一文盘点，罕见及遗传性肾脏病的诊断与治疗

罕见及遗传性肾脏病是儿童青少年终末期肾衰竭（ESRD）的首要病因，是成人 ESRD 的第五大病因。大多数的罕见肾脏病与遗传有关，近年来随着基因测序技术的迅速发展，有关罕见肾脏疾病的诊治手段也取得了极大的进步，但仍面临监测疾病进展生物标志物不足、针对性治疗药物稀缺、患病人群数量少、临床研究开展困难等诸多挑战。

2018 年中国《第一批罕见病目录》的出台对于推动和提高罕见病在临床上的诊治起到了积极作用。本文将盘点累及肾脏的罕见病的诊治要点。

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法布雷病

法布雷病（Fabry disease, FD）是一种 X 连锁遗传性溶酶体贮积症（LSD），因位于 X 染色体的 GLA 基因突变，导致其编码的 α-Gal A 活性降低或完全缺乏，其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基 GL-3（Lyso-GL-3）不能及时降解而在神经系统、肾、心、皮肤、肺、眼和耳等器官中进行性贮积。

FD 肾脏受累可伴有进行性的蛋白尿, 并有肾小球滤过率下降，少数患者出现镜下血尿、肾病综合征或肾小管酸中毒。约 30% 的患者在 30 岁左右进展至终末期肾病。

诊断要点

诊断 FD 主要依靠家族史、临床表现、实验室检查、组织病理检测及基因检测。

1）实验室检测血浆或白细胞中 α-Gal A 活性，血浆和尿液中 Cb3 与 Lyso-Gb3 水平、尿胱抑素-C 是早期变化的标志物。

2）FD 的典型病理特征为光镜下相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内充满嗜锇性 「 髓样小体 」。

3）位于 Xq22.1 的致病基因 GLA 突变的检测对于明确诊断及筛查发现新患者有重要意义。

治疗方法

目前针对法布雷病治疗方法有酶替代疗法（ERT）和药物伴侣。

ERT 通过外源性补充基因重组的 α-Gal A，替代患儿体内酶活性降低或完全缺乏的 α-Gal A，促进 GL-3 的分解，减少 GL-3 和 Lyso-GL-3 在器官组织的贮积，阻止或延缓多系统病变发生。ERT 药物包括阿加糖酶 β 和阿加糖酶 α，均为静脉给药。目前主张尽早开始 ERT，避免组织、器官不可逆损伤。

药物伴侣是一种通过口服用药治疗法布雷病的可行性方案。目前批准上市的药物米加司他（1-脱氧半乳糖胞苷）可纠正酶的错误折叠，稳定功能失调的 α-Gal A，并促进其转运至细胞溶酶体后，米加司他与 α-Gal A 解离，从而恢复酶活性，清除鞘脂醇底物的积聚。目前至少有 359 个错义突变可用米加司他治疗，该药有望成为独立口服治疗法布雷病的一线疗法。

2

 Alport 综合征

Alport 综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋、眼部病变等肾外表现的综合征。

该病是由编码Ⅳ型胶原 α3α4α5 链的 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因突变导致，根据不同遗传方式分为 X 连锁 Alport 综合征、常染色体隐性 Alport 综合征、常染色体显性 Alport 综合征和近年提出的双基因 Alport 综合征。

不同遗传方式的 Alport 综合征存在基因型和表型的异质性，但绝大多数 Alport 综合征患者会进展至 ESRD，是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一。

诊断要点

建议结合 ESRD 家族史、感音神经性耳聋、眼部异常及肾组织电镜 GBM 改变等临床病理表现进行诊断。临床主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿患者，具有以下任一项即可诊断为 Alport 综合征：

1）肾组织电镜示 GBM 致密层撕裂、分层、薄厚不均或篮网状改变；

2）肾脏组织基底膜Ⅳ型胶原 α3、α4、α5 链免疫荧光染色异常或 EBMⅣ型胶原 α5 链免疫荧光染色异常；

3）基因检测示 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因具有致病性变异（包括 ACMG 分级的可能致病性变异）。

治疗方法

Alport 综合征尚无根治或病因性治疗措施。

目前 Alport 综合征的治疗策略旨在通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓 ESRD 的发生；一旦进展至 ESRD，则需进行肾脏替代治疗。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂是目前延缓 Alport 综合征肾脏疾病进展的首要推荐药物。

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 非典型溶血性尿毒症综合征

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官（主要是肾脏）损害为主要特点的血栓性微血管病（TMA）。

补体系统旁路激活途径中的基因突变引起补体过度激活与 aHUS 的发生密切相关。现在已经确定超过 10 种不同基因的突变，其中最常见的是 H 因子相关突变。当基因突变或补体因子自身抗体形成时，致微小血管内血栓的形成。aHUS 预后不良，超过 50% 的患者发展为终末期肾病，急性期死亡率高达 25%。

诊断要点

经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭）不伴腹泻病史是诊断 aHUS 主要的临床依据。

多数患者补体 C3 降低，但血浆 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常不能排除 aHUS，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。对于存在 TMA 和任何器官损伤的患者，应进行 STEC 和 ADAMTS13 活性测定。所有 ADAMTS13 活性正常（≥10%）的 STEC 阴性患者均应怀疑 aHUS。

治疗方法

aHUS 治疗目标主要是补体功能的恢复，治疗策略主要包括血浆疗法、器官移植、补体调节疗法、糖皮质激素和免疫抑制剂疗法以及综合对症治疗。

血浆疗法（plasma therapy，PT）是 aHUS 的首选。在对 PT 无反应疑似 aHUS 患者用补体调节剂，依库珠单抗是首个且目前唯一获准用于一线治疗的药物，其可改善肾功能及降低 aHUS 复发的风险，增加肾移植成功的概率，但长期使用安全性尚不清楚，如高发脑膜炎球菌感染风险等。

2019 年雷夫利珠单抗被批准用于 aHUS，其比依库珠单抗半衰期维持时间长，不良反应发生率低，治疗费用低，未来可能替代依库珠单抗，成为一线治疗用药。aHUS 患者 ESRD 时接受透析或肾脏移植治疗，移植物存活率低, 且复发率高达 60%。

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 Bartter 综合征

Bartter 综合征（Bartter syndrome, BS）是一种罕见的遗传性肾小管疾病，由编码或调控肾小管髓袢升支粗段和远曲小管的相关转运蛋白基因变异所致，主要表现为盐重吸收障碍，其临床特点主要为继发性醛固酮增多症伴低血钾、低氯性代谢性碱中毒、血压正常或偏低。

根据致病基因的不同可将 BS 分为 6 个亚型，即Ⅰ～Ⅴ型 BS 和 Gitelman 综合征。Ⅰ～Ⅳ型 BS 和 Gitelman 综合征均为常染色体隐性遗传，分别由位于染色体 15q15 G21 上的 SLC12A1 基因、位于染色体 11q24 的 KCNJ1 基因、位于染色体 1p36 的 CLCNKB 基因、位于染色体 1p31 的 BSND 基因及由位于染色体 16q13 的 SLC12A3 基因突变所致，而Ⅴ型 BS 则是常染色体显性遗传，由 CASR 基因的激活突变所致。

诊断要点

BS 的诊断尚无统一标准。其临床表现复杂多样，往往不具有特异性。BS 最基本的特征为低钾血症和代谢性碱中毒，其他包括继发性高醛固酮血症、血（尿）前列腺素增高、肾活检示肾小球旁器增生、肥大等。对于某些特殊类型、有高钙尿症而缺乏低钾血症及代谢性碱中毒。甚至出现代谢性酸中毒的 BS 患者。基因检测可确诊。

治疗方法

Bartter 综合征目前尚无根治办法，应根据疾病类型、发病机制及临床特征选择相应的药物。患者需要终身电解质替代治疗，以纠正低血钾（目标 K ≥ 3 mmol/L，而非恢复正常）及碱中毒、保护肾功能，包括：1）替代治疗：口服和/或静脉补充钾；2）拮抗醛固酮类药物：螺内酯、氨苯蝶啶等；3）前列腺酶抑制剂：如吲哚美辛；4）有低镁血症者还应补充镁盐。

基因检测在罕见和遗传性肾病中的应用价值

对 CKD 患者进行基因检测，不但有助于明确诊断，而且对患者预后判断以及决定治疗方案均有重要。随着基因检测技术的不断发展，全外显子测序、全基因组扫描等技术的应用日趋增多，越来越多的罕见和遗传性肾脏病被确诊。常见的 CKD 致病基因及遗传方式见表 1。

表 1  CKD 患者常见致病基因

注：FSGS：局灶节段性肾小球硬化症；SRNS：激素抵抗型肾病综合征；ADAS：常染色体显性遗传 Alport 综合征；TBMD：薄基底膜肾小球病；ADTKD：常染色体显性遗传肾小管间质性肾病；ADPKD：常染色体显性遗传多囊肾病；MODY：青少年发病的成年型糖尿病；ARAS：常染色体隐性遗传 Alport 综合征；ARPKD：常染色体隐性遗传多囊肾病；XLAS：X 连锁 Alport 综合征。

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参考文献（上下滑动查看）

[1] 张琰琴, 王芳, 丁洁. 儿童罕见肾脏病诊治现状及展望 [J]. 罕见病研究,2022,1(3):233-237.

[2] 黄超, 董斌, 王昌林. 法布雷病 1 例 [J]. 临床神经病学杂志,2023,36(3):235-236.

[3] 宋凯敏, 宋纯东. 与肾脏相关罕见病的诊疗进展 [J]. 医学研究杂志,2023,52(8):185-188.

[4] 陈秋霞, 张爱华. 法布雷病的诊断与治疗进展 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(17):1301-1304.

[5] Alport 综合征协作组, 国家肾脏疾病临床医学研究中心, 北京医学会罕见病分会.Alport 综合征诊治专家共识（2023 版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(20):1507-1525.

[6] 戴艺萍, 阮一平, 洪富源. 非典型溶血性尿毒症治疗的研究进展 [J]. 罕少疾病杂志,2022,29(7):1-4.

[7] 非典型溶血性尿毒症综合征 [J]. 中国实用乡村医生杂志,2020,27(8):30-32.

[8] 中华医学会罕见病分会, 中国研究型医院学会罕见病分会, 中国罕见病联盟, 北京罕见病诊疗与保障学会,Bartter 综合征中国专家组.Bartter 综合征诊疗中国专家共识 (2023)[J]. 协和医学杂志,2023,14(4):744-757.

9. 孟赟冰, 王祥, 孙良阁, 窦润鹏, 蒋燕.Bartter 综合征一例 [J]. 中国综合临床,2017,33(5):463-465.

10. 余舒文, 方正滢, 谢静远. 基因检测在慢性肾脏病诊治中的应用及进展 [J]. 诊断学理论与实践,2020,19(6):613-617.