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肺动脉高压病理生理学 当升高的平均肺动脉压（mPAP）未被检测或未治疗时，所有形式的肺动脉高压都具有一个通向进行性右心室（RV）功能障碍和衰竭的共同途径；然而，肺动脉高压作为涵盖多种病理途径的异质性疾病，目前是无法描述与每种特定形式的肺动脉高压相关的疾病进展的所有具体机制。因此，本节主要根据对第一大类肺动脉高压（PAH）的研究，提供选择性的病理学剖析，涉及肺动脉高压和进行性右心室衰竭（RVF）的机制。我们在理解许多更常见形式的肺动脉高压的病理机制方面仍存在主要知识差距。 在肺动脉高压五个大类（组）中存在机械异质性（这些不同组之间存在不同的生物学和机械特性，例如肺动脉的结构、弹性或力学性质等方面的差异）；然而，所有肺动脉高压都与不良的肺血管重塑和RVF的进展相关。虽然在定义肺动脉高压最常见形式的机制方面仍存在知识差距（第2和第3组），但我们可以从孤儿病例，即第一大类的肺动脉高压（PAH）的病理生理学中汲取经验教训。推动我们对第2-5大类肺动脉高压疾病机制的理解可能在管理易受影响群体，特别是那些居住在低收入国家的群体，尤其是这些疾病占主导地位的群体中，具有特殊的益处。 以肺动脉高压（PAH）为例，PAH是一种肺血管病变，其表现为血管僵硬、炎症、血管收缩以及肺循环横截面积减少。这种血管病变涉及所有肺动脉细胞类型和肺免疫细胞，最终导致右心室肥大（RVH）和右心室衰竭（图1）。引起PAH的驱动因素包括基因突变、激活的转录因子、失调的表观遗传途径、药物以及毒素。这些驱动因素触发分子机制（内皮功能紊乱、线粒体代谢和动力学障碍、离子通道、炎症、纤维化和肾上腺素能信号传导），形成PAH的典型特征。
图1：肺动脉高压的分子机制。顶部部分描述了发生在肺动脉高压（PAH）中的肺动脉（PAs）和右心室的组织学和解剖学变化，尤其是不良的肺血管重塑、右心室扩张和运动减弱（RV）。肺血管重塑的特征是肺血管腔的横截面积减少、血管硬化，以及在一些患者中发生的血管收缩。血管阻塞和硬化增加了右心室的后负荷，导致右心室肥厚，最初是代偿性的。然而，最终，右心室变得发炎、缺血、扩张和纤维化，随之发生右心室衰竭。这些解剖特征在临床上表现为劳力性呼吸困难、运动耐受力下降、外周水肿和晕厥。PAH中的关键疾病相关细胞显示在右上角。导致这些分子信号异常的PAH驱动因素包括PA相关基因的突变、转录因子的活化（如激活T细胞核因子、低氧诱导因子1α（HIF1α）、低氧诱导因子2α（HIF2α）、STAT3和ERK1/2）以及表观遗传因子的失调（包括DNA甲基转移酶、Tet甲基胞嘧啶二氧化酶2、微小RNA、长链非编码RNA和组蛋白脱乙酰酶）和环境因素（如摄入厌食药物和安非他命）。这些机制汇聚起来导致了PAH的特征，包括肺血管重塑和硬化、肺血管细胞增殖增加和凋亡受损、PA血管收缩、血管生成失调、炎症增加（在肺和右心室）、纤维化增加（在肺和右心室），以及右心室中的改变，包括毛细血管稀少、宏观血管缺血、收缩储备降低，以及相关的右心室肥厚、右心室扩张和运动减弱。 在肺动脉高压（PAH）中，早期发生内皮损伤；然而，在已发生重构的疾病中，肺动脉内皮细胞（PAECs）、平滑肌细胞（PASMCs）和成纤维细胞（PAfibs）都表现出一种高增殖、抗凋亡的“拟肿瘤性”表型。这种表型类似于癌细胞，因为在分子信号通路中出现了与癌细胞相似的异常。对人类PAH肺的转录组学研究显示了肿瘤基因的上调和编码电压门控钾通道（Kv）以及凋亡和线粒体代谢调控基因的下调。尽管对PAH病理生物学的理解取得了进展，找到了许多有望的治疗靶点，但目前的PAH治疗仅针对PAEC功能障碍和血管收缩，例如受损的一氧化氮生物可用性、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）功能障碍、降低的血管舒张前列腺素和增加的内皮素。 临床前研究使用大鼠PAH模型，通过注射野百合碱（MCT，一种植物提取的生物碱）或SU5416（一种血管内皮生长因子2（VEGF2）受体抑制剂）加低氧（SU/CH）构建。这两种模型模拟了PAH病理生理学的许多方面；然而，MCT引起更多的炎症和右心衰竭（RVF），而SU/CH更好地模拟了人类PAH组织学改变。通过MCT诱导的PAH的RV的转录组学揭示了PAH的分子表型，其中包括受损的线粒体生物发生、增加的氧化应激和自主神经激活，以及促纤维化介质的上调，如骨膜蛋白和LTBP2是一种细胞外基质蛋白，在人类PAH中失代偿的RV中也上调。 遗传学进展 肺动脉高压（PH）基因的突变增加了细胞增殖、炎症和血管收缩，和/或减少了凋亡（图1及#1）。患有家族性PAH（HPAH）的人群约70％的人，成人PAH患者约20％，儿童特发性PAH（IPAH）患者36％的人存在基因突变。在儿童PAH中，约15％的突变是新发生的。BMPR2是第一个已知的PAH基因，与PAH相关的突变基因中最普遍约20个，占所有突变基因的约70％。大多数PAH通过常染色体显性机制具有可变透明度的遗传方式，除了EIF2AK4的常染色体隐性遗传，它引起肺静脉闭塞性疾病（PVOD）。BMPR2突变携带者患发PAH的风险相当大，男性为每年0.99％，女性为每年3.5％，这证明了在有风险的个体中进行年度筛查超声心动图的合理性，因此建议PAH患者进行遗传咨询和筛查。正在涌现的治疗方法针对被基因突变扰乱的通路。例如，受损的BMPR2信号激活TGFβ通路，增加IIA型激活素受体及其配体的表达。Sotatercept，一种可溶性TGF配体陷阱，靶向这个通路，在PAH患者中是有益的。这种疗法的成功也治疗PAH的拟肿瘤表型提供了证据。 #1 肺动脉高压相关的基因突变，在筛查中需考虑 BMP/TGFβ家族：ACVRL1；BMP10；BMPR1B；BMPR2；CAV1；ENG；GDF2；SMAD1；SMAD4；SMAD9； 离子通道和转运蛋白：ABCC8；ATP13A3；AQP1；KCNA5；KCNK3； 转录因子：SOX17；TBX4；KLF4； 其他：FBLN2；KDR；PDGFD；PTGIS；RNF213；TET2。 表观遗传学进展 多种表观遗传机制，即在不改变DNA序列的情况下改变基因表达，促使PAH的发生，包括DNA甲基化的失调、microRNA（miRs）和长链非编码RNA以及组蛋白去乙酰化。DNA甲基转移酶（DNMTs）在启动子区域甲基化CpG岛，降低基因转录。在实验性PAH中，DNMT活性增加，导致氧化还原介导的HIF1α激活和疾病进展。相反，TET2逆转DNA去甲基化，增加基因转录。TET2中的CHIP突变促使患者发展PAH，并导致全染色体高甲基化。 miRs通过负调控mRNA稳定性，降低目标蛋白的表达。在PAH中，表观遗传和转录调控途径相互交织。例如，miR-124减少导致活化T细胞的核因子（NFAT）上调，从而降低PASMC中钾通道Kv1.5的表达，从而诱导血管收缩、增殖和抗凋亡性；相反，恢复Kv1.5通道表达或抑制NFAT可逆转PAH。miRs还是有用的PAH生物标志物和潜在治疗方法（例如miR-130和miR-483）。 mRNA稳定性还受N6-甲基腺苷（m6A）修饰的调节。PAH中m6A读取器YTHDF1和写入器METTL3的表达增加，m6A种类在调节炎症、糖酵解和PDGF信号通路的途径中增加，而在TGFβ通路中减少。 增加组蛋白去乙酰化酶活性上调凋亡抑制剂survivin，从而促使PAH呈现类似癌症的病理生理学，并在iPAH中降低超氧化物歧化酶（SOD）的表达，增加PAH PASMC增殖。 异常的线粒体代谢和动态 在PAH中，大多数心肺组织中的糖酵解在很大程度上与葡萄糖氧化（GO）解耦。这种最初在癌症中被描述的'Warburg代谢转变’增加了PASMCs、PAECs、PAfibs和RV纤维细胞的细胞增殖并损害凋亡。在RV心肌细胞中，解耦的糖酵解损害了生物能量学，降低了收缩能力，并促进了RVH和RV纤维化。尽管GO减少，但对葡萄糖通量的补偿性增加维持了能量平衡，可以通过18F-氟脱氧葡萄糖PET在肺和RV中检测到。细胞内葡萄糖的增加提高了蛋白质的翻译后的糖基化，从而有助于RVF。 Warburg代谢由丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs）的上调引起，这是通过表观遗传激活转录因子（尤其是HIF1α和FOXO1）触发的。线粒体SOD2启动子的DNA甲基化降低SOD2表达，改变了氧化还原环境并激活HIF1α。在PAH中，降低蛋白羟基酸化域（PHD）的活性进一步稳定了HIF，这标记HIF进行蛋白酶体降解。PDH2的下调激活了HIF2α，降低了caveolin 1的表达，导致过氧亚硝酸盐介导的氮应激和小鼠中的PAH。PDKs磷酸化并抑制丙酮酸脱氢酶（PDH），从而损害GO。这种代谢途径的翻译相关性由发现PDK抑制剂二氯乙酸盐在PDH被抑制的患者中改善PAH的结果证明。 Warburg代谢也可以通过终末糖酵解酶的促糖代谢M2同工酶（PKM2）的过表达引发。在PAH PAECs、PASMCs和PAfibs中，降低miR-124水平增加多嘧啶酸链结合蛋白1的表达，这是基因剪接调节器，有利于PKM2。增加miR-124或抑制PKM2可恢复GO并逆转PAH表型。 脂肪酸氧化（FAO）产生的ATP比GO更多，但每个ATP需要更多的氧气，这在缺血性RV中可能是不适应的。为增加GO，可以利用Randle循环，即GO和FAO之间的相互关系。部分FAO抑制剂，如曲美他嗪和拉诺贝特，经过批准用于心力衰竭和冠状动脉疾病治疗，可以增加GO并在实验中减缓RVH和人类PAH。在PAH中，FAO相关基因上调，而抑制或删除肉碱棕榈酰基转移酶1在SU/CH小鼠和血吸虫诱导的小鼠中减轻PAH的严重程度。尽管许多报告指出FAO增加，但也有关于RV心肌细胞中FAO受损的引人注目的报告，表现为心脏肥大并引起脂毒性。很可能FAO的调节（增加与减少）在个体和PAH亚型之间存在差异。 在PAH中，RV中发生新的谷氨酰解析，抑制GO，促使RVF；相反，抑制谷氨酰解析激活PDH，逆转了单角脑碱诱导的PAH，改善了RV功能。在快速增殖的细胞中，谷氨酰解析推动异丙戊酸和维持细胞增殖。PAfibs中增加的谷氨酰解析通过mTOR激活和胶原脯氨酸的羟化变硬细胞外基质。增加的谷氨酰解析还促使内皮功能障碍，而抑制谷氨酰解析则抑制PAEC在体外的增殖并在体内逆转了单角脑碱诱导的PAH。 线粒体分裂（分裂）和联合（融合）调节细胞增殖和凋亡。在PAH中，这些线粒体动态紊乱，分裂上调而融合下调。线粒体分裂伴随着核分裂，而线粒体融合抑制细胞增殖并促进氧化代谢。通过增加驱动蛋白1（DRP1）及DRP1结合伙伴MiD49和MiD51的上调/激活，PAH PASMCs和癌细胞中的线粒体分裂加速。线粒体和核分裂的协调是必需的，抑制分裂或增强融合会导致细胞周期停滞和凋亡，并减缓实验性PAH。线粒体代谢和动态在PAH中提供了许多潜在的治疗靶点。 炎症 在PAH中，循环中的细胞因子，如IL-6和IL-1β，升高。自身免疫在PAH中也很普遍，尤其是在硬皮病相关的PAH中。患有硬皮病相关PAH的患者抗内皮素受体A和抗血管紧张素类型1的抗体的发病率增加，这些抗体预测不良结局。在PAH中，T辅助细胞增加，分泌促进不良肺血管重塑的炎症因子；相反，在调节性T（Treg）细胞中存在缺陷，这些细胞通过转录重编程以及分泌细胞因子和趋化因子，如IL-10和CXCL12–CXCR4，来缓解肺动脉高压，这些因子间接抑制炎症。在PAH中，Treg细胞也功能异常，未能防止炎症和自身免疫。给予Treg细胞可以预防实验性PAH。在PAH患者的肺和右心室中，巨噬细胞增加，分泌炎症细胞因子和生长因子。在肺中，PAH巨噬细胞分泌白三烯B4，导致PAEC凋亡和PASMC增殖；相反，阻断白三烯A4水解酶可逆转SU/HX大鼠模型中的PAH。在PAH中，自然杀伤细胞在肺中减少，提示免疫缺陷在肺动脉高压中发挥作用。 在PAH中，右心室也存在炎症，NLRP3体内炎体在RV巨噬细胞中激活。NLRP3激活caspase1，裂解并激活IL-1β，导致纤维化和炎症性损害。NLRP3抑制剂MCC950减轻RV炎症并逆转MCT诱导的PAH中的肺血管疾病，从而改善血液动力学。SC-144是gp130抑制剂，抑制IL-6和STAT3信号传导，减轻炎症性单核细胞进入RV并保护RV功能，但在不逆转不良肺动脉重塑的情况下起到作用。因此，细胞和体液炎症是PAH的治疗靶点。 钾通道病理 肺部用于优化氧气摄取的自调节机制，即低氧性肺血管收缩，是通过线粒体氧感受器介导的，该感受器调节氧敏感的Kv通道。Kv通道关闭使PASMCs去极化，激活大导电电压依赖性钙通道（CaL），增加细胞质钙浓度([Ca2+]i)。在PAH中，氧敏感和Kv通道表达下调。由此产生的[Ca2+]i上升和胞内K+浓度增加导致血管收缩和抗凋亡作用。编码双孔酸敏感钾通道的KCNK3基因突变导致遗传性PAH，突显了K+通道病理的重要性。 钙稳态 钙通过CaL通道和储存激活的钙通道（SOCCs）进入PASMCs。在PAH PASMCs中，升高的[Ca2+]i刺激细胞的收缩和增殖。Kv通道的下调导致膜去极化并增加CaL通道的开放，这有助于PAH中的钙超载。CaL通道可被二氢吡啶钙通道阻滞剂。在约10%的PAH患者中，这些药物在存在强烈急性舒血管反应的情况下具有治疗效果。T型钙通道也可能在iPAH PASMCs中引起过度增殖和抗凋亡。 内质网中的钙水平反映了肌肉内质网钙ATP酶（SERCA）的摄取和肌醇-1,4,5-三磷酸受体释放。当胞内钙储备耗尽时，通过基质相互作用蛋白（STIM1/2）依赖的机制发生SOCC入侵。在PAH中，SOCC入侵和钙传感器STIM1和STIM2的表达增加。在iPAH PASMCs中，STIM2上调并增加[Ca2+]i，从而激活增殖并抑制凋亡。在PAH PASMCs中，SERCA2a下调，而SERCA2a基因治疗可逆转单角脑碱诱导的PAH。 PAH PASMCs中的线粒体内钙浓度([Ca2+]mito)由于线粒体钙离子载体复合物（MCUC）功能受损而减少，该复合物是一种允许钙进入线粒体基质的离子通道。减少的MCUC表达是由升高的miR-138和miR-25表达驱动的。MCUC功能丧失增加[Ca2+]i，促进线粒体分裂和血管收缩，同时降低[Ca2+]mito，通过抑制钙依赖的代谢酶抑制氧化代谢。恢复MCUC功能减少分裂，增加GO并逆转PAH。MCUC的功能似乎将代谢和PAH中的线粒体动力学联系起来。 在PAH中，RhoA及其靶标ROCK被舒血管剂（如内皮素1）激活。ROCK通过失活肌球蛋白轻链磷酸酶维持血管收缩，从而增加肌球蛋白的收缩性。ROCK介导的血管收缩对CaL阻滞剂具有抗药性；然而，ROCK抑制剂fasudil逆转血管收缩并改善肺动脉高压患者的RVF。尽管我们已经在有限的患者亚群中使用CaL阻滞剂来治疗PAH，但调节细胞内钙处理和线粒体钙通量作为治疗靶点仍未充分开发。 肾上腺素能重塑 在PAH中，循环中的去甲肾上腺素水平升高，右心室的肌力储备减少，反映了α1-肾上腺素能受体（α1-ARs）和β1-肾上腺素能受体（β1-ARs）的下调和脱敏，其由G蛋白偶联受体2（GRK2）的增加引起。GRK2对激动剂结合β-ARs进行磷酸化，与β-arrestin结合，促使受体内化和降解。GRK2还降低β1-ARs与腺苷酸环化酶的耦合，阻碍正性肌力激素的cAMP生成，从而降低其正性肌力效应。在与PAH相关的RVF中，β-AR密度、组织去甲肾上腺素以及腺苷酸环化酶对β激动剂的反应性都减少了。尽管使用GRK2或β-AR抑制剂来逆转自主神经重塑具有治疗前景，但对抗肾上腺素受体的药物carvedilol（卡维地洛）可能诱发RVF，因此在患者使用前需要进行谨慎的临床试验。 进行性右心室衰竭 对于肺动脉高压的反应直接影响右心室功能和生存能力。最初，右心室在承受压力过载的刺激时，经历自适应的同心性右心室肥厚（图1）。然而，最终会发展为失代偿右心室肥厚，其特征包括右心室射血分数降低、扩张、纤维化、舒张末期压力升高和BNP水平增加。对于失代偿右心室肥厚的敏感性在不同的肺动脉高压亚型中存在差异（在硬皮病相关PAH中更为显著，在艾森曼格综合症中较少）。此外，失代偿右心室肥厚在男性中更为普遍。一项荷兰的回顾性研究发现，在接受1年肺动脉高压靶向治疗后，两性的平均肺动脉压均有所下降；然而，女性的右心室射血分数有所改善，而男性则恶化，这种性别差异可能解释了在REVEAL和法国第1组肺动脉高压注册登记中观察到的男性生存劣势。 右心室的失代偿是由缺血、纤维化、肾上腺素能重塑、炎症、线粒体代谢功能障碍（例如解耦的糖酵解或Warburg代谢，与肺血管系统中的变化相似）、谷氨酰解析的增加以及RV心肌细胞中连接蛋白2和T-管结构的失调所引发的（图1）。右心室缺血既来自微血管稀少，又受到右冠状动脉灌注压的影响。随着肺动脉高压的加重，右心室压力逐渐接近主动脉压力，导致右冠状动脉灌注减少。在实验性肺动脉高压中，通过增加主动脉压力的手段，如放置上主动脉带，可以改善冠状动脉灌注并提高右心室功能。降低右心室压力也可能改善心室灌注和功能；然而，目前的治疗方法在实现足够平均肺动脉压下降方面仍然具有挑战性。 参考文献： Mocumbi A, Humbert M, Saxena A, Jing ZC, Sliwa K, Thienemann F, Archer SL, Stewart S. Pulmonary hypertension. Nat Rev Dis Primers. 2024 Jan 4;10(1):1. doi: 10.1038/s41572-023-00486-7. PMID: 38177157. |
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