  案例 1 受试者筛选入组，既往用药无支持材料 一项治疗血脂异常的临床试验，要求受试者筛选前已接受一种已批准、稳定的最佳日剂量他汀类药物，治疗四周，部分入组受试者无法提供用药证明，门诊病例中也未记录既往用药信息。 浅析：对于方案要求的既往治疗支持材料是核查的重点。笔者21年参与的一项核查也有同类问题：某适应症为类风湿关节炎试验入选标准要求“试验给药前，至少接受过3个月甲氨蝶呤治疗，且剂量稳定（10~15 mg/周）至少4周”，核查发现7例受试者无甲氨蝶呤剂量稳定至少4周的佐证材料。 类似的还有像糖尿病项目，目标受试者为二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，入选标准通常都会有一条“筛选前已连续接受至少X周的二甲双胍稳定治疗”，则需要收集受试者既往使用二甲双胍的用药证据（比如处方、医嘱、购药凭证等）。 受试者筛选入组时既往用药支持材料不足，则入组支持性证据不够充分，无法确认入组受试者是否满足方案入选标准。所以CRA在监查时审核受试者入选标准时一定要重视复核既往用药的支持材料，必要时使用表格登记、计算等方式，确认是否复核入选标准。 案例 2 人员授权 《临床试验职责授权表》中3名研究护士，授权开始日期为2019.7.5，3人在2019.8.7、2019.8.9、2019.8.17均给受试者进行药物注射以及其他药品接收的操作，3人在2019.9.27参加本机构院内GCP培训取得GCP证书。 浅析：显然，该案例的问题是GCP培训证书时间晚于临床操作时间，GCP要求研究者应当具备的资格和要求包括熟悉并遵守GCP和临床试验相关的法律法规，该问题也即反映了授权没有资质的人员进行临床试验操作。 关于授权，也容易出现未被授权相关职责而执行了相关操作（包括没有授权和授权不完整）、授权的人员不具备相应执业资格（比如授权药师进行临床评估、授权研究护士获取知情同意）、不再执行被授权的研究任务而未及时结束授权、等错误。 授权分工表属于必要文件，并非是一个简单的表格，而是临床试验重要的过程管理体现。CRA在启动阶段，要认真确认、核实研究人员授权的合规合理，被授权人员需具备相应执业资格、专业背景、GCP培训情况；在每次监查时要确认研究者的授权情况（是否需增加或结束授权等）。总的原则就是：对的人在对的时间做对的事。 案例 3 伦理审查未按照SOP进行 伦理委员会SOP规定重大方案违背和SUSAR审查有快速审查，会议审查，紧急会议审查，实际该中心发生的重大方案违背和SUSAR均未进行伦理审查，仅进行备案。 浅析：该案例指出的问题首先是不符合SOP要求，其次违反GCP要求。对于重大方案违背和SUSAR不进行伦理审查，可能损害受试者安全和权益。GCP第十二条：伦理委员会有权暂停，终止未按照相关要求实施，或受试者出现非预期严重损害的临床试验（《药物临床试验伦理审查工作指导原则》也有相关要求）。而对于重大方案违背和SUSAR仅进行备案则很可能miss掉损害受试者安全和权益事宜。 CRA可能会认为该案例只是伦理工作没有做到位，CRA并没有什么问题，其实非也，GCP要求监查员要熟悉临床试验标准操作规程和GCP等相关法规，这里的熟悉标准操作规程也包括伦理的相关SOP，现在很多中心都有明确的办事指南，规定了机构伦理的相关流程，CRA要熟悉这些流程，如在执行过程中发现有不一致的地方，需要与机构或伦理确认，并有相关记录（如记录在MVR中，这也是CRA监查工作的体现），而不是默认这些不一致。 案例 4 修改疗效指标 一项肿瘤试验中，研究者修改受试者《肿瘤评估表》中的病灶测量值，肿瘤评估结果。如在多个随访期之后增加靶病灶，并重新评估，导致总体评价发生改变。 浅析：这里要具体情况具体分析，如病灶测量值不变，因过去计算错误而去修改，这是可以接受的。但是如果没有合理的理由去修改病灶测量值，改变靶病灶数量等，特别是让人怀疑带有倾向性时，如将对照组疗效改差，试验组疗效改好等，则是不可接受。 这类案例情况不多见，我们常见的是研究者修改判定而没有备注原因，或者没有逻辑的修改（比如隔了很久去修改既往生命体征的数据），CRA不能默认这种修改，须培训研究者对于修改一定要给出合理的解释并记录下来。 《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）》中要求源数据修改留痕，不掩盖初始数据，保留修改轨迹，注明修改理由，修改者签名并注明日期；经研究者评估得出的疗效和安全性数据溯源至评估人、评估时间、原始评估结果及其修改过程；纸质记录（记录本、记录纸）受控管理，表格进行版本控制（相关核查案例：研究中心使用Word打印的A4纸记录所有入组受试者的全部门诊访视信息，且无电子文件存档）。记录更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。 现在对于记录的要求越来越高，CRA及研究人员须提高规范记录及修改意识。能用“手”记录的，就不要费“嘴”解释。 注：关于源数据/源文件的记录与修改、载体要求、文件受控管理建议等可以去看看《药物临床试验源数据管理·广东共识（2023版）》，讲解的比较详细。 案例 5 OS为主要终点的试验无可靠的死亡证明时间 试验的主要疗效指标为总生存期（OS），死亡受试者未见记录具体死亡时间的证明材料，且生存期随访记录内容较为简单，仅在病历中记录了受试者死亡时间及原因，未详细记录通话双方号码，通话双方身份，通话时间，通话内容等。 浅析：OS定义为从随机化开始至因各种原因导致病人死亡之间的时间，以OS为主要指标的试验中，受试者的死亡时间是最重要的信息，仅在病历中记录一句话是不可靠的。 死亡证明的收集在临研圈因该案例引起热议，那么是否必须收集死亡证明？目前没见法规有相关要求，核查专家也没有说必须要提供“死亡证明”。该案例本质是“未收集死亡受试者的死亡时间证明”，问题的描述是客观的。未收集的是“死亡时间”的证明，其关注点是“死亡时间”，而非“死亡证明”这个文件。因为主要疗效指标是生存期，则死亡时间对于疗效的判定至关重要。那么如何去收集“死亡时间证明”呢？ 毫无疑问，死亡证明是最好的证明死亡时间的文件（证据级别最高），能收集尽量收集。如果这个文件确实无法获取，研究者应联系受试者家属并获得受试者死亡时间后，除了在病历中留下详细的沟通记录（包括沟通时间、方式、人员、结果），最好再保留一些沟通的佐证，比如微信的聊天记录等，以证明沟通的发生。 案例 6 不良事件相关性判断不合理 受试者用药期间出现研究者手册，说明书或方案中载明的不良反应，研究者判定为与试验药物“可能无关”，“肯定无关”不合理；多例受试者用药期间多次出现相同AE，研究者判定为与试验药物“肯定无关”，相关性判断不合理。 浅析：研究者手册，说明书或方案中已有的药物不良反应，不应判为无关。与用药存在时间逻辑关系的，或者多次出现的不良事件，不应绝对地判为“肯定无关”。这类问题在笔者既往参加的核查中也有作为核查发现的，且核查专家是肯定会“落笔”的。 这就要求CRA要对研究者手册、说明书、方案中载明的药物不良反应很清楚，如出现上述判定问题，要及时的同研究者沟通是否需修改，如研究者坚持自己的判定并能给出合理的解释，CRA要将相关沟通确认记录在监查报告中。 延伸关注点：AE的评价分类方法和判定依据可以参考《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（征求意见稿）》，对于五分法中的可能无关属于二分法中的有关还是无关做了规定。  1. 不良事件漏记-受试者基线期血压在正常范围，随访期血压159/90mmHg，未对异常值进行判断，研究者在出院小结中诊断为高血压，未记录AE。 2. 方案偏离未报告伦理委员会-化疗药物的实际使用量与试验方案规定的给药剂量下调5%的用量，但在试验方案中未见化疗药物用量可调整的相关内容。 3. 试验用药物管理-未见试验用药品从GCP药房转运至静配中心的人员交接记录，未见配置后药液由静配中心与病房的交接记录。 4. 数据保存不完整-部分病例原始病历和化验单等原始资料丢失，所有心电图和尿常规为热敏纸打印，未进行复印保存，已无法辨认，且无法在LIS系统或仪器设备上溯源。 文章转自“药物临床试验网”  |
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