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其中，对于HER2低表达晚期乳腺癌一线化疗失败后，在德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗都可用的情况下：如果激素受体阳性，应优先考虑德曲妥珠单抗（证据质量：中，推荐意见强度：最强）；如果激素受体阴性，即三阴性乳腺癌，由于戈沙妥珠单抗ASCENT研究529例患者与德曲妥珠单抗DESTINY-Breast04研究63例患者相比，证据更为有力，应首先考虑戈沙妥珠单抗（证据质量：中，推荐意见强度：较强）。 不过，对于晚期三阴性乳腺癌一线化疗失败后，应首先考虑戈沙妥珠单抗，中国专家发出不同声音。 2023年10月，《肿瘤学年鉴》正式发表中国医学科学院肿瘤医院危彤、王鼎元、袁芃致编者的来信，对德曲妥珠单抗与戈沙妥珠单抗应该孰先孰后进行了分析。 袁芃教授课题组认为，根据两项研究的入组标准，DESTINY-Breast04研究入组已经接受至少一线化疗的患者，而ASCENT研究入组已经接受至少二线化疗的患者。因此，对于仅接受过一线化疗的HER2低表达晚期三阴性乳腺癌患者，德曲妥珠单抗的证据水平高于戈沙妥珠单抗。 根据DESTINY-Breast04研究亚组分析，对于既往仅接受一线化疗的HER2低表达晚期三阴性乳腺癌患者，德曲妥珠单抗组与医师选择化疗组相比，中位无进展生存显著较长（10.1个月比6.4个月，风险比：0.52，95%置信区间：0.39～0.70）。虽然未对三阴性乳腺癌亚组既往一线化疗失败人群进行分析，但是包括激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌在内的整体分析表明，在既往一线化疗失败后，德曲妥珠单抗的生存显著获益。 因此，根据以上两个临床研究设计的治疗线数，对于HER2低表达晚期三阴性乳腺癌一线化疗失败后，推荐先戈沙妥珠单抗后德曲妥珠单抗的治疗顺序证据不足，袁芃教授课题组建议考虑德曲妥珠单抗代替戈沙妥珠单抗作为HER2低表达晚期三阴性乳腺癌一线化疗失败后的二线治疗可能更合适。关于德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗孰先孰后的问题，未来也需要更多的临床研究数据来提供更为有力的答案。 对此，《肿瘤学年鉴》同期发表来自美国哈佛大学医学院达纳法伯癌症研究所哈佛癌症中心、米兰大学欧洲肿瘤研究所的三位ESMO专家回信。 三位ESMO专家虽然同意德曲妥珠单抗代表该患者人群的重要治疗选择，但是认为现有数据仍然支持先用戈沙妥珠单抗。 ASCENT为大样本（529例）三期临床研究，旨在比较戈沙妥珠单抗或医师选择化疗方案对晚期三阴性乳腺癌（无论HER2免疫组织化学评分如何）既往已接受至少二线化疗（至少一线为转移后）患者的疗效。该研究证实戈沙妥珠单抗与医师选择化疗方案相比，无进展生存和总生存有统计学显著改善，风险比分别为0.41和0.48，两者P值都小于0.0001。重要的是，ASCENT研究还入组了转移后仅接受过一线化疗患者65例，这些患者对戈沙妥珠单抗的获益超过医师选择化疗方案，与总体人群一致，无进展生存和总生存的风险比分别为0.48和0.51。 相反，DESTINY-Breast04研究入组58例HER2低表达三阴性乳腺癌患者，德曲妥珠单抗对该人群的疗效分析并非该研究预设终点。探索性分析发现，德曲妥珠单抗与医师选择化疗方案相比，HER2低表达三阴性乳腺癌患者的无进展生存和总生存有所改善，风险比分别为0.46和0.48，但是并未正式比较，并未对此分析提供P值。 总体而言，这两种药物都被证实可有效治疗晚期三阴性乳腺癌。虽然如此，戈沙妥珠单抗仍是唯一可以正式宣称对晚期三阴性乳腺癌优于化疗的抗体缀合药物，还表明对转移后二线治疗患者的活性明确，并且无论HER2免疫组织化学评分如何，都有广泛的活性。 相反，德曲妥珠单抗对HER2低表达三阴性乳腺癌（大约40%的三阴性乳腺癌）患者表现出令人鼓舞的活性，但是不能正式宣称优于化疗，这就是为什么ESMO专家共识声明超过90%的专家投票赞成HER2低表达三阴性乳腺癌患者优先考虑戈沙妥珠单抗而非德曲妥珠单抗。 重要的是，专家共识声明推荐对HER2低表达乳腺癌激素受体阳性患者采用相反的抗体缀合药物顺序，该顺序提议得到入组人群证实：DESTINY-Breast04入组患者既往接受过中位一线化疗，而TROPiCS-02研究入组患者既往接受过中位三线化疗；ASCENT-07研究（NCT05840211）正在检验戈沙妥珠单抗前线治疗。德曲妥珠单抗用于化疗难治患者与2023年5月1.1版ESMO指南推荐一致：德曲妥珠单抗应被考虑用于HER2低表达晚期乳腺癌至少一线化疗失败后患者（I类B级；ESMO临床获益量表1.1版评分：4）。 三位ESMO专家热切期待正在进行的DESTINY-Breast06研究（NCT04494425）结果，该研究将阐明德曲妥珠单抗对激素受体阳性HER2低表达晚期乳腺癌尚未化疗患者的作用。Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):645-659. IF: 50.5ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer.Tarantino P, Viale G, Press MF, Hu X, Penault-Llorca F, Bardia A, Batistatou A, Burstein HJ, Carey LA, Cortes J, Denkert C, Diéras V, Jacot W, Koutras AK, Lebeau A, Loibl S, Modi S, Mosele MF, Provenzano E, Pruneri G, Reis-Filho JS, Rojo F, Salgado R, Schmid P, Schnitt SJ, Tolaney SM, Trapani D, Vincent-Salomon A, Wolff AC, Pentheroudakis G, André F, Curigliano G.DOI: 10.1016/j.annonc.2023.05.008Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):948-949. IF: 50.5The role of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2-low metastatic breast cancer treatment.National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China.DOI: 10.1016/j.annonc.2023.07.004Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):949-950. IF: 50.5Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2-low metastatic breast cancer treatment.Tarantino P, Tolaney SM, Curigliano G.Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, USA; University of Milan, Milan; European Institute of Oncology IRCCS, Milan, Italy.DOI: 10.1016/j.annonc.2023.07.003
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