UKKA | SGLT2 抑制剂在成人肾脏病患者中的应用建议更新

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钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收发挥作用，目前已广泛应用于糖尿病患者的降糖治疗。近年来，在一些大型随机对照试验研究中发现，SGLT2 抑制剂在心肾保护方面具有显著作用，已被应用于慢性肾脏病（CKD）和心力衰竭患者的治疗。

2021 年，英国肾脏病协会（UKKA）发布了临床实践指南——《SGLT2 抑制剂在成人肾脏病患者中的应用》，为成人肾脏病患者应用 SGLT2 抑制剂提供了指导建议，强调了 SGLT2 抑制剂疗效和安全性的相关大规模研究证据。

2023 年 10 月 25 日，基于 EMPK-KIDNEY 和 DELIVER 试验数据以及相关荟萃分析等研究结果，UKKA 对指南进行了更新。本文对新指南更新部分进行重点解读。

更新要点一

【 2 型糖尿病患者】应用建议

CREDENCE, DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY 三项大型研究均表明，SGLT2 抑制剂显著地降低了 CKD 患者疾病进展的风险，包括糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者。SGLT2 抑制剂还能降低急性肾损伤和心血管疾病的风险。

EMPA-KIDNEY 研究对象的纳入标准为 eGFR 20~45 mL/min/1.73m² 不考虑 uACR 因素， 或者 eGFR >45 mL/min/1.73m² 且 uACR ≥23 mg/mmol。EMPA-KIDNEY 和 DAPA-CKD 两项研究均证实，无论原发性肾脏病诊断是否细分为糖尿病肾病、缺血性和高血压肾病以及肾小球疾病，均可获益（图 1）。

图 1. SGLT2 抑制剂对肾脏疾病进展的影响

在 EMPA-KIDNEY 研究中， eGFR 斜率数据分析显示，无论患者是否合并糖尿病、eGFR 分期、UACR 水平如何，与安慰剂组相比，SGLT2 抑制剂可有效延缓 CKD 进展（图 2）。EMPEROR-REDUCED, EMPEROR-PRESERVED, DAPA-HF 和 DELIVER 研究也表现出类似的结果。

因此，新指南为 eGFR 20~45 mL/min/1.73m² 或 eGFR≥45 mL/min/1.73m² 和 uACR≥25 mg/mmol 的患者提供了 1A 级推荐。相较于研究中的 23 mg/mmol, 在临床工作中医师记忆和使用 25 mg/mmol 更为方便。

图 2. 在 EMPA-KIDNEY 研究中，恩格列净与安慰剂对 eGFR 下降率的影响

在 2021 版指南中， 2 型糖尿病患者使用推荐为症状稳定的心力衰竭患者，新指南将症状性心力衰竭患者纳入。

在对有症状性心力衰竭患者进行 SGLT2 抑制剂试验的一致结果表明，SGLT2 抑制剂可降低该类人群心血管死亡或心力衰竭住院的风险，在射血分数降低和保留的患者中，以及因心力衰竭恶化而住院的患者中均已得到证实。目前尚没有证据表明 SGLT2 抑制剂的心脏获益会被糖尿病状态或 eGFR 所影响。

在 CREDENCE, SCORED 和 DAPA-CKD 研究中发现，CKD 患者应用 SGLT2 抑制剂可减少心血管死亡或因心力衰竭住院事件的发生。与安慰剂相比，接受 SGLT2 抑制剂治疗的患者的这些不良结果减少了约四分之一。

因此，对于 CKD 患者应用 SGLT2 抑制剂提供了 1A 级推荐。既往有冠状动脉疾病的患者有重大不良心血管不良事件和心力衰竭的高风险患者也适用该推荐。

2023 更新版指南将 SGLT2 抑制剂 eGFR 应用范围调整为 45~60 mL/min/1.73m²（原为 25~60）和 uACR<25 mg/mmol。

大型随机临床试验的荟萃分析表明，SGLT2 抑制剂的心血管获益，特别是降低心血管死亡或因心力衰竭住院的风险，与试验平均 eGFR 无关。在个别试验中，SGLT2 抑制剂在减少肾脏疾病进展方面的益处也未被 eGFR 改变。

来自心力衰竭和 CKD 试验的 eGFR 斜率分析一致表明，在接受 SGLT2 抑制治疗的患者中，包括那些无明显蛋白尿的患者中，肾功能下降率降低，EMPA-KIDNEY 研究也证实了这一点。

另外，EMPEROR-REDUCED、 EMPEROR-PRESERVED、 DAPA-HF 和 DELIVER 四项研究均显示，与安慰剂相比，使用 SGLT2 抑制剂后肾功能下降的速度降低。同时，EMPEROR-REDUCED 还显示出这种 eGFR 下降率的降低表现在 CKD 的存在和不存在以及蛋白尿的各个方面。此次更新是基于这些间接证据的支持。

2023 更新版指南也推荐了考虑对 eGFR 低于 20 mL/min/1.73m² 的人群应用 SGLT2 抑制剂。

2023 更新版指南提到，在 CKD 人群中进行的 SGLT2 抑制的临床试验一直持续到肾脏替代治疗开始，为支持在该人群中使用这种 SGLT2 抑制剂提供了间接证据，且 EMPA-KIDNEY 研究表明 SGLT2 抑制剂在肾脏疾病进展方面的益处在这类人群中并没有减弱。

目前并没有证据显示 SGLT2 抑制剂的肾脏获益衰竭是从 15 mL/min/1.73m² 开始，而且那些 eGFR 非常低的患者面临的风险特别高，因此对于 eGFR 低于 20 mL/min/1.73m² 的患者使用 SGLT2 抑制剂推荐为 2B.

更新要点二

【 非糖尿病患者】应用建议

2021 版指南对非糖尿病患者使用 SGLT2 抑制剂人群限定为症状稳定的心力衰竭患者和 uACR ≥25 mg/mmol 的患者，2023 更新版指南同样对适用人群做了更新。

SGLT2 抑制剂已被证明对广泛人群中的蛋白尿慢性肾病患者有效，包括 eGFR 在 20 mL/ min/1.73m² 以上的 2 型糖尿病患者和非 2 型糖尿病患者，有关 CKD 和 SGLT2 抑制剂的 meta 分析表明，SGLT2 抑制剂的肾脏益处并不因是否存在糖尿病而改变，DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY 研究均表明，其获益与原发性肾脏疾病无关，其对肾小球疾病的益处与糖尿病肾病相似。 

DAPA-HF 和  EMPEROR-REDUCED 研究已证明 SGLT2 抑制剂可以降低射血分数降低的稳定的症状性心衰患者的心力衰竭患者住院风险，且效果在有无糖尿病人群表现相似。

EMPEROR-PRESERVED 和 DELIVER 的研究数据证实在保留射血分数的心力衰竭患者的心衰并发症获益，其中包括非糖尿病患者。在四个招募了相当大比例的 CKD 患者的临床研究中发现，其心脏获益不受 eGFR 水平降低的影响。

因此，指南建议对 eGFR ≥20 mL/min/1.73m² 和 uACR ≥25 mg/mmol 或有症状性心衰的非糖尿病患者使用 SGLT2 抑制剂。

在 DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY 研究中，SGLT2 抑制剂在无糖尿病的 CKD 患者中的安全性已在近 5000 例患者中得到验证。DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY 研究显示了 eGFR 在糖尿病患者肾病进展方面的有益作用。EMPA-KIDNEY 研究提示，在白蛋白尿进展期间越早起始使用 SGLT2 抑制剂，肾功能保护效果越好。此外，SGLT2 抑制剂已被证明可以降低急性肾损伤和心血管风险的风险，以及任何原因导致的住院治疗。

鉴于 SGLT2 抑制剂在这一人群中的明显益处程度和可靠的安全性，我们为这一声明提供了 1 级建议。但目前只有 EMPA-KIDNEY 在该人群中提供了直接证据，从心力衰竭试验的 eGFR 斜率分析数据中获得了进一步的支持性证据。

2023 更新版指南对非糖尿病患者使用 SGLT2 抑制剂扩大了适用范围，同样将 eGFR < 20 mL/min/1.73m² 纳入其中。

在针对 CKD 患者中开展的四项临床试验中，有两项（DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY）研究纳入了非糖尿病人群，在 eGFR 低于 20 mL/min/1.73m² 时仍继续使用 SGLT2 抑制剂，没有证据表明不良事件增加。在 EMPA-KIDNEY 研究中，超过一半的参与者没有糖尿病，SGLT2 抑制剂在全 eGFR 范围中具有一致的相对益处。考虑到 eGFR 低的人有发展为肾衰竭的高风险，无论糖尿病状况如何，这一人群的绝对益处可能是相当大的。

因此，我们建议对 eGFR < 20 mL/min/1.73m² 的 非 2 型糖尿病患者应用 SGLT2 抑制剂。

更新要点三

【儿童、孕妇和哺乳期妇女】

2021 版指南中不建议 18 岁以下患者使用 SGLT2 抑制剂，2023 更新版新指南中未再提及，并建议在儿科领域开展临床试验。

2023 更新版指南建议：对于计划怀孕、怀孕和哺乳期妇女，应避免使用 SGLT2 抑制剂。

更新要点四

【 1 型糖尿病患者】

2021 版指南中提到，如果 1 型糖尿病患者在接受最大耐受剂量 ACEI/ARB 类药物的情况下，其 eGFR≥25 mL/min/1.73m² 且 uACR≥25 mg/mmol 依赖于糖尿病肾病，则考虑使用 SGLT2 抑制剂。

2023 更新版指南将应用标准调整为 eGFR≥25 mL/min/1.73m² 且 uACR≥25 mg/mmol。依据 InTandem3 试验（一项针对 1 型糖尿病患者的全球性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床试验）的数据，该建议的证据等级也由 2D 调整为 2C。

更新要点五

【 急性失代偿性心力衰竭】

2021 版指南发布时，还没有足够的证据为急性失代偿性心力衰竭患者使用 SGLT2 抑制剂提供进一步建议。

2023 更新版指南：建议在伴有急性失代偿性心力衰竭的慢性肾脏病（eGFR ≥20 mL/min/1.73m²）患者中使用 SGLT2 抑制剂 （2B）。

多个小规模随机对照试验提供了证据，表明 SGLT2 抑制制在急性失代偿性心力衰竭住院人群中的安全性，此外，中等规模的 EMPULSE 试验表明，接受 SGLT2 抑制 ADHF 治疗的个体比接受安慰剂治疗的个体更有可能产生临床获益。未来，更多的高质量的大型随机对照研究（例如 DAPA ACT HF-TIMI 68 试验）将为我们提供更为详尽的证据来支持这一建议。

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 黄文迪

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配图 | 参考文献

参考文献

Roddick, A.J., Wonnacott, A., Webb, D. et al. UK Kidney Association Clinical Practice Guideline: Sodium-Glucose Co-transporter-2 (SGLT-2) Inhibition in Adults with Kidney Disease 2023 UPDATE. BMC Nephrol 24, 310 (2023). October 25,2023.