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糖尿病防治大战硝烟四起，肾心危险警报已拉响，SGLT2i凭何迎战？据国际糖尿病联盟（IDF）统计[1]，2021年我国成人糖尿病（DM）患者人数高达1.41亿人，占比全球的1/4。如此严峻的疾病负担背后潜藏的巨大危险也悄然而至——美国新近研究[2]发现，约1/3的DM患者存在未被发现的心血管疾病，死亡风险极高。而近年来DM早已取代肾小球肾炎，成为慢性肾脏疾病（CKD）的首要病因，又进一步增加患者心血管事件的发生风险[3]。 
图 成年DM与非DM患者相比，任何亚临床心血管疾病的粗患病率大约高出一倍[3] 更揪心的是，早期DEBOER等研究究[4]发现，糖尿病肾病（DKD）的发病情况并未随降糖药物的使用而得到明显改善，DM的治疗对肾心结局的效果仍值得探讨，合理选择对DM、肾心均有获益的药物意义重大。蓄力已久且具有降糖、保肾、护心的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），或可成为打赢这场硬仗的主力军！CKD的发生与多种因素相关，2017年全球疾病负担研究分析究[5]表示，空腹血糖受损占比最高达57.6%。近期研究[6]指出高血糖可激活SGLT2，促进近端肾小管钠重吸收，继而抑制管球反馈并激活RASS系统，最终导致入球小动脉舒张，出球小动脉收缩，增加肾小球滤过率（GFR），从而导致CKD。 此外，今年4月发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）上的综述究[7]以DM引起的广泛血管病变为主题，指出高血糖会影响TGFβ1-RhoA/Roa通路、RAAS、近端小管钠和葡萄糖重吸收以及细胞内代谢等途径，导致DKD等肾脏疾病的发生。 
图 DKD中肾小球和肾小管的病理学[7] 在心血管方面，2020年发表于《中国动脉硬化杂志》的文章[8]明确阐述了高血糖引起心血管疾病的机制包括三方面：对心脏血管的损害：包括血管硬化和血管斑块的形成，与非DM患者相比，DM患者的斑块负荷明显更大；高血糖可促进血管钙化，而微钙化和宏观钙化被认为是亚临床动脉粥样硬化的标志，尤其是在DM患者中；高血糖不仅对心脏的大血管产生损害，也对微血管循环产生损害[9]。对心脏肌肉的损害：包括系统性代谢紊乱、亚细胞成分异常、心脏自主神经功能障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的改变和适应不良的免疫反应[10-11]。对心脏神经的损害：与DM相关的心脏自主神经病变（CAN）是由于血糖、疾病持续时间、收缩压和舒张压以及衰老相关的神经元死亡之间的复杂相互作用所致STTT的综述[7]也进一步介绍了糖尿病心脏病（DHD）的机制，并强调SGLT2i等新型降糖药在DM引起的心血管疾病中的作用备受关注。
图 DHD病理学及分子机制[7] CKD与心血管疾病不仅有共同的危险因素，还互为危险因素。有研究发现，在CKD患者中（尤其是一直接受透析治疗的）发生心血管疾病死亡的风险超过正常人的10-20倍[12]，约有50%死于心血管疾病[13]。对于处于终末期的肾脏疾病患者，发生冠状动脉病变的风险约为40.0%，发生左室肥厚的风险达到了75.0%倍[14]。可见，肾心双护势必成为主流趋势。人们惊奇地发现SGLT2i除了降糖作用，还有显著的肾心获益，随着循证研究的不断积累，SGLT2i能改善肾心结局的优势有了足够的支持，哪怕在非DM患者中，SGLT2i照样能使肾心结局不佳的患者获益。无论是否患有DM，肾脏病患者应用达格列净可在减少蛋白尿和改善肾脏结局上获益：DAPA-CKD研究[15]具有里程碑式的意义，是SGLT2i的代表药物达格列净（安达唐）用于预防CKD不良结局的大型临床研究，其结果证实，不论是否伴有DM，达格列净均可显著降低患者肾衰以及心肾疾病的死亡风险。关于DAPA-CKD试验中患者尿蛋白水平以及估算肾小球滤过率（eGFR）随治疗时间变化的分析结果显示，达格列净能显著降低尿蛋白水平，在减缓CKD患者eGFR快速下降方面也同样发挥了长期重要作用。未来，尿蛋白水平以及eGFR下降速度也将在CKD患者预后以及疗效评价中起到重要价值。Zelniker TA等人的荟萃分析也发现SGLT2i可使肾脏疾病进展的风险下降45%[16]。达格列净已获批用于CKD的治疗，保护肾脏具有广阔的前景，通过具体机制减少肾小球损伤，改善肾脏结局。这些良好的血流动力学变化使达格列净能够有效地防止因DM和其他原因引起的肾损害[20]。在心血管获益方面，DAPA-HF研究[17-18]和DECLARE-TIMI 58研究[19]均发现，不论是否患有DM，标准治疗联合使用达格列净可有效降低HFrEF患者心血管死亡风险和心衰恶化风险。总体而言，达格列净等SGLT2i可使心血管获益显著。通过渗透性利尿、减重、降压、降脂、降尿酸等作用，能显著减少心血管不良结局的发生；并且通过抗纤维化、抗感染、抗氧化应激，改善了心肌不良重塑、心肌能量代谢及心脏收缩功能等，有效保护了心血管，对心脏有益[20]。以达格列净为代表的SGLT2i发挥着降糖、护肾、保心的三重作用，成为临床医生防治心血管疾病的有力武器，进一步推动着循证的发展与健康的进步，最终落脚于造福患者，改善其预后，提高其生活质量。
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第1题答案：ABCD 第2题答案：选B，不论是否有DM，达格列净均有显著的肾心获益结局。 参考文献： [1]International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas, 10th edn. Brussels,
Belgium: International Diabetes Federation, 2021.[2]Fang M, et al. J Am Heart Assoc. 2023 Jun 6;12(11):e029083. doi: 10.1161/JAHA.122.029083.[3]Zhang L, et al.N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):905-6. doi: 10.1056/NEJMc1602469. PMID: 27579659.[4]DEBOERIH，et al.. JAMA，2011，305（24）：2532–2539.[5]GBD Chronic Kidney Disease Collaboration.. The Lancet. February 13, 2020 https:///10.1016/S0140-6736(20)30045-3.[6]Simonini M, et al. J Clin Med. 2022 Dec 20;12(1):2. doi: 10.3390/jcm12010002.[7]Li Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Apr 10;8(1):152. doi: 10.1038/s41392-023-01400-z.[8]邱俊霖,罗说明,周智广.糖尿病性心脏病研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(08):679-687.[9]Sezer M, et al. J Am Heart Assoc, 2016, 5(11): e003995.[10]Lee WS, et al. Korean J Intern Med, 2017, 32 (3 ): 404-421.[11]Jia G, et al. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.[12]李双喜,等.上海医学,2019,42(1):8-10.[13]邹欢.现代医药卫生,2019,35(8):1193-1197.[14]叶艮英,等..中国药物与临床,2019,19(19):3388- 3390.[15]Heerspink H，et al. N Engl J Med，2020，383(15):1436- 1446.[16]Zelniker TA，et al. Lancet，2019，393(10166):31-39.[17]McMurrayJ，et al. Eur J HeartFail，2019,21(11):1402-1411.[18]Packer M. Cardiovasc Diabetol,2019,18(1):129.[19]Mosenzon O, et al. Diabetes Care. 2022 Oct 1;45(10):2350-2359.[20]王文静,等.中国医药导报,2022,19(36):62-65.DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2022.36.12.*'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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