临床问题 l 2023多囊卵巢综合征和肾上腺疾病的鉴别（全文）**

my_library666 2023-09-06 发布于河南

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CK注：比较常见的临床问题，是多囊卵巢综合征诊断前的重要鉴别内容。

尽管多囊卵巢综合征(PCOS)主要被认为是女性的一种高雄激素性疾病，以多毛症、月经紊乱和多囊卵巢形态为特征，但应进行内分泌学检查，排除其他高雄激素性疾病(如男性化肿瘤、非典型先天性肾上腺增生(NCAH)、高泌乳素血症和库欣综合征)以明确诊断。

PCOS和雄激素过多有共同的临床特征，如高雄激素血症的表现、代谢综合征的表现和月经异常。具有这些症状的女性患者的诊断，通常根据患者的病史和严格的临床检查确定。因此，区分PCOS与肾上腺源性雄激素过多是诊断中不可或缺的一步。除适当的病史和体格检查外，还需要检测相关的基础激素水平和动态检查。常规可使用地塞米松抑制试验对库欣综合征和PCOS综合征进行鉴别诊断。鉴别PCOS与NCAH的最重要参数是在卵泡早期检测基础和ACTH刺激后的17-OH孕酮(17-OHP)。应记住，多毛症等如为快速进行性高雄激素血症的表现，则罕见可能是由分泌雄激素的肾上腺皮质癌引起的。

本文内容涉及：

讨论肾上腺和卵巢来源的雄激素过多的病理生理学；
概述导致雄激素过量的疾病；
PCOS与某些肾上腺疾病的鉴别诊断。

临床问题 l 2023

多囊卵巢综合征和肾上腺疾病

鉴别

编译：陈康

1.介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种伴雄激素过多疾病，见于5-20%的育龄妇女，是该患者群体中最常见的内分泌问题[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 107, 575–585]。患病率因所采用的标准而异；随着使用更新、更具包容性的标准，诊断该疾病正在上升。代谢问题(包括2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖)也与该综合征相关[Expert Opin. Investig. Drugs 2020, 29, 819–830]。

尽管很常见，但PCOS仍是患者和医生中最低估的疾病之一，对该综合征及其长期健康影响存在广泛认知不足。其命名的变化、疾病的多样性特征、诊断标准的变化以及关于其病理生理学的众多未知因素导致了目前这种现状。此外，雄激素过量的机制很复杂，就像雄激素代谢本身一样。因此，诊断PCOS也需要肾上腺疾病的知识。

PCOS的病理生理学和临床表现具有异质性，根据具体的临床表现，可将该病分为多种表型。病理生理学由相互交织的恶性循环组成，但雄激素过多是该综合征的罪魁祸首之一，在大多数患者中，雄激素过多在该疾病的发生起着至关重要的作用。尽管卵巢是PCOS高雄激素血症的主要来源，但高达30%的个体还存在肾上腺雄激素过多，表明可存在肾上腺皮质功能亢进[Adrenal and Polycystic Ovary Syndrome; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 2022; p. 67]。因此，区分PCOS与肾上腺雄激素过多是诊断中不可或缺的一步。

欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)/美国生殖医学学会(ASRM)、雄激素过多与PCOS (AE-PCOS)协会、美国国立卫生研究院(NIH)共同提出公认的PCOS诊断标准的三个条件(即鹿特丹标准)。所有这些标准都要求排除可能导致类似结果的其他雄激素过多疾病和状况，特别是库欣综合征和非典型先天性肾上腺增生(NCAH)。最近发布的“多囊卵巢综合征评估和管理国际循证指南”鼓励使用鹿特丹标准诊断PCOS ,该指南由澳大利亚(NHMRC)国家卫生和医学研究委员会资助，并得到了ESHRE和ASRM合作伙伴的支持[Hum. Reprod. 2018, 33, 1602–1618/中文译文见公众号内链接：指南共识 l 2018多囊卵巢综合征(PCOS)评估和治疗国际循证指南(全)**]。

根据这些标准诊断出四种公认的PCOS表型(A-D):

表型A最常见，符合所有三种诊断标准(多囊卵巢形态、临床或生化高雄激素血症、少/无排卵)。
表型B代表没有多囊卵巢形态但符合其他两个标准的患者。
表型C没有少排卵/无排卵但符合其他两个标准
表型D没有高雄激素血症但符合其他两个标准。

可见，四个表型中有三个具有临床或生化雄激素过量，占PCOS患者的近80%[Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2019, 14, 131–143]。

2.高雄激素血症的病理生理学

2.1. 正常雄激素代谢

为了了解PCOS雄激素过多的原因，有必要详细了解正常的雄激素生理。卵巢和肾上腺(图1)通过它们的促激素LH和ACTH，通过类似的途径产生雄激素。然而，在雄激素合成的调节中，不仅促激素，而且腺体内的旁分泌和自分泌调节过程似乎也起着重要作用。类固醇生成在后续内容中有更详细的解释。

图1 肾上腺和卵巢中的类固醇生成途径

P450 SCC:侧链裂解酶，3β-HSD:3β-羟基类固醇脱氢酶，17β-HSD:17β羟基类固醇脱氢酶。

女性主要循环雄激素为脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、雄烯二酮、睾酮和双氢睾酮(按血药浓度降序排列)。因为DHEA-S和雄烯二酮具有很少或没有内在的雄激素活性，并且必须转化为睾酮才能表现出雄激素效应，所以它们通常被认为是前激素。DHEA-S几乎完全是由肾上腺合成的。DHEA的一半由肾上腺皮质合成，近20%由卵巢合成，30%由外周转化合成。雄烯二酮由肾上腺和卵巢以几乎相等的量产生[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1973, 36, 475–481]。睾酮的产生也几乎在卵巢和肾上腺之间平均分配，这占健康女性的血清睾酮量接近一半。循环睾酮的另一半由外周转化产生，转化自雄烯二酮、DHEA和雌二醇(图2) [Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 15, 213–228]。大部分血清睾酮与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。只有1-2%是游离的和具有生物活性的，并且这个量高度依赖于SHBG水平和任何影响SHBG水平的情况，如雌激素水平、高胰岛素血症、肥胖和肝脏状况[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981, 53, 58–68]。另一方面，DHEA-S和雄烯二酮与血浆蛋白的结合量可以忽略不计，通常以游离形式存在于血浆中。

图2 健康女性血清雄激素的来源

睾酮在毛囊和外生殖器等靶组织中通过酶5α-还原酶转化为双氢睾酮(DHT)。DHT对雄激素受体的亲和力最高，是最强效的雄激素。局部5-还原酶活性的量和雄激素受体的浓度调节靶组织中睾酮的雄激素效应的程度。在靶组织中也发现了将睾酮转化为无效雄激素(雄烯二酮)和雌二醇的氧化17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)和芳香酶等酶。似乎靶组织中存在雄激素活性的局部调节机制，打破这种平衡在某些雄激素过多疾病中至关重要。

在女性中，神经内分泌系统对雄激素的产生没有直接的反馈控制。腺内旁分泌和自分泌过程似乎在雄激素合成调节中起着重要作用。此外，卵巢中的局部雄激素浓度会影响类固醇生成和卵泡生长[J. Endocrinol. 2014, 222, R141–R151]。雄激素是合成雌二醇的重要底物，但在较高的局部浓度下，它们会抑制排卵。因此，卵巢内机制似乎调节卵巢对LH的雄激素反应，以调节雄激素和雌激素的产生，促进卵泡发育。在卵巢和肾上腺中，雄烯二酮是睾酮和雌激素的主要前体。在颗粒细胞中，雄烯二酮的含量是睾酮的10倍，因此，它是雌二醇形成的主要芳香酶底物[Endocr. Rev. 2011, 32, 81–151]。

一些卵巢外调节剂(如胰岛素)能够克服调节卵巢雄激素产生的天然卵巢内下调过程。卵泡细胞膜上胰岛素受体的存在表明胰岛素可以直接调节卵泡膜细胞从而引发激素生物合成[World J. Diabetes 2021, 12, 616.]。研究表明，胰岛素可增加卵泡膜细胞中雄烯二酮的产生，激活StAR和CYP17A1 mRNA的产生，从而增加雄激素水平。胰岛素还与人绒毛膜促性腺激素(HCG)以协同方式增加CYP17和p450scc水平，导致雄激素生成增加[Endocrine 2013, 43, 184–190]。

就类固醇生成而言，肾上腺的网状带与卵巢的卵泡膜细胞相似。在正常情况下，卵巢中的卵泡膜细胞主要产生DHEA和雄烯二酮，以及少量的睾酮。排卵时，基质组织正常增加，导致雄烯二酮和睾酮水平升高。在出现分泌雄激素的肿瘤或基质组织增加的情况下，睾酮分泌变得明显[Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2019]。虽然类固醇生成途径相似，但肾上腺源性和卵巢源性雄激素过多性疾病存在一定差异，这将在后面讨论。

2.2.肾上腺类固醇生成与肾上腺源性雄激素过多

肾上腺的功能和结构极其复杂。由分为三个不同区域的肾上腺皮质和肾上腺髓质组成。皮质在网状带中合成肾上腺雄激素、球状带中合成盐皮质激素和束状带中合成糖皮质激素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节球状带酶的活性，而下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调节另外两个主要通路。ACTH(ACTH)促进束状带中皮质醇和网状带中肾上腺雄激素的释放。

肾上腺雄激素前体通过垂体ACTH的作用从网状带释放。作用于3-β-羟基上的3-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD) 2型的活性将大部分DHEA转化为雄烯二酮。DHEA是由胆固醇和孕烯醇酮通过卵泡膜细胞的胆固醇侧链裂解酶和17-羟化酶合成的。DHEA可能随后会转变成雄烯二酮和睾酮[Endocr. Rev. 2011, 32, 81–151]。雄烯二酮通过肾上腺中的酶细胞色素P450 11β-羟化酶1型(CYP11B1)转化为11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)，即11-氧化雄激素前体[Mol. Endocrinol. 2013, 27, 315–324]。随后在肾脏中被11-羟基类固醇脱氢酶2型(11HSD2)转化为11-酮雄烯二酮(11KA4)。在外周组织中，11KA4被AKR1C3激活，产生11-酮基睾酮(11KT)；11-氧雄激素占PCOS、早期肾上腺弓和先天性肾上腺增生(CAH)循环雄激素的大部分。11KT和11-酮双氢睾酮(11KDHT)是强效雄激素，能以高亲和力结合雄激素受体，与睾酮和DHT类似 [Clin. Endocrinol. 2022, 97, 174–186.]。

取决于局部组织中雄激素激活酶的存在，雄激素前体如DHEA和雄烯二酮可能在外周被激活为更强有力的活性雄激素如睾酮和双氢睾酮[Front. Pharmacol. 2018, 9, 940]。3β-HSD 1和2存在于脂肪组织、肝脏、脑、皮肤和乳腺中，可将DHEA转化为雄烯二酮。DHEA和DHEA-S主要通过还原和与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合在肝脏中进行代谢；17-酮甾类化合物作为这些甾类化合物和雄烯二酮的代谢产物在尿中排泄。

虽然DHEA和DHEA-S在整个婴儿期和儿童期早期以中等水平释放，但在儿童期晚期逐渐增加，与青春期前儿童的阴毛和/或腋毛生长有关，处于所谓的肾上腺初现时期。雄激素分泌增加的原因尚不清楚；然而，它与肾上腺皮质网状带的形成相一致。此时期ACTH和皮质醇并未明显增加，表明ACTH与此无关。

肾上腺皮质中雄激素分泌过多可由获得性和遗传性肾上腺疾病以及影响肾上腺功能的其他疾病引起(表1)。

表1 肾上腺源性雄激素过多所致

2.3.PCOS的雄激素过量机制

尽管多囊卵巢形态曾被认为是导致无排卵的原因，但现在被认为是慢性无排卵的结果，其中雄激素过多被认为是罪魁祸首。PCOS女性每日产生更多的雄激素和雌激素，DHEA、DHEA-S、雄烯二酮、睾酮和雌酮的血浆水平较高即是表现。与排卵女性相比，PCOS患者的血液LH浓度较高，FSH水平较低或正常，因此LH:FSH比值较高。LH频率和幅度增加，表现为LH血清值增加；并直接影响卵巢雄激素分泌。在PCOS患者中也观察到GnRH脉冲增加，这导致FSH血清水平降低，并导致LH水平升高。过量雄烯二酮芳构化产生的雌酮浓度增加和小窦卵泡中产生的抑制素B升高也可能导致FSH水平降低[Hum. Reprod. 2001, 16, 1359–1364]。

卵巢的作用:PCOS卵巢雄激素生成增加的病因复杂，不能归结为单一因素。

LH分泌动力学异常导致的LH刺激增加是一个重要因素[Hum. Reprod. 1993, 8 (Suppl. S2), 123–128]。
卵泡膜细胞体积增加和卵泡膜细胞对LH刺激的敏感性增加也是卵巢雄激素生成增加的可能原因[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1106–1113]。
在从PCOS患者获得的卵泡膜细胞培养物中，雄激素的产生仍然升高，这表明卵巢卵泡膜细胞中类固醇生成酶的内在紊乱[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 1720–1727；J Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 1318–1323]。
细胞色素p450c17α调节异常的特征是对GnRHa试验的17-羟基孕酮(17-OHP)高反应，这是通过17-羟基化和17，20-裂解酶活性增加但相对低效所致，这可能是PCOS患者雄激素水平升高的原因[Clin. Endocrinol. 1993, 39, 151–155；Hum. Reprod. 1997, 12, 910–913]。
也有人提出，LH生物活性可能因人而异，这是由于编码该激素β亚基的基因的多态性[Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 1711–1715]。
此外，发现PCOS卵泡的卵泡膜细胞表达的LH受体以及CYP11A和CYP17 mRNAs高于相同大小的对照卵泡的卵泡膜细胞[Trends Endocrinol. Metab. 2015, 26, 118–124]。
高胰岛素血症还会增强卵巢中的LH作用，后文有描述。

肾上腺的作用:虽然雄激素过多的来源主要是卵巢，但超过50%的PCOS患者肾上腺的雄激素分泌也增加，表现为血清DHEAS水平升高[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 2317–2323]。肾上腺雄激素具有很少或没有促雄活性，但可通过外周转化为睾酮，在高雄激素血症的发病机制中确实发挥作用。尽管肾上腺雄激素生成增加的病因尚不清楚，但迄今已对各种机制进行了研究。近一半的PCOS患者对外源性ACTH给药的雄激素产生应答增加[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 2317–2323]。在男性和女性中，肾上腺雄激素分泌随年龄增长而减少；然而，根据一项研究的发现，PCOS女性肾上腺雄激素释放过多，且随着其接近更年期而没有下降[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 1973–1978]。无排卵导致的雌激素水平慢性升高可能会降低肾上腺3-HSD的活性，但这种机制的证据不是决定性的。也有人认为，在一些PCOS患者中，肾上腺雄激素增加可能是由于固有P450c17 17，20-裂解酶活性增加[Clin. Endocrinol. 1997, 46, 131–134]。另一方面，据报道，PCOS女性的肾上腺中存在一种替代途径，可导致肾上腺雄激素增加[Fertil. Steril. 1999, 71, 1075–1078]。

胰岛素抵抗的作用:胰岛素抵抗本身(见于50-75%的PCOS患者)似乎是导致雄激素过多的一种机制[Clin. Res. Diabetes Obes. 1997, 15, 249–274]。胰岛素抵抗至少通过两种方式导致或加重雄激素过多:促进卵巢雄激素生成增加和抑制肝脏SHBG合成。大量研究表明，胰岛素在体外促进卵巢卵泡膜细胞雄激素合成，PCOS女性卵泡膜细胞增加了胰岛素敏感性[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 2001–2005；Mol. Endocrinol. 2005, 19, 379–390]。研究还表明，胰岛素可增强LH的活性，这意味着胰岛素和LH协同作用，可增加雄激素合成[Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 1999, 28, 361–378.]。使用二甲双胍治疗胰岛素抵抗[N. Engl. J. Med. 1996, 335, 617–623]或用二氮嗪降低胰岛素水平[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989, 68, 1027–1032]时，血清睾酮浓度下降。胰岛素和雄激素协同降低SHBG水平，导致游离雄激素水平升高，从而加重胰岛素抵抗[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 64, 960–963]。因此，PCOS的胰岛素抵抗和雄激素过量形成恶性循环，逐渐加重病情。

抗苗勒管激素(AMH)：抗苗勒管激素(AMH)通常在PCOS患者中升高，也被认为是导致PCOS理生理学的原因。AMH主要由窦前卵泡和小窦卵泡分泌，在PCOS患者中数量增加。已证明AMH可抑制早期卵泡发育[MHR Basic Sci. Reprod. Med. 2004, 10, 77–83]，并且还在体内验证了由AMH引起的颗粒细胞对FSH敏感性的降低[Endocrinology 2001, 142, 4891–4899]。此外，研究显示，在PCOS，它会降低芳香酶活性，从而抑制雌二醇的产生并导致雄激素过量[Fertil. Steril. 2013, 100, 585–592.e1]。

正如前面内容中提到的，在健康女性中，卵巢和肾上腺产生的睾酮和雄烯二酮的量几乎相等。然而，在PCOS女性中，这两种雄激素主要由卵巢产生，肾上腺的贡献较小(表2)。雄烯二酮和睾酮均有近60%由卵巢产生，其余睾酮多由外周转化产生，其余雄烯二酮多由肾上腺产生[Fertil. Steril. 1992, 57, 495–500]。由于睾酮的生物效应由其游离部分决定，因此SHBG水平至关重要，PCOS患者中通常SHBG水平会改变。雄激素和胰岛素都会降低SHBG的肝脏生成，而雄激素和胰岛素通常在PCOS患者中升高[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72, 83–89]。

表2 PCOS患者血清雄激素的来源

在健康女性中，雄烯二酮通过LH刺激在卵泡膜细胞中大量分泌，并在颗粒细胞中转化为雌激素。它也作为睾酮的前体，通过酶17-β-羟基类固醇脱氢酶转化为睾酮，这种酶在大多数组织中都存在。由于PCOS患者的LH水平较高，因此卵巢卵泡膜细胞分泌的雄烯二酮增多。此外，PCOS妇女的卵泡膜细胞对LH刺激的雄激素合成更敏感，这导致雄烯二酮过量[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1106–1113]。部分过剩的雄烯二酮通过酶17-β-羟基类固醇脱氢酶在外周转化为睾酮。

由于DHEAS主要在肾上腺中产生，因此血清DHEAS水平是肾上腺源性雄激素过多的良好指标。然而，一些肾上腺癌没有磺基转移酶（sulfotransferase），这是一种将DHEA转化为硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）的酶。此外，先天性肾上腺增生患者的DHEAS水平并不总是升高。因此，正常的DHEAS水平并不总是足以排除肾上腺病变，但升高的水平强烈表明肾上腺来源的雄激素过量[N. Engl. J. Med. 1994, 331, 968–973]。

3.鉴别诊断

从广义上看，肾上腺雄激素过多时，血清DHEAS水平通常升高，血清睾酮水平高通常提示卵巢雄激素过多。在特发性多毛症或PCOS中，血清DHEAS浓度正常或略有升高。下文讨论最常见的肾上腺雄激素紊乱和PCOS的鉴别诊断。

3.1.非典型先天性肾上腺皮质增生症(NCAH)

PCOS和NCAH都是高雄激素性疾病，需要对青少年女性和老年妇女进行彻底的鉴别诊断[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 453–462.]。尽管医生会发现年轻女性患有痤疮、多毛症或两者兼有，但NCAH或PCOS可能未得到充分诊断。

非典型先天性肾上腺增生(NCAH)通常被视为21羟化酶缺乏(21-OHD)的结果。其在白人中的患病率约为1/200，且呈常染色体隐性遗传。最常见的是CYP21A2突变。其他突变可从最轻微到最严重列出为V281L、P30L、I172N、I2剪接和null/无义。严重NCAH突变的携带频率约为1/60，而已检测到人群中1/5至1/16范围内的轻度突变。因此，即使是不需要医疗干预的杂合突变携带者夫妇，在孕前也要接受基因咨询，这一点很重要。

在新生儿期诊断为生殖器模糊的典型肾上腺增生病例中，21羟化酶活性仅为1%；NCAH例中这一保存的活性比例在20-50%，通常直到青春期才被诊断出来。虽然少数患者的ACTH水平升高，如典型的CAD，但在NCAH，ACTH水平通常在正常范围内。皮质醇对ACTH的反应呈现不同的表现:可能出现正常或轻度损害，部分患者可能出现超敏反应。肾上腺对ACTH的雄激素反应增加；然而，DHEAS水平通常是正常的，而DHT、睾酮和雄烯二酮是高的[ J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, 810–815；Hum. Reprod. Update 2017, 23, 580–599；Reprod. Med. Rev. 1995, 4, 179–187]。

NCAH患儿的身高和骨龄有所增加[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1610–1622]，研究表明，这些女孩平均提前6个月进入青春期。虽然临床表现因患者而异，但通常除月经紊乱外，高雄激素血症的症状还包括多毛症、额/颞部脱发、痤疮和油性皮肤和阴蒂肥大，可能是在青春期注意到的。

临床上，PCOS和NCAH有许多共同的症状，仅凭体格检查和盆腔超声检查很难区分。与PCOS不同，在NCAH人群中存在阴蒂肥大可以是显著的，并且是鉴别诊断的重要发现。然而，在NCAH和PCOS患者群体中，发现平均年龄、BMI、腰/臀比、多毛症评分和痤疮患病率相似[Fertil. Steril. 2001, 76, S111]。雄激素性脱发、月经和排卵障碍、青春期起始以及阳性家族史在NCAH或PCOS女性中也很常见[Hum. Reprod. Update 2017, 23, 580–599.]。此外，在75%的PCOS人群中观察到的超声发现(多囊卵巢形态，PCOM)在40%的NCAH人群中也可见，尤其是在排卵障碍亚组中，这对鉴别诊断没有帮助。因此，区分NCAH患者和PCOS患者的唯一方法是评估17-OHP水平[Semin. Reprod. Med. 2003, 21, 295–300]。对这些患者处理的传统做法是，如果在早期滤泡期清晨17-OHP水平高于2 ng/mL，则进行ACTH刺激试验。促肾上腺皮质素/ Tetracosactrin (1-24)用于ACTH刺激试验。检测17-OHP和皮质醇的血样(如需要)是在基础状态以及使用250ug静脉ACTH后30和60分钟采集。检测期间17-OHP值超过10 ng/mL表明存在NCAH，无论基因突变如何[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e2895–e2902]。最近，在NCAH和PCOS的鉴别诊断中提出了5.4 ng/mL的界限值，可无需ACTH刺激试验[J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e2895–e2902]。

3.2.库欣综合征

库欣综合征(CS)的定义是体内糖皮质激素过量。它包括由内源性糖皮质激素慢性分泌过多或由长期类固醇或ACTH治疗引发的各种临床症状。内源性库欣综合征通常具有两种:ACTH依赖型或ACTH非依赖型。分泌ACTH的垂体腺瘤被称为库欣病(CD)或异位ACTH肿瘤，占库欣综合征病例的60-70%。在30%至40%的病例中，库欣综合征为非ACTH依赖性，多数为肾上腺皮质肿瘤或原发增生，如原发性肾上腺皮质结节性发育不良伴邻近肾上腺皮质区萎缩。

库欣综合征的表型因患者而异。其原因是患者皮质醇增多症的程度不同以及糖皮质激素受体的敏感性不同[Eur. J. Endocrinol. 2012, 166, 35–42；Front. Horm. Res. 2019, 53, 77–91]。库欣综合征可有典型症状，包括锁骨上脂肪沉积；中心型肥胖，满月脸，水牛背；腹部、大腿和腋窝褶皱处的典型宽大紫色条纹；并且皮肤变薄和容易淤伤。疲劳和肌无力、近端肌病、情绪低落、睡眠障碍、焦虑、高血压、葡萄糖耐量异常、月经周期紊乱、多毛症和痤疮是CS的其他表现。显著的男性化可能是肾上腺皮质癌的指征[Eur. J. Endocrinol. 2011, 165, 383]。

70-80%的CS女性患者可见月经紊乱，其中46%的患者有PCOS体征。血液中皮质醇的升高对下丘脑产生影响，抑制促性腺激素释放激素的合成和分泌，从而抑制LH和FSH激素的分泌。在一些患者中还可观察到雌二醇水平低、肾上腺分泌的雄激素过多以及泌乳素水平轻微升高。血液中的SHBG水平由于肝脏中的生成量减少而降低。由于雄激素生物利用度增加，即使雄激素水平处于正常水平，也会发生多毛症[Front. Horm. Res. 2019, 53, 77–91；J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 5593–5602]。月经紊乱和闭经与这些妇女的皮质醇水平升高显著而雌二醇水平可能降低有关[J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 3083–3088]。

库欣病的临床病程通常相对于肾上腺皮质癌(ACC)引起的皮质醇增多症更隐匿，常被误诊为PCOS。在一项研究中，据报道，半数CD患者最初被诊断为PCOS。多毛症和月经紊乱在最初诊断为PCOS的CS患者中更为常见[Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014, 175, 145–148]。在CS中，皮质醇增多症体征占优势，而在PCOS，高雄激素血症体征占优势。在临床发现中，多毛症、肥胖、痤疮、脱发、紫纹、月经紊乱、胰岛素抵抗和抑郁症是CS和PCOS常见的发现。但是，有些独特的临床特征值得注意。例如，CS中的条纹呈萎缩性且呈紫色，而PCOS中的条纹通常较窄且呈苍白色。另一个显著的临床特征是，CS患者会出现近端肌病、易擦伤和皮肤薄，而PCOS患者通常皮肤厚且肌肉质量不受影响(图3)。

图3 CS和PCOS的临床发现

临床检查后，下一步是内分泌功能检查和成像。进行生化检测前，应询问患者是否存在大量饮酒或外源性糖皮质激素治疗(口服、肠胃外、直肠、吸入或局部)。诊断皮质醇增多症的一线筛查试验为24小时尿皮质醇测定和/或低剂量地塞米松抑制试验(DST)和/或深夜唾液皮质醇测定。

地塞米松抑制试验是在晚上11点至午夜之间使用1 mg地塞米松片剂，并在第二天早上8点抽取血液进行皮质醇测定。如果血清皮质醇水平< 1.8 mg/dL，则排除库欣综合征。

另一类地塞米松抑制试验为2 mg，2天试验；地塞米松0.5 mg，每6小时给药一次，持续2天，在最后一次地塞米松给药后的清晨(上午8-9点)检测血清皮质醇水平[Lancet 2015, 386, 913–927.]。

另一项检测是在23:00时进行多次唾液皮质醇检测。然而，不应忘记睡眠障碍会导致生理性皮质醇增多症，且此检测只能在无睡眠障碍的患者中进行。

用于CS鉴别诊断的无创检查有ACTH水平测定、ACTH释放激素(CRH)刺激试验、大剂量DST和适当的影像检查(垂体MRI和肾上腺CT或MRI) 。

3.3.分泌雄激素的肾上腺肿瘤

尽管良性和恶性肾上腺肿瘤均可分泌雄激素，但分泌雄激素的肾上腺肿瘤通常需要考虑恶性肿瘤的可能。在雄激素过多的女性中，良性分泌雄激素的肾上腺腺瘤很少见，通常不会引起显著的高雄激素血症或高雄激素血症。如果血清雄激素水平高，此类疾病所致者对地塞米松无反应[Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014, 175, 145–148]。分泌雄激素的肾上腺腺瘤通常较小(< 4 cm)。

在高雄激素血症患者中，迅速发生的雄激素性症状应引起对分泌雄激素的肾上腺恶性肿瘤的怀疑，而非PCOS。这些患者通常具有非常高的DHEA和DHEAS水平(DHEAS:> 700 ng/mL；19 μmol/L)。尽管预测价值有限，但血清睾酮水平非常高(> 200 ng/dL；6.9 nmol/L)也应引起对分泌雄激素的肾上腺肿瘤的怀疑。体重减轻、腰部疼痛和背部疼痛都是提示肾上腺肿瘤的体征。血液皮质醇水平和尿液中皮质醇的排泄通常会增加。恶性肿瘤通常比腺瘤大(> 5 cm) [Hyperandrogenism Women 2019, 53, 92–99]。如果怀疑度高，应进行腹部计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。

4.讨论

多毛症是雄激素分泌过多症患者最常见的症状；它影响了5-8%的女性生殖年龄人口。在因多毛症而寻求医疗建议的女性中，PCOS占大多数。虽然PCOS是高雄激素血症最常见的病因，但重要的是要记住，其他疾病也可能导致高雄激素血症。许多疾病，包括NCAH、特发性高雄激素血症(IHA)、库欣综合征、肢端肥大症、肾上腺肿瘤、卵巢肿瘤以及各种药物都会产生雄激素过量。三项鹿特丹标准中至少两项的存在，以及排除可能类似多囊卵巢综合征的其他疾病或状况，才足以诊断为PCOS[Gynecol. Endocrinol. 2018, 34, 229–232]。在育龄期女性或高雄激素女性中，PCOS的发病率是NCAH的40-50倍[Semin. Reprod. Med. 2003, 21, 295–300]。

由于CYP21A2基因突变，21-羟化酶的活性可能在20%至75%之间变化。继发于这种活性的酶活性降低也导致ACTH刺激增加，皮质醇前体在雄激素生物合成中起作用。虽然在PCOS患者中更常观察到肥胖、胰岛素抵抗、黄体生成素/卵泡刺激素比(LH/FSH)和多囊卵巢形态等参数，但这些参数不能用于鉴别诊断，因为这两种疾病可能出现在相似的临床病例中。此外，已确定PCOS和NCAH的血清基础17-OHP、雄烯二酮和睾酮水平可能都较高。然而，在NCAH，血清基础17OHP水平通常显著较高。因此，滤泡期17OHP水平被用作鉴别诊断中的基本筛查工具。

当生化结果不确定或需要孕前基因咨询时，基因检测可用作替代NCAH诊断工具[Front. Endocrinol. 2019, 10, 388]。特别是，应进行CYP21A2基因分型，以鉴定杂合基因携带者。另一方面，目前还没有具体的基因测试来确定女性后代患PCOS的风险或诊断PCOS。

库欣病在短时间内出现高雄激素血症症状的女性中较为罕见。然而，对于伴有皮质醇增多症症状的患者，应予排除。可通过进行地塞米松抑制试验或检测24小时采集的尿液中的游离皮质醇水平进行诊断[Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2012, 120, 205–209]。在非常罕见的严重男性化病例中，应鉴别诊断卵巢或肾上腺源性分泌雄激素的肿瘤。分泌雄激素水平非常高的肿瘤无疑应被更谨慎的良恶性鉴别。高雄激素血症的鉴别诊断流程可参考图4。

图4 高雄激素血症的鉴别诊断流程。