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1、IDH抑制剂 异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体三羧酸循环中的一种限速酶，IDH突变被认为是癌症发生的早期事件，能导致潜在的致癌代谢物——2-羟基戊二酸的累积。 在一项包括80例软骨肉瘤患者的回顾性研究中，发现34％的患者携带IDH 1/2突变，这些患者的5年总生存率为64％，而没有这些突变的患者的5年总生存率为93％。 IDH 1/2突变在1级软骨肉瘤患者中占21％，2级软骨肉瘤患者占39％，3级软骨肉瘤患者中占44％。 抑制肿瘤细胞中突变的IDH 1可导致2-羟基戊二酸的产生减少，恢复正常的细胞分化，从而提供治疗效益。 （1）AG-120（艾伏尼布Ivosidenib） AG-120（艾伏尼布）是一种口服IDH1抑制剂。 根据一项研究报道，该药物在21名晚期软骨肉瘤患者中表现良好，病情稳定率达到52％，中位无进展生存期为5.6个月，6个月的无进展生存率为39.5％。 62％的患者为非去分化型软骨肉瘤，因此，该药可能在经典型软骨肉瘤中更有效。 该药未发现剂量限制性毒性。常见的治疗相关不良事件为1或2级。总体而言，12名患者经历了≥3级不良事件；只有一名患者出现3级低磷血症。 另外，23.8％的患者出现了1级或2级的心电图QT间期延长。 (2) FT 2102 FT 2102是另一种新型口服IDH 1抑制剂，在一项治疗复发和难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的1期临床试验已经显示出疗效。 将会进一步评估对包括软骨肉瘤在内的其他IDH 1突变的实体瘤的效果。 （3）恩西地平（Enasidenib） 恩西地平是一种特异性的IDH2-R140抑制剂，最近获得FDA批准用于复发和难治性AML。 这种新型靶向药物可能有潜力用于IDH 2 R140阳性的软骨肉瘤患者。在目前正在进行的1/2期临床研究中，已经用于包括软骨肉瘤在内的晚期实体肿瘤。 2、血管生成抑制剂 软骨肉瘤的新生血管与肿瘤的侵袭性和更高的转移率有关。 多种抗血管生成药物已被批准用于几种癌症的临床治疗，例如酪氨酸激酶抑制剂和针对VEGF受体的全人源化单克隆抗体。 （1）帕唑帕尼（Pazopanib） 帕唑帕尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，已被证明可以抑制小鼠身上的软骨肉瘤的新生血管生成途径（VEGF）。 一项回顾性研究报告了使用帕唑帕尼和雷莫芦单抗（ramucirumab）作为抗血管生成抑制剂，治疗经典型软骨肉瘤的疗效。 研究对象包括10名晚期软骨肉瘤患者，其中7名患者为传统型软骨肉瘤，没有报告部分缓解，7名患者的病情稳定期超过6个月。 一名接受雷莫芦单抗治疗的经典型软骨肉瘤患者的病情稳定时间为23个月，中位无进展生存期22.6个月，未达到中位总生存期。 常见的副作用是高血压和疲劳。 在另一项研究中，帕唑帕尼作为单药治疗，用于治疗47名不可切除和转移性的经典型软骨肉瘤患者。43％的患者达到了至少16周的疾病控制。 中位总生存期为17.6个月，有1名患者出现部分缓解。中位无进展生存期为7.9个月。 最显著的3级不良事件为高血压（26％）和丙氨酸氨基转移酶升高（9％）。 （2）瑞戈非尼（Regorafenib） 瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于抑制肿瘤血管生成和微环境。该药已经在难治性结直肠癌和胃肠道间质瘤患者中显示出疗效。 在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中，研究了单独使用瑞戈非尼治疗骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤的疗效。 骨肉瘤队列的结果显示，65%的患者在8周内病情稳定。 治疗相关的严重不良事件报告了13例，常见副作用包括胸痛、高血压、手足皮肤反应、疲劳和低磷血症。没有治疗相关的死亡事件发生。 目前软骨肉瘤队列的结果尚未公布。 3、CDK激酶抑制物 CDK抑制剂广泛用于治疗晚期乳腺癌，并在脂肪肉瘤软组织肉瘤中显示出活性。 一项临床研究评估了软骨肉瘤患者组织样本中CDK 4的表达，发现CDK4的表达水平与软骨肉瘤的转移和复发有关。 （1）帕博西尼（Palbociclib） 使用帕博西尼治疗经典型软骨肉瘤，可通过调节CDK 4/RB信号通路，减弱CDK 4的作用，从而抑制软骨肉瘤细胞的增殖。 这表明CDK可能是一个潜在的治疗靶点，可以在临床试验中进行评估。 （2）阿贝西利（Abemaciclib） 阿贝西利正在进行2期临床试验，用于治疗包括软骨肉瘤在内的晚期软组织肿瘤和骨肉瘤。 在一项临床试验中，阿贝西利单药治疗用于晚期乳腺癌。 到目前为止，该药报告的最明显的副作用是腹泻，发生率为72.8％，且大多为1或2级。 其他不良事件包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和丙氨酸转氨酶升高等。 文献来源： <Non-Conventional Treatments for Conventional Chondrosarcoma> |
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