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摘要 目的：在这项系统评价和荟萃分析中，我们评估了高CO2分压差（Gap）是否可以预测成年重症患者循环休克的死亡率。 数据来源：MEDLINE和EMBASE电子数据库上检索从数据库成立到2019年10 月的所有数据。 研究选择：选取关于成年（年龄≥18岁）ICU休克患者动静脉CO2分压差（Gap）和预后结局关系的研究。其中病例报告和会议摘要被排除在外。 数据提取：数据提取和研究质量评估独立并重复进行。 数据综合：我们使用Newcastle-Ottawa Scale来评估方法学质量。使用随机效应模型汇总效应量。主要结局指标是死亡率（28天和院内死亡率）。次要结局指标是住ICU时间、住院时间、机械通气时长、肾脏替代治疗的使用、血管加压药和正性肌力药的使用，以及Gap值与心脏指数、乳酸水平和中心静脉血氧饱和度的相关性。 结论：我们纳入了来自内科ICU（n=925)、心血管ICU(n=685)、外科ICU(n=483)和综合ICU(n=62)ICU中进行的21项研究（n=2,155 名患者）。在休克患者中，高Gap值与死亡率增加有关（OR，2.22；95% CI，1.30-3.82；p=0.004），但仅限于来自内科和外科 ICU 的患者。高Gap值与乳酸水平较高（MD，0.44 mmol/L；95% CI，0.20至0.68 mmol/L；p=0.0004）、心脏指数较低（MD，-0.76 L/min/m；95 % CI，-1.04至-0.49 L/min/m；p=0.00001）和中心静脉血氧饱和度（MD，-5.07；95% CI，-7.78至-2.37；p=0.0002）有关。但高Gap值与更长的住ICU或住院时间、肾脏替代治疗的需求、更长的机械通气时间或更多的血管加压药和正性肌力药的使用无关。未来研究应该评估是否通过针对减小Gap的复苏手段可以改善休克患者死亡率。 关键词：重症病；微循环；复苏；休克；系统综述；二氧化碳分压差； 引言 重症患者中，循环性休克患者占所有入ICU人数的三分之一，死亡率高达50%以上。大循环和微循环衰竭导致的缺血和组织缺氧是休克的标志，需要早期识别和及时复苏，以防止多器官功能障碍和死亡的级联反应的发生。而目前的复苏模式主要侧重于恢复大循环，并不是微循环。这在很大程度上是因为可以通过血流动力学监测和床旁即时超声轻松评估大循环变量。然而，目前对微循环的监测仍然难以捉摸。乳酸或中心静脉血氧饱和度（ScvO2）等生化标志物通常作为评估组织灌注充分性的主要替代指标，并可用于指导复苏工作。然而，尽管采取了大量纠正这些指标的干预措施，但休克死亡率仍然很高。这引发了一个疑问，即评价微循环功能的其他标志物是否具有更大的预后和治疗价值。二氧化碳分压差被定义为静脉和动脉二氧化碳张力之间的差值，是反映微循环功能的一种新的休克标志物。建立动脉和静脉通路后，可以在床边轻松方便地测量CO2分压差。目前的证据表明，二氧化碳分压差Gap值＞6mmHg提示脓毒症休克患者预后不良。此外，尽管乳酸水平正常，但若入ICU后24小时持续高Gap值仍与较高死亡率相关。最近一项对脓毒症休克患者的系统回顾发现：高Gap值与血流动力学受损、组织灌注标记物受损和死亡率增加有关。但目前尚不清楚是否所有休克患者都是如此。在这项系统综述和荟萃分析中，我们评估了高Gap值是否能预测内科ICU、外科ICU和心血管ICU中循环性休克重症患者的预后不良。我们研究了高Gap值与死亡率（主要结局指标）、住ICU时间（LOS）、住院时间LOS、机械通气天数、对肌力和血管升压药的需求以及对肾脏替代治疗（RRT）的需求之间的关系（图1）。即使脓毒症休克患者的乳酸正常，但高Gap值仍可以预测死亡率；基于这一前提，高Gap值（作为微循环衰竭的标志物）可能对所有休克患者都有治疗意义。这可能是将高Gap值作为“复苏不足”的临床标志物，并明确旨在减小Gap值的干预措施能否改善临床结局的一个重要步骤。
材料与方法 检索策略 我们通过使用OvidSP搜索界面对MEDLINE和EMBASE电子数据库从数据库建立到2019年10月的文献进行了系统检索。检索过程由一名接受过系统综述检索策略培训的临床图书馆管理员执行。我们纳入了研究对象为成年患者（年龄≥ 18岁）的英文出版研究。将儿科研究和动物实验有关的研究排除在外。为了确定所有相关研究，采用了一种使用受控词汇（主题词）和关键词组合的检索策略。这包括以下检索词：“CO2分压差”、“DELTAPCO2”、“dPCO2”、“pCO2梯度”、“CO2差值”、“PV-ACO2”、“复苏”、“重症医学”、“重症监护室”、“重症病”、“创伤”、“败血症”、“脓毒性休克”、“围手术期”、“术后”和“手术”。根据每个数据库的不同，我们对检索策略进行了修改，以包括特定于数据库的描述符和字段名。手动检索相关研究的参考列表，以确定符合我们纳入标准的其他已发表研究。关于检索策略的详细描述包含在补充数字内容-搜索策略中（见补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。两位评审员（Z.D.，R.L.）独立筛选标题和摘要，以确定要进行全面审查的文章。他们根据预先确定的资格标准，进一步评估了潜在合格研究的全文。而评审员之间的分歧通过讨论、协商一致以及必要时由第三位评审员（M.S.）裁决来解决。研究选择 研究设计没有受到任何限制。研究符合纳入条件，前提是：1）纳入患者为内科ICU、外科ICU和心血管ICU中成年（年龄≥ 18岁）的休克重症患者；2）测量Gap值；3）报告了以下任何一个指标：28天死亡率；院内死亡率；住ICU时间和/或住院时间；ICU疾病严重程度评分（序贯器官衰竭评估[SOFA]和急性生理学和慢性健康评估[APACHE]II评分）；机械通气时间；使用RRT的频率；以及Gap值与乳酸水平、ScvO2或心脏指数之间的关联。病例报告和会议摘要被排除在外。数据提取 两名评审员（Z.D.，K.F.）使用预先设计的数据提取表，从所有研究中独立且重复地提取相关数据。感兴趣的变量包括研究设计、患者人口统计学、血流动力学变量、标准组织灌注标记物和研究结局。产生分歧时通过讨论、协商一致以及必要时与第三位评审员（M.S.）协商解决。Newcastle Ottawa法规编码手册和评估量表用于评估研究质量和偏倚风险。两名评审员（Z.D.，K.F.）对所有符合条件的研究独立评估其偏倚风险，一旦产生分歧，则通过讨论和协商一致解决。 统计分析 将Gap值作为二分类预测因子进行分析；高(≥6mmHg）和低（<6mmHg）。主要结局指标是死亡率（28天和院内死亡率）。次要结局指标是住ICU时间、住院时间、机械通气持续时间、RRT的使用以及血管升压药和正性肌力药物的使用。我们还研究了高Gap值与标准复苏标志物（心脏指数、乳酸水平和ScvO2）的相关性。对于二分类结局，使用带有95%置信区间的优势比（OR）来衡量其与高Gap之间的相关性。采用带有95%置信区间的均值差异（MDs）来衡量高Gap值与结局之间的关联。对于所有结果，基于DerSimonian和Laird矩量法计算随机效应估计。对于用中位数和四分位数区间报告连续数据的研究，使用Wan等人描述的方法估计样本均值和标准差。对所有研究进行随机效应荟萃分析，然后进行敏感性分析，将结果限制在偏倚风险较低的研究中。使用Cochran的Q统计量和I2评估异质性，通过描述由于真实效应异质性而非抽样误差导致的变异百分比。如果I2统计值大于75%，我们认为研究水平估计值在统计学上是异质的。为了探索不同人群的影响，将在内科、外科和心脏外科人群中进行的研究作为亚组进行分析。为了控制SOFA和APACHE II评分对死亡率的已知影响，采用Knapp-Hartung随机效应权重对高Gap值和低Gap值组之间的MDs评分进行荟萃回归。所有p值均取双侧，当p值小于或等于0.05时，结果被视为具有统计学意义。使用森林图显示单个的研究结果和总体效应估计。通过检查漏斗图来评估发表偏倚。此外，对可能未发表的研究进行补充，以评估发表偏倚对结果的影响。Comprehensive Meta-Analysis（版本3.0；Biostat Inc，Englewood, NJ）用于统计分析，而Review Manager（版本5.3；Cochrane Collaboration，London, United Kingdom，2014）用于生成偏差风险总结和图表。结果 在删除730个重复研究之前，共检索到2466项研究。在进行标题和摘要筛选后，余下的1736项研究中另有1489项被排除在外。另有226项研究在对全文回顾之后被排除在外。最后，对余下21项研究进行了数据提取和定量分析（图2）。
所有研究（k=21）均为观察性研究。大多数研究来自内科ICU（k=12），其次是心血管ICU（k=4）、外科ICU（k=4）和综合性ICU（k=1）。除三项研究外，所有研究均测量了患者入ICU时的Gap值，并将其视为基线或时间零值。有两项研究测量了患者置入肺动脉导管后的基线Gap值，另一项研究将患者入ICU24小时内的Gap值作为基线值。补充数字内容表1（补充数字内容2，http://links.lww.com/CCM/F815）和补充数字内容表2（补充数字内容表3，http://links.lww.com/CCM/F816）总结了纳入研究的特征。共有13项研究（n=1534名）评估了高Gap值与死亡率（住院或28天）之间的关系。对所有研究进行的随机效应荟萃分析表明，高Gap值与死亡率相关（OR，2.22；95%CI，1.30–3.82；p=0.004）（图3）。这些结果对基于研究质量的敏感性分析是稳健的。将分析仅限于高质量的研究，在统计上，高Gap值仍然与死亡显著相关（OR，2.32；95% CI, 1.31–4.12；p=0.004）。统计异质性为中等（I2为59%；Cochran的Q统计p=0.005）（补充数字内容——图1，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。
为了探索观察到的效应大小的异质性，我们对研究人群进行了亚组分析。这表明，在内科ICU（OR，2.92；95%CI，2.02–4.24；p=0.000001）和外科ICU（OR，8.02；95%CI，1.82–35.28；p=0.01）患者群体中，高Gap值是死亡率的有力预测因子（补充数字内容图2和3，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。然而，考虑到外科ICU的研究数量少以及CI更宽，对外科ICU患者亚群的结果应谨慎解释。与内科和外科ICU中的研究相比，高Gap值与心脏手术患者死亡增加无关（OR，0.25；95%CI，0.04–1.47；p=0.13）补充数字内容—图4，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。Gap值与标准血流动力学和组织灌注标记物之间的相关性在入ICU时，高Gap值与乳酸水平升高（MD，0.44 mmol/L；95%CI，0.20–0.68 mmol/L；p=0.0004）（图4），心脏指数降低（MD，–0.76 L/min/m2；95%CI，–1.04至–0.49 L/min/m2；p=0.00001）（补充数字内容-图5，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814），ScvO2较低有关（MD，-5.07；95%CI，为-7.78至-2.37；p=0.0002）。
Gap值对疾病严重程度评分的预测能力 荟萃回归显示，没有足够的证据表明Gap值增加了SOFA（p=0.19；R2=0.36）和APACHE II评分（p=0.78；R2=0）的预测能力（补充数字内容图6和7，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。Gap值与其他次要终点指标的相关性 Gap值升高与住ICU时间（MD，-0.25天；95%CI，-0.64至0.14天；p=0.21）、住院时间（MD，2.56天；95%CI，-1.13至6.26天；p=0.17）、需要RRT支持（OR，1.52；95%CI，0.75至3.08；p=0.25）（图5），ICU内机械通气持续时间更长无关（MD，1.59天；95%CI，–0.66至3.84；p=0.17）（补充数字内容图8-10，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。此外，高Gap组和低Gap组的血管升压药或正性肌力需求分别为（OR，1.77；95%CI，1.00-3.15；p=0.05）和（OR，1.28；95%CI，0.68-2.40；p=0.44）（补充数字内容图11和12，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。
偏倚风险评估 75%的研究被确定为总体质量良好（偏差风险图：补充数字内容-图13，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。每个研究领域的偏倚风险细分见偏倚风险汇总图（补充数字内容-图14，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。发表偏倚评估 漏斗图评估未发现发表偏倚的证据（补充数字内容-图15，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/F814）。为了说明未发表的研究对点估计的潜在影响，进行了研究补充。即使在补充后，死亡率增加的对数OR仍然具有统计学意义（logOR，1.85；95%CI，1.08–3.16）。因此，发表偏倚不太可能在我们的结果中发挥作用。讨论 我们的系统回顾和荟萃分析检验了高Gap值是否能预测内科ICU、外科ICU和心血管ICU中出现循环性休克的重症患者的临床结局。我们的研究结果表明，在内科和外科ICU患者中，高Gap与死亡率增加（28天或院内死亡率）相关，但在心血管ICU人群中则不相关。此外，高Gap值和乳酸水平升高、心脏指数下降、低ScvO2相关。目前尚没有足够的证据表明，Gap值增加可以增加SOFA和APACHE II评分的预测能力，但由于纳入的研究数量较少，这项分析的检验效能不足。高Gap与血管升压药和正性肌力药物的使用、RRT需求、机械通气持续时间、住ICU时间和住院时间之间没有相关性。之前的一项系统性综述研究了严重脓毒症和脓毒性休克患者中存在的这一问题，即证明了高Gap值与28天或院内死亡率之间的关联。我们的研究进一步证明，在所有内科和外科ICU患者中，高Gap值与死亡率增加有关，但在心血管ICU患者中则没有。心血管病患者Gap值与死亡率之间缺乏相关性，这可能反映了休克的潜在病理生理学差异，以及该患者群体整体死亡率较低。微循环障碍在体外循环和非体外循环心脏手术中都很常见，可能与麻醉有关，但它似乎是暂时的，在术后24小时后往往会消失。一般来说，心脏手术患者的死亡率较低（3.4–6.5%），部分原因是手术技术的进步和更谨慎的患者筛选过程。相比之下，内科和外科ICU中的脓毒症休克患者死亡率高达46%，与严重且持续的微血管功能障碍有关。在我们的研究中，Gap值和灌注标记物之间的关联可以通过回顾Gap值的生理基础来解释。代谢产生的CO2（VCO2）的分钟流量是心输出量（CO）和静脉血CO2含量（CvCO2）与动脉血CO2含量（CaCO2）差值的乘积（方程式1）。求解该CO方程表明，在VCO2稳定状态下，CO与CO2含量的物质差异成反比（方程2）。
CO2含量与PCO2之间的关系呈曲线关系，并由于霍尔丹效应，其受氧气水平的影响，但出于临床目的，CO2分压的差异可以接近CO2含量的差异。因此，毫不奇怪，在临床研究中，Gap与CO或心脏指数密切相关，在我们的研究中也是如此。虽然在我们的研究中，Gap值与较低的ScvO2有关，但它可能比基于氧气的低灌注指数更具优势。与单独使用ScvO2相比，Gap值和ScvO2联合使用是更好的死亡率预测因子，在复苏的休克患者，尽管ScvO2正常化，但持续升高的Gap往往提示患者的心脏指数较低。对Gap值优势的一种解释是，与氧气相比，CO2在血浆中的溶解度更高，这有助于CO2在扩散受损的状态下（如组织水肿）更有效地扩散到组织外和静脉血中。乳酸水平升高通常被用作休克时组织灌注受损的标志物，并与死亡率增加有关。因此，在我们的研究中，高Gap值与乳酸水平升高相关并不奇怪。然而，考虑到乳酸水平可能受组织低灌注以外的因素影响，Gap值可能是评估休克时组织低灌注的更直接方法。此外，在乳酸水平和ScvO2均正常或混杂的情况下，Gap可识别微循环障碍患者，尤其是最近发现其与休克复苏早期的微循环指数相关。我们系统回顾的优势包括我们强调重要临床结局，我们对疾病严重程度评分差异的调整，以及我们对不同ICU患者亚组结果的评估。此外，我们的结论优越性在于得到了它们对敏感性分析的稳健性的支持（将分析局限于高质量的研究不会影响结果）。局限性包括纳入研究的观察性质，以及外科和心脏外科人群中缺乏高质量的研究。此外，不同研究（大于5-7mmHg）（补充数字内容表1，补充数字内容2，http://links.lww.com/CCM/F815；补充数字内容表2，补充数字内容3，http://links.lww.com/CCM/F816）之间的高二氧化碳差距定义略有不同。最后，我们的荟萃分析中包含的先前研究表明，持续存在高CO2间隙或CO2间隙随时间增加与更差的乳酸和SOFA评分、微循环障碍和更高的死亡率相关。然而，由于缺乏个体患者数据、CO2间隙时间点的异质性以及研究之间的结果，我们无法对这些数据进行荟萃分析。结论 在内科和外科ICU休克患者中，高Gap值与28天死亡率和住院死亡率增加相关。此外，高Gap值与较高的乳酸水平、较低的心脏指数和较低的ScvO2有关。未来的研究应该评估旨在是否“针对”Gap值的复苏措施能有效改善内科ICU和外科ICU休克患者的临床结局。https://pubmed.ncbi.nlm./33003080/
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