40%～60%，而心脏于术围术期患者高血糖的发生率其至高达60%～80%。高血糖与重症患者的病死率增加等不良临床结局相关。营养治疗也是重症患者ICU内治疗的重要组成部分，营养物质尤其是葡萄糖的摄入，有可能加重糖代谢紊乱，甚至导致线粒体功能障碍。因此，如何监测血糖水平并达到稳定控制目标，一直是重症患者营养治疗期间关注的热点之一。本文就近年来针对重症患者血糖目标及控制评价指标、血糖监测技术与管理方案、肠内营养的喂养方式对血糖的影响等方面的进展进行阐述。 
应激性高血糖是ICU患者急性期最常见的代谢紊乱表现，是以糖异生增强、胰岛素抵抗为突出表现的糖代谢紊乱，发生率为40%～60%。高血糖与炎症反应激活有关。应激时下丘脑-垂体-肾上腺素轴激活及炎症因子活化，导致糖皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素等升糖激素的分泌增加，糖异生增加；同时胰岛素抵抗，外周组织利用糖障碍，从而引起血糖的升高；蛋白质的分解增加，脂肪动员，导致血游离脂肪酸水平升高，产生脂毒性。另一方面，激素及营养的补充进一步加重高血糖。持续高血糖会损害线粒体功能，导致内皮功能障碍、微血管的损伤及神经病变等毒性作用，进而引起机体的多种急慢性并发症，如肾功能损害、心肌缺血或梗死、脓毒症、视网膜病变等。多项研究证实高血糖和低血糖都是影响患者病死率的独立危险因素。除此之外，血糖变异性也被证实与患者的预后密切相关。澳大利亚和新西兰的一项研究将24个ICU的66184例成人患者的血糖数据进行回顾性分析，结果发现，ICU患者的病死率与血糖变异系数呈正相关（OR=15，95%CI：1.4～1.6）。荷兰的一项单中心回顾性队列研究纳入了10320例ICU患者（其中非糖尿病患者8682例，糖尿病患者1638例），研究发现，血糖变异性对ICU病死率的影响还与患者是否为糖尿病相关，在非糖尿病患者中，血糖变异性越大，ICU病死率越高（OR=1.7，P＜0.001），而在糖尿病患者中，并没有发现两者之间存在明确的相关性。血糖控制不佳会导致ICU患者感染风险增加，住院时间延长，严重影响患者预后。因此，重症患者血糖的管理需要引起足够的重视。二、重症患者血糖控制的目标
2001年的Leuven study Ⅰ作为一项具有里程碑意义的研究，最早提出了强化胰岛素治疗的严格血糖控制方案可以降低重症患者病死率，这篇纳入了1548例外科ICU患者的随机对照研究发现，将血糖控制目标4.4～6.1 mmol/L的强化治疗组与常规治疗组（血糖控制目标10～11.1 mmol/L）相比ICU生存率和院内生存率更高，强化治疗组降低了患者脓毒症、肾替代风险和机械通气时间。之后2006年发表的Leuven study Ⅱ中，研究团队试图在内科ICU去验证这一研究结果，1200例内科ICU患者被随机分为强化治疗组和常规治疗组（血糖控制目标同Leuven study Ⅰ），研究显示，强化治疗组和常规治疗组在院内病死率方面并没有显著差异（37.3% vs 40.0%，P=0.33），值得注意的是，强化治疗组18.7%的患者出现了至少一次严重的低血糖事件。随后的两项多中心随机对照研究VISEP和Glucontrol研究亦没有发现强化胰岛素治疗对改善患者生存率方面的益处。2009年一项纳入42家医院的6104例患者的大样本量、多中心随机对照研究（NICE-SUGAR研究）进一步对强化胰岛素治疗提出了质疑，研究发现强化胰岛素治疗不仅没有使患者获益，反而增加90天病死率，其中低血糖是死亡风险增加的独立危险因素。因此基于这样的临床结局，指南不再推荐严格的血糖控制，而是“适度”的血糖控制目标。近年来，国内外指南和研究也对重症患者最佳的血糖控制目标作出了进一步的探索。2016年美国肠内肠外营养协会（American Society for Parenteraland Enteral Nutrition，ASPEN）指南、拯救脓毒症运动指南、2020年中国神经外科重症管理专家共识均推荐，危重症患者血糖控制目标为7.8～10 mmol/L，不低于6.1 mmol/L。2010年Vincent教授在Critical Care Medicine上发表的一篇述评指出，为将低血糖的风险最小化，应将血糖目标在6.1～8.3 mmol/L，同时控制血糖变异。近年来，有研究者也提出了将平日的血糖水平作为ICU患者血糖控制目标的想法。2021年发表的CONTROLING研究便探讨了针对ICU患者入院前常规血糖进行个体化血糖管理对预后的影响，这是一项多中心、随机、双盲、平行组研究，共纳入2075例ICU患者，随机将其分为根据入ICU时的糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平个体化控制血糖的IC组或常规将血糖控制在180 mg/dl以下的CC组，研究发现，尽管两组在血糖控制方面存在显著差异，但90天存活率并无显著差异（IC组67.2%，95%CI：64.2%～70.3%；CC组：69.6%，95%CI：66.7%～72.5%）；IC组患者发生严重低血糖（＜40 mg/dl）比例高于CC组（3.9% vs 2.5%，P=0.09）；亚组分析显示，与CC组相比IC组非糖尿病患者90天病死率的风险更高（HR=1.3，95%CI：1.05~1.59，P=0.018）；研究也进一步证实，单纯以平日的血糖水平作为控制目标显然不适用于所有类型的患者，个体化而非“一刀切”的血糖目标更能让患者获益。同时应考虑有无糖尿病基础，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在胰岛素治疗中出现低血糖的风险更高。因此，可以适当放宽血糖控制的目标。最新发表的重症患者血糖管理专家共识提出，对于非糖尿病患者，推荐目标血糖控制在6.1~7.8 mmol/L，对于糖尿病患者，推荐目标血糖控制在相对宽松的6.1~11.1 mmol/L。综上，对于不同类型的重症患者应采取不同的血糖控制目标，从而达到更为精细和个体化的管理。
HbA1c是血红蛋白的氨基与葡萄糖或其他糖类分子发生的非酶促反应形成的产物，反映了糖尿病患者近2~3个月的平均血糖水平，可用于鉴别糖尿病和应激性高血糖引起的血糖升高。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》也将HbA1c≥6.5%纳入糖尿病的补充诊断标准。研究发现HbA1c每升高1%，患者发生心血管事件的风险增加20%～30%；并且脓毒症合并HbA1c＞6.5%的患者入ICU 72 h的器官功能不全发生率更高（OR=2.98，95%CI：1.033~8.567，P=0.043），死亡风险更高（HR=3.49，95%CI：1.802~6.760，P＜0.001）。因此，推荐重症患者收入ICU后常规筛查HbA1c，了解其既往的血糖控制情况。血糖变异性是指在一定时间内血糖水平的波动，评估一天内血糖变异性的指标包括血糖标准差（standard deviation of glucose，GLUsd）、血糖变异系数（coefficient of variation for glucose，GLUcv）和血糖波动的平均幅度，其中GLUcv是最具代表性和最常用的指标，由GLUsd和平均血糖值（average blood glucose value，GLUave）计算获得，GLUcv=GLUsd/GLUave×100%，与绝对的高血糖或低血糖相比，血糖变异性能更准确地反映患者的血糖波动情况。研究表明，血糖波动通过激活氧化应激通路，增加自由基生成，损伤内皮细胞功能等造成血管损伤，加速糖尿病大血管和微血管并发症的发生，它造成的损害甚至比持续高血糖更为严重。Subramaniam等纳入了1461例心脏术后的ICU患者，观察围术期血糖变异性对不良事件发生率的影响，结果发现，术后前24 h血糖变异越大，患者心肌梗死、胸骨深部伤口感染、肺炎、脑卒中、肾衰竭等不良事件的发生率越高，Lanspa等进一步发现血糖变异性对病死率的影响在非糖尿病患者中更为突出。大量研究证实，血糖变异大不仅会增加重症患者感染的发生概率，还会影响患者短期和长期的预后，是死亡的独立预测因子。所以，临床上在控制目标血糖的同时还应注意尽量减少血糖的变异。近年来，达目标血糖范围时间（time to targeting blood glucose range，TIR）作为另一重要参数被用于评价血糖控制优劣，它同时涵盖了高血糖、低血糖和血糖变异性3个指标，而这3个指标都与危重症患者的病死率独立相关。Glucontrol研究最早发现了无论是在强化血糖控制组（80~110 mg/dl）还是非强化血糖控制组（140~180 mg/dl），TIR＞50%均能显著提高患者生存率。而在随后的SPRINT研究中，Chase等证实了TIR>50%与较少的器官功能障碍相关，且TIR＞70%与患者的存活率独立相关。另一篇回顾性研究进一步发现，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，以70~139 mg/dl为目标血糖，TIR＞80%均能降低患者的病死率，亚组分析发现，仅对既往血糖控制良好的糖尿病患者，TIR在预后改善方面的益处显著，而血糖控制欠佳的糖尿病患者无法从中获益。中华医学会糖尿病学分会发布的《中国血糖监测临床应用指南（2021年版）》已将TIR＞70%纳入成人糖尿病患者的血糖控制目标，并强调根据患者的具体情况设置个体化的目标值。
获取准确可靠的血糖数据是优化血糖控制的前提。对于重症患者，血糖监测的优先顺序为：动脉血＞静脉血＞毛细血管血。大多数重症患者都留置了有创动脉导管，可以更为便捷地获取准确的动脉血血糖值，而指尖血血糖受末梢灌注、组织水肿等多种因素影响。因此，对于重症患者，首选监测动脉血血糖，而仅在没有有创动脉或轻症患者中可监测毛细血管血血糖。基于近20年重症患者血糖控制的研究，越来越强调监测指导下个体化管理。当血糖水平超过8.3 mmol/L时，推荐启动胰岛素治疗，尤其是营养治疗期间。对于新收入ICU或持续静脉泵入胰岛素的重症患者，建议早期血糖监测频率≤1 h，以期尽快有效控制血糖达稳态，并避免低血糖的发生。美国的一项回顾性研究纳入了4588例ICU患者6069份胰岛素泵入期间的血糖数据，结果发现，4.25%的患者发生了低血糖事件，而导致低血糖最常见的原因就是血糖监测的延迟。大量研究表明，对于胰岛素持续泵入的患者，q4h监测血糖，患者低血糖的发生率高达10%以上。在血糖水平趋于稳定后，可逐步降低监测频率至q2~4 h。一旦患者出现低血糖（血糖3.9 mmol/L）应立即停止胰岛素泵入，给予静脉补充50%葡萄糖注射液快速逆转低血糖，而后每15 min监测1次血糖直至血糖水平达到稳态。持续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）是一种实时动态监测血糖水平技术，通过微创皮下传感器测量间质液中的葡萄糖以间接反映血糖水平，具有较好的准确性，已越来越得到临床的关注。与传统的间断血糖监测法相比，它可以更容易地掌握血糖变化的趋势，更早识别隐匿的低血糖事件，调整胰岛素方案，降低血糖变异性，避免严重低血糖发生，适用于血糖波动较大、低血糖风险高的患者。对于重症患者来说，血糖变异大和低血糖都是影响预后的独立危险因素，因此，严密的血糖监测和控制至关重要。通过CGM获得的皮下间质葡萄糖水平，与血糖水平有良好的相关性，并且仅需每天校准2～3次，大大减轻了ICU护理人员的工作量及可能的感染风险。一项荟萃分析显示与传统间断血糖监测方法比较，尽管CGM达目标血糖范围时间无统计学差异，但可显著降低低血糖的发生与短期病死率，显著降低平均血糖波动幅度，有降低血糖变异系数的趋势，感染率更低因此，CGM对重症患者来说更为安全可靠。一项回顾性研究探讨了CGM在罹患重症COVID-19的糖尿病患者中的应用，发现CGM与传统间断血糖监测相比，有助于快速有效地实现血糖个体化管理，并且降低了护理人员的暴露风险和工作量降低血糖管理的成本效益。CGM基础上闭环系统的开发应用，根据既定的血糖控制方案，通过计算机系统智能化地去调整胰岛素和葡萄糖的输注速度，有望在未来真正实现“人工胰腺”的作用。尽管CGM在临床的应用正逐步推广，但是在ICU的应用仍存在一定的局限性：①重症患者常因低血压、血管活性药物使用、组织水肿等因素影响组织与血液间葡萄糖的扩散，从而影响监测的准确性；②葡萄糖从血液运送到皮下间质需要15~20 min，对于血糖波动大的患者，这样的滞后性不利于血糖的及时调控；③CGM每日需要用毛细血管血进行校准2～3次，并且校准时间应避免在进食后，而重症患者持续喂养的方式可能会影响其校准；④CGM生物传感器的使用寿命有限约7 d，其成本效益如何尚缺乏明确的研究证据因此，基于准确性及安全性方面的考虑，目前《中国动态血糖监测临床应用指南（2012年版）》暂不推荐在ICU单纯采用实时CGM进行血糖监测。但随着后续产品更新，且在动态血糖精度（＜10%）方面有了很大的改进，其临床应用价值也越来越受到重症医师的关注。五、营养治疗中的血糖监测 除了应激和基础疾病状态的影响，重症患者的血糖水平还与营养治疗密切相关。欧洲临床营养和代谢学会（the European Society for Clinical Nutritionand Metabolism，ESPEN）指南推荐在入住ICU 24~48 h内对存在营养风险或营养不良的患者尽早启用肠内营养。早期肠内营养不仅可以促进胃肠蠕动，滋养肠黏膜上皮，还可以刺激胃肠激素分泌、产生生长因子，维持肠道微生态，降低肠源性感染风险。但是，重症患者急性期应激激素生糖效应，胃肠道消化吸收功能受损，尤其是液体复苏后缺血-再灌注损伤，不同的肠内营养配方和输注速度、喂养方式等都可影响血糖水平并造成血糖波动，其中，喂养方式（持续喂养/间断喂养）对血糖的影响是近来最受临床关注的。生理条件下，胃排空与肠道运动的速率、胃酸分泌以及激素的脉冲式分泌都存在节律性，与进食频度相关。间断喂养显然更符合生理，刺激胰岛素脉冲式分泌，在促进蛋白质合成方面有一定作用。早期肠内营养时由于胃肠功能障碍，很多学者认为持续喂养更有助于减少恶心、呕吐、腹胀、腹泻等喂养不耐受的发生，减少血糖的波动。近年来，越来越多的研究表明，两种喂养方式在肠内营养并发症、血糖变异性等方面并没有显著差异。国内的一项非劣效性随机对照试验比较了间断喂养与持续喂养对危重症患者血糖的影响，研究发现间断喂养组的平均血糖水平不高于持续喂养组，两组的血糖变化幅度、胰岛素治疗率、喂养不耐受发生率及ICU住院时间无显著差异。针对间断喂养的综述也显示，与持续喂养相比，其在改善血糖控制、喂养耐受性和维持肌肉质量方面的益处微乎其微，并且是基于低质量的证据。目前没有临床指南强烈推荐针对重症患者的特定喂养方式，但是对于血糖异常需要胰岛素管理的重症患者，持续喂养的可行性和安全性更高，并且在临床实践中更容易开展，因此目前仍是更多指南和共识的推荐。近些年，Heyland等还提出了一种基于容量的喂养策略，称为Pep-Up（重症患者通过肠道途径增加蛋白质-能量供应），其后也涌现出越来越多的临床研究探讨这种新型喂养方式对重症患者能量和蛋白质供给合成以及血糖调控方面的影响。与传统的基于恒定速率的喂养方式相比，该方法不仅能获得更充分的能量、蛋白质供给，且不影响喂养耐受性及血糖控制。一项来自英国的单中心队列研究在内科和外科ICU比较了基于速率标准喂养方式和基于Pep-Up喂养方式，结果发现基于Pep-Up喂养的患者能量和蛋白质供给显著增加，并且在血糖控制和胰岛素使用剂量方面两者无显著差异。Prest等在外科创伤ICU开展的回顾性研究，同样获得了Pep-Up喂养方式相较于传统的喂养方式，可改善能量和蛋白质的供给、降低高血糖发生率（9% vs 14.4%，P<0.001）的结果。基于其在能量供给和血糖调控方面的益处，Pep-Up或类似的喂养方法正得到临床上越来越多的青睐。综上，重症患者的血糖监测和管理仍是临床治疗中很重要并且具有挑战性的领域，营养治疗进一步加重了急性期血糖调控的困难。如何针对不同的重症患者群体，分层优化血糖控制目标，并结合智能化技术个体化地制定血糖管理方案，同时兼顾喂养方式对血糖的影响，是未来需要进一步研究和探索的方向。
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