1.BORA汇总分析和XALOC-1大型真实世界研究结果显示，本瑞利珠单抗能为嗜酸性粒细胞型重度哮喘（SEA）带来长期临床缓解，且安全性良好。2.SHAMAL研究和ANDHI in Practice研究证实，本瑞利珠单抗能有效减少SEA患者除OCS以外的其他背景用药。2023年9月9日~9月13日，第33届欧洲呼吸学会学术年会（ERS 2023）在意大利米兰盛大召开。此次大会聚集了来自世界各地致力于呼吸领域研究的专家学者，对今年呼吸领域引发热烈讨论的焦点问题展开了深度剖析与交流，其中重度哮喘的治疗进展是本届会议尤其被关注的话题之一。
近年来，重度哮喘领域的生物制剂治疗进展迅速，本瑞利珠单抗（Benralizumab）是一款白介素-5受体α（IL-5Rα）单克隆抗体，可直接与嗜酸性粒细胞上的IL-5Rα结合，吸引自然杀伤细胞通过细胞凋亡诱导患者血液和组织嗜酸性粒细胞快速且几乎完全耗尽[1,2]。目前，该药已经在美国、欧盟、日本等国家获批用于治疗嗜酸性粒细胞型重度哮喘（SEA）。作为本次大会的热议焦点之一，全球各地的研究者公布了多项本瑞利珠单抗治疗SEA患者的疗效与安全性数据。为此，“医学界”平台特别撷取ERS 2023会议精华，以期为国内重度哮喘治疗提供更多参考。近年来，越来越多的慢性炎症疾病开始提及“Clinical remission（临床缓解）”的概念，“治疗目标”模式也越来越多地用于慢性疾病。由于哮喘不能被彻底治愈，但可进一步追求更实际和可实现的目标，因此“临床缓解”逐渐成为了哮喘治疗的重要目标之一。ERS 2023上公布的一系列研究则着重分析了生物制剂对SEA患者临床缓解的影响。既往3期SIROCCO和CALIMA（SIR/CAL）研究已证实本瑞利珠单抗治疗12个月后，能为SEA和≥2次急性加重的成年患者带来临床缓解。本次会议上公布的一项BORA研究[3]则在SIR/CAL研究的基础上进一步评估了接受本瑞利珠单抗治疗长达24个月的患者的临床缓解情况。临床缓解的定义为：（1）持续无哮喘症状；（2）持续不出现哮喘恶化；（3）肺功能稳定；（4）哮喘不需要全身性糖皮质激素治疗。该研究共纳入325名SEA患者，其中有104名患者在SIR/CAL结束时实现了临床缓解，221名患者没有实现临床缓解。结果显示，在SIR/CAL结束时达到临床缓解的患者中，73%的患者在BORA研究中使用本瑞利珠单抗额外治疗12个月期间持续获得临床缓解；在治疗的前12个月没有达到临床缓解的患者中，超过25%的患者在使用本瑞利珠单抗治疗24个月后达到临床缓解（图1）。
图1 本瑞利珠单抗能为大部分SEA患者带来长期持续缓解此外，本瑞利珠单抗治疗12个月后获得临床缓解的患者比未获得临床缓解的患者在基线时具有更高的血嗜酸性粒细胞计数、更好的肺功能和哮喘控制情况。本次会议上还公布了另外一项XALOC-1大型真实世界研究[4]，探究了SEA患者在有/没有生物制剂治疗史的情况下，接受本瑞利珠单抗治疗2年后的临床缓解情况。该研究主要三项指标评估患者是否出现临床缓解：（1）在48周或96周随访期间，患者未出现哮喘急性发作（0哮喘急性发作）；（2）哮喘症状控制[哮喘控制测试表评分（ACT）≥16或6项哮喘控制问卷（ACQ-6）<1.5]；（3）无需口服糖皮质激素维持治疗（0 OCS）。研究共纳入1070名患者，其中未接受过生物制剂治疗的患者共662（61.9%）人，既往接受过生物制剂治疗患者共404（37.8%）人。在患者接受本瑞利珠单抗治疗后的第48周及96周评估其是否出现临床缓解。其结果显示约45.1%的患者在接受治疗48周内达到临床缓解，37.5%的患者在接受治疗96周内达到临床缓解，并且既往未经生物制剂治疗组在三项指标总缓解率明显优于既往经生物制剂治疗组（48周：50.4%vs.36.2%；96周：41.8%vs.30.6%）。在96周内达到临床缓解的患者中，59.3%的患者从第48周开始出现临床缓解。
上述结果提示，未经生物制剂治疗的患者予以本瑞利珠单抗治疗有着更高的临床缓解率。但对于SEA患者来说，无论其是否曾接受过生物制剂治疗，接受本瑞利珠单抗治疗后获得长期临床缓解是一个可实现的目标。 为了达到的更高治疗目标，除了临床缓解，降背景用药也是在SEA患者治疗中不可忽视的关键。本次大会上公布的SHAMAL研究[5]是一项随机4期研究，旨在评估本瑞利珠单抗使SEA患者从高剂量（HD）吸入性糖皮质激素/长效支气管扩张剂（ICS/LABA）逐渐减少到抗炎缓解剂（AIR）的同时对SEA患者保持良好控制的能力。该研究将接受本瑞利珠单抗治疗的SEA患者分为HD ICS/LABA减量组（布地奈德/福莫特罗；n=168）或稳定剂量组（n=43）。保持控制的减量组患者继续将ICS/LABA剂量减少到AIR，随后进入了为期16周的维护期。主要终点是在减量期结束时（第32周）减少ICS/LBA剂量的患者百分比。结果显示92%的患者减少了ICS/LABA剂量：其中61%逐渐减少至仅使用AIR，15%减少至中剂量，17%减少至低剂量；96%的患者减少量一直维持到第48周（图3）。此外，减量组中92%的患者在减量期间未出现病情加重。
图3 （A）：在减量阶段结束时减少ICS/LABA维持剂量的患者的百分比；（B）在第48周维持阶段结束时维持减少剂量的患者百分比上述结果提示，本瑞利珠单抗能使大多数SEA患者将背景用药减少到仅使用AIR，同时保持疾病控制。 除此之外，既往也早已有研究证实了本瑞利珠单抗在降背景用药方面的优势。ANDHI in Practice研究[6]是一项为期59周的开放标签扩展研究，旨在评估本瑞利珠单抗在临床实践中维持患者哮喘控制的同时降低其背景用药方案的潜力。该研究共纳入503例患者，背景药物减少的标准为：（1）6项哮喘控制问卷（ACQ-6）<1.5；（2）自上次就诊以来没有出现显著临床恶化；（3）在减少背景用药阶段，患者自上次就诊以来ACQ-6没有出现具有临床意义的恶化 (≤0.5)；（4）研究者认同没有临床或其他原因导致的不减量。其结果显示，53.3%的患者在治疗结束时实现了≥1次背景用药的减少，72.6%的非口服糖皮质激素（OCS）依赖患者在哮喘控制同时实现了至少1次背景用药的减少。41.9%的非OCS依赖患者实现了≥1次GINA降阶梯治疗，61.8%的哮喘控制患者在治疗结束时实现了≥1次GINA降阶梯治疗。
图4 本瑞利珠单抗能在实现哮喘临床控制的同时减少背景用药上述结果提示，除了减少OCS，本瑞利珠单抗还能够减少其他背景用药。目前，本瑞利珠单抗也是唯一有临床研究证明可减其他背景用药的生物制剂。 ERS 2023为哮喘领域带来了令人振奋的研究进展，尤其是关于本瑞利珠单抗在SEA治疗方面的最新数据。这些最新研究成果为SEA患者提供了更加有效和安全的治疗选择，不仅可以改善他们的生活质量，还能够降低医疗负担。这些突破性的数据将有望改变哮喘治疗的格局，为全球哮喘患者带来更多希望和机会！[1]Pham TH et al. Respir Med. 2016;111:21-29.[2]Laviolette M, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1086–1096[3]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/557615[4]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/556158[5]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/558590[6]Louis R et al. Poster presented at ERS International Virtual Congress; September 5-8, 2021. |
