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罕见病药物开发公司 Ultragenyx Pharmaceutical（纳斯达克股票代码：RARE）于近日宣布，将分拆成立一家新公司 Amlogenyx，用于开发一种利用溶酶体酶治疗阿尔茨海默氏症的新型基因疗法。 作为一家罕见病公司，Ultragenyx 先前并未布局阿尔茨海默氏症。对半乳糖唾液酸贮积症研究中的意外发现让其有了单独落地公司的想法。 据悉， Ultragenyx 将保留分拆公司的多数股权，并为其寻求独立融资，计划于年底前完成 A 轮融资。Ultragenyx 还表示，计划通过股票出售筹集高达 3.45 亿美元。 Ultragenyx 相当低调，仅在投资者活动日当天演示文档的最后公布了该消息。并透露部分数据：使用该方式 3 个月就可以将阿尔茨海默症小鼠的淀粉样斑块减少 60% 以上。 3 个月将淀粉样斑块减少 60% 以上 Ultragenyx 因其在罕见的溶酶体贮积症方面的工作而闻名，2020 年和 2021 年，Ultragenyx 被德勤评为北美快速发展的技术和生命科学公司之一。 在近日举办的投资者日活动中，Ultragenyx 声称，在对半乳糖唾液酸贮积症（UX004）的研究中，发现一种被称为保护性蛋白/组织蛋白酶 A (PPCA) 的特定溶酶体化合物会影响 β 淀粉样蛋白。相关研究由 Ultragenyx 和圣裘德儿童研究医院 Alessandra d'Azzo 教授合作完成。Alessandra d'Azzo 的研究兴趣包括阐明溶酶体系统在正常细胞代谢和与溶酶体贮积症相关的病理条件中的基本作用，且已经鉴定出三种溶酶体水解酶的多蛋白复合物：PPCA、β-半乳糖苷酶 (-Gal) 和神经氨酸酶 (Neur)。 研究发现：PPCA 在 C 末端裂解 β 淀粉样蛋白并防止蛋白质在体外积聚；在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，使用基于 AAV 的基因疗法将 PPCA 递送至溶酶体，3 个月后淀粉样斑块减少了 60% 以上。  （来源：Ultragenyx ） 首席执行官 Emil Kakkis 称这一发现非常重要，不容忽视。该结果表明，通过基因疗法递送 PPCA 酶可以作为输注单克隆抗体的替代方案。 但开发阿尔茨海默氏症药物所需的工作和资金远远超出了 Ultragenyx 罕见病的重点范围。因此，Ultragenyx 决定组建一家名为 Amlogenyx 的新公司，以推进这一“高风险、高回报”的发现。 Ultragenyx 将向新公司授予所需知识产权和“专有技术”的许可，使其能够使用 Ultragenyx 的 Pinnacle PCL 制造平台。该平台的核心是生产细胞系 (PCL) 技术。其设计的 PCL 能够稳定地产生高产量的可行的、完整的 AAV 载体，同时最大限度地提高完整 AAV 衣壳的产量。基于该平台，Ultragenyx 还与第一三共、Solid Biosciences 等达成合作。 此外，Kakkis 将这项工作描述为低调，他称在研究上仅花费了少量资金。且公司也并未发布新闻稿宣布这件事情，仅在当天活动幻灯片演示的最后列出了详细信息。  （来源：Ultragenyx） Ultragenyx 计划在波士顿郊外的一个地点采用一种新的制造方法，可以降低治疗成本，包括阿尔茨海默氏症等大型中枢神经系统疾病。其成本可降低到每位患者 10,000 至 50,000 美元。 Ultragenyx 成立于 2010 年，创始人、总裁兼首席执行官 Emil Kakkis 曾在 Harbour-UCLA 医疗中心工作，并开发一种针对罕见疾病 MPS I 的酶替代疗法。他于 1998 年加入 Biomarin，指导开发了三种罕见疾病治疗方法（MPS I、MPS VI 和 PKU），并为其他四种罕见疾病（CLN2、MPSIVA、PKU、软骨发育不全）的批准或产品的开发作出了贡献。 在 Kakkis 的带领下，Ultragenyx 目前拥有 4 款产品上市。其中，Crysvita 被批准用于治疗 X 连锁低磷血症（XLH），以及肿瘤性低磷骨软化症（TIO）。4 款产品在 2023 年上半年为其总共带来 2.088 亿美元收入。截至 2023 年 6 月 30 日，该公司现金、现金等价物和有价债务证券约为 6.184 亿美元。  （来源：Ultragenyx） 此外，Ultragenyx 还在布局小分子、ASO/mRNA 等疗法，适应症包括天使综合征、杜氏肌营养不良症、威尔逊病、成骨不全等。 罗氏回归，卫材发力新版本 目前，FDA 批准两种药物，旨在通过针对淀粉样斑块来减缓阿尔茨海默病的进展。第一个是渤健的 Aduhelm，但由于卷入争议，已被停止销售；第二种药物是由卫材/渤健开发的一种名为 Leqembi 的药物。 就在 10 月 26 日，卫材在波士顿举办的阿尔茨海默病临床试验会议上宣布，Leqembi 的皮下注射效果与已经上市的静脉注射形式大致相同。该公司计划在明年三月底之前提交批准申请。如果 FDA 同意审查，新版本可能会在 2025 年初获得批准并上市。 这项研究基于一项近 400 人参与的试验。招募的患者中，其中 322 名患者之前接受过 Leqembi 治疗，其余 72 名患者未接受过 Leqembi 治疗。 经过六个月的治疗，与静脉注射相比，皮下注射 Leqembi 的淀粉样蛋白平均减少量高出 14%。近 17% 的“未接受治疗”患者在接受皮下注射 Leqembi 后出现脑肿胀，而 22% 的患者出现出血。其发生率高于试验主要部分中静脉注射 Leqembi 的患者的发生率，但卫材指出，这些副作用最常发生在患者开始接受抗淀粉样蛋白治疗后的几个月内。该公司坚称这两种形式的药物具有相似的 ARIA 率。 投资公司 RBC Capital Markets 的分析师 Brian Abrahams 及团队估计，FDA 对皮下注射版本的批准将使 Leqembi 的年销售额峰值增加超过 10 亿美元。  （来源：卫材） 罗氏也在该会议上展示了一种基于 gantenerumab 的新抗体的初步数据。一年前，罗氏的淀粉样蛋白靶向抗体 gantenerumab 因未能减缓认知能力下降而被暂停。 该抗体经过修饰，比其前身更容易穿过保护性血脑屏障。这种名为 trontinemab 的新药在大脑和脊髓周围的脑脊液中的浓度比 gantenerumab 高八倍。数据显示，28 周后，接受迄今为止最高剂量三剂测试的患者中，75% 的淀粉样蛋白水平骤降至正常检测水平以下。 在会议上，罗氏负责人展示了 44 名轻度至中度阿尔茨海默病患者在 Ib/IIa 期研究中服用 trontinemab 的结果。在低剂量或中等剂量药物的患者中，淀粉样斑块的降低程度为适度。但在接受三种剂量中最高剂量的 16 名患者中，11 名患者中有 4 名的淀粉样蛋白在 12 周后被清除，而 8 名患者中的 6 名在 28 周后淀粉样蛋白被清除。 罗氏还将于本周公布一种名为 RG6289 的药物的数据，RG6289 是一种 γ-分泌酶的小分子调节剂，γ-分泌酶是一种参与 β 淀粉样蛋白产生并与阿尔茨海默病有关的酶。罗氏计划在 2024 年对该化合物进行 II 期研究。 渤健同样在该会议上公布了一种针对 tau 蛋白的研究型反义寡核苷酸疗法 BIIB080 的 1b 期临床数据。数据显示，AD 患者 (n=46) 的认知和日常生活活动的多个探索性终点呈现有利趋势。这也是第一次看到针对 tau 的新型机制具有强大的靶标参与度和临床结果的有利趋势。 礼来则已经向 FDA 提交了 donanemab 的上市申请，FDA 或于今年年底前作出决定。 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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