ESC 发布最新指南，非奈利酮为何成为 T2DM 合并 CKD 的治疗基石？

2023 年 8 月 25 日，欧洲心脏病学会（ESC）发布《ESC 糖尿病患者心血管疾病的管理指南》（以下简称 2023 版指南）。这是自 2019 年 ESC / 欧洲糖尿病研究学会（EASD）《糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病指南》（以下简称 2019 版指南）发布以来的重大更新，本次新指南未涉及糖尿病前期，重点围绕糖尿病的诊断、心血管风险评估、危险因素控制目标值、治疗药物选择、并发症诊治等多个临床问题进行论述^[1]。

与 2019 版指南一样，2023 版指南将糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）的管理单独成章，并基于最新的循证医学证据，将新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮作为 T2DM 合并 CKD 患者治疗的 I 类推荐（证据水平 A 级）以降低心血管和肾衰风险，地位与他汀类药物、肾素-血管紧张素抑制剂（RASi）等经典治疗药物比肩，与 RASi、钠葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂共同成为 T2DM 合并 CKD 的治疗基石 （图 1）^[1]。

图 1 T2DM 合并 CKD 患者药物治疗推荐路径

非奈利酮为何能成为 T2DM 合并 CKD 的治疗基石？丁香园特邀我国肾脏病领域权威专家西安交通大学第一附属医院路万虹教授，从非奈利酮最新心肾获益证据、抗炎抗纤维化的创新机制以及对于中国患者的独特临床价值三个角度分享自己的学术见解。

Part.1

大型 Ⅲ 期临床研究充分证实

非奈利酮肾心双重获益

2023 版指南新增对非奈利酮的高级别推荐是基于其两项全球大型 III 期临床研究——FIDELIO 和 FIGARO 研究^[2-3]。上述两项研究证实，非奈利酮为 T2DM 合并 CKD（G1-G4 期）广泛人群带来明确肾心获益，且兼具安全性（表 1）。

表 1 FIDELIO 和 FIGARO 研究设计及主要结果^[2-3]

上述两项研究相互验证，无论患者基础用药、UACR 及 eGFR 水平如何，非奈利酮在主要终点上获益一致，充分证实了非奈利酮可有效改善 T2DM 合并 CKD 患者的肾心结局，为 T2DM 合并 CKD 治疗提供新的策略。基于此，非奈利酮也获得 ESC 2023 版指南高级别推荐。

Part.2

直击疾病本质

非奈利酮精准抗炎抗纤维化

实现肾心共护

从机制上看，对于 T2DM 合并 CKD 患者，高盐摄入、肥胖、高血糖、炎症等可导致 Rac1 依赖的盐皮质激素受体（MR）活性增加^[4]，而 MR 过度活化导致的促炎和促纤维化作用是 CKD 进展及心血管风险增加的早期关键通路^[5]。现有治疗手段主要是通过降压和降糖治疗来干预血流动力学改变和代谢异常，无法充分阻断 MR 过度活化。

非奈利酮可直接阻断 MR 过度活化，独立于降压和降糖治疗，发挥抗炎、抗纤维化作用^[6]，直击疾病本质，实现肾心共护，填补了这一治疗领域空白。

非奈利酮是基于 MR 作用通路定向研发，独具非甾体高选择性创新结构，具有良好的药理学特性，兼具疗效和安全性：不同于传统的甾体类 MRA，非奈利酮为非甾体块状结构，通过大量范德华力及氢键与 MR 蛋白稳定结合，拮抗作用更强，具有更强的抗炎抗纤维化作用。同时，对 MR 选择性更高，未发现性激素相关不良反应^[7-8]。同时，非奈利酮均衡分布于肾脏和心脏，能同时兼顾肾心双重获益，且半衰期短，无活性代谢产物，因此，高钾血症发生风险更低，且可防可控^[8]。

Part.3

更适中国患者

非奈利酮提供更显著的肾脏获益

我国 CKD 高发，18 岁以上人群 CKD 患病率为 10.8%^[9]，而糖尿病相关 CKD 已成为我国 CKD 的首位住院病因^[10]，疾病负担沉重。从病因上看，这与我国人群存在盐摄入量普遍偏高不无关系。1991~2015 年间，中国成人盐摄入量有所下降，但仍两倍于世界卫生组织（WHO）推荐摄入量^[11]。与低钠摄入的 CKD 患者相比，高钠摄入的 CKD 患者进展为终末期肾病（ESRD）的风险显著升高至约 3 倍^[12]，同时显著影响 RASi 治疗的肾心获益^[12-13]。

更重要的是，高盐可通过 RAS 途径或 RAS 非依赖途径导致 MR 过度激活，进而引起肾心损伤^[14-16]。那么，新型 MRA 能解决中国 T2DM 合并 CKD 患者的临床需求吗？

FIDELIO 研究中国亚组分析于今年 8 月正式在《Kidney Disease》杂志见刊。与整体人群相比，FIDELIO 研究中国患者病程更短，蛋白尿指标更高。研究同样显示，非奈利酮在中国 T2DM 合并相关 CKD 患者中，肾心获益更显著，耐受性良好 ^[17]：

摘要.

FIDELIO 研究中国亚组分析

显著降低中国患者主要肾脏事件复合终点风险，获益更显著：与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低中国患者主要肾脏事件复合终点的相对风险达 41%（HR=0.59，95% CI 0.39~0.88；p=0.009）（图 2）。对肾脏复合终点的单一组分的分析显示，各组分与主要肾脏复合终点的获益保持一致。

图 2 非奈利酮显著降低中国患者主要肾脏事件复合终点的相对风险

具有心血管获益：与安慰剂组相比，非奈利酮对中国人群次要心血管复合终点的获益与整体人群一致（中国亚组 HR 0.75，95% CI 0.38～1.48；p=0.408，整体人群HR 0.86，95% CI 0.75～0.99，p=0.03）。

图 3 非奈利酮对中国人群次要心血管复合终点的获益与整体人群一致

在中国人群中耐受性良好：整体不良反应发生率与安慰剂组相当，无性激素相关不良反应，血钾可控。

临床前研究已证实，非奈利酮可阻断高盐相关 MR 过度活化，带来肾脏获益，包括显著减少尿蛋白、肾小球中纤维化和炎症标志物的表达，减轻肾脏病理损伤，逆转足细胞损伤^[13]，中国亚组患者的肾脏显著获益可能与此相关。

  小结  

2023 版指南对于糖尿病合并 CKD 患者的管理推荐做出了重要更新，其中非奈利酮作为 I 类推荐（证据水平 A 级）用于 T2DM 合并 CKD 的治疗，降低心肾风险。通过直接阻断 MR 过度活化，非奈利酮独立于降压和降糖治疗，发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，实现肾心共护。随着新指南的推荐，非奈利酮的治疗地位逐渐攀升，具有肾心双获益恰能满足 T2DM 合并 CKD 患者肾心共治的目标，更能满足中国患者独特的治疗需求。

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审批编号：PP-KER-CN-0770-1

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项目审核：李淳

参考文献

1. Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes[J]. Eur Heart J, 2023 Aug 25:ehad192.

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3. Pitt B, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2021, 385(24):2252-2263.

4. Nagase M, Fujita T. Role of Rac1-mineralocorticoid-receptor signalling in renal and cardiac disease. Nat Rev Nephrol. 2013 Feb;9(2):86-98.

5. 王玉, 赵明辉. 再谈盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用[J]. 中华肾脏病杂志, 2021, 37(10):854-857.

6. Barrera-Chimal J, Lima-Posada I, Bakris GL, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in diabetic kidney disease - mechanistic and therapeutic effects[J]. Nat Rev Nephrol, 2022, 18(1):56-70.

7. Yang P, Huang T, Xu G. The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges[J]. Metabolism, 2016, 65(9):1342-1349.

8. 章海涛. 新型盐皮质激素受体拮抗剂的临床应用[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2021, 30(5):449-450.

9. 上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022年版）[J] . 中华肾脏病杂志, 2022, 38(5) : 453-464.

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14. Gonsalez SR, Ferrão FM, Souza AM, et al. Inappropriate activity of local renin-angiotensin-aldosterone system during high salt intake: impact on the cardio-renal axis[J]. J Bras Nefrol, 2018, 40(2):170-178.

15. Hirohama D, Nishimoto M, Ayuzawa N, et al. Activation of Rac1-Mineralocorticoid Receptor Pathway Contributes to Renal Injury in Salt-Loaded db/db Mice[J]. Hypertension, 2021, 78(1):82-93.

16. Nagase M. Activation of the aldosterone/mineralocorticoid receptor system in chronic kidney disease and metabolic syndrome[J]. Clin Exp Nephrol, 2010, 14(4):303-14.

17. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022 ASN. Poster: SA-PO273.https://www./education/kidneyweek/2022/program-abstract.aspx?controlId=3763174