年度进展|关天俊教授：2023年心肾综合征的诊疗进展

关天俊教授

撰稿｜厦门大学附属中山医院 关天俊

心肾综合征（CRS）定义为心脏或肾脏疾病引发的其中一个器官的急性或慢性功能障碍诱发另一个器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征^[1]。目前，CRS的诊断分型主要依据2008年急性透析质量倡议发布的CRS共识，其根据CRS启动因素，将CRS分为5型（表1）^[2]。

表1 CRS分型

注：AKI为急性肾损伤

CRS的临床评估

1.生物标志物

心脏和肾脏损伤的生物标志物可用于提示心脏或肾脏损伤的早期识别和预后评估，有助于区分CRS分型，并指导有针对性的干预治疗。CRS的生物标志物根据生物学特征和产生部位的不同，可以分为心脏生物标志物、肾小球滤过性和完整性标志物、肾小管损伤标志物（表2）。

表2 CRS的生物标志物

注：cTn为心肌肌钙蛋白；ACS为急性冠脉综合征；CKD为慢性肾脏病；AKI为急性肾损伤；HF为心力衰竭；BNP为脑钠肽；ST2为生长刺激表达基因2；CysC为胱抑素C；TIMP-2为金属蛋白酶组织抑制因子-2；IGFBP7为胰岛素样生长因子结合蛋白7；NGAL为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；NAG为N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶；Kim-1为肾损伤分子-1；L-FABP为肝脂肪酸结合蛋白；IL-18为白细胞介素-18

纳入4835例急性心力衰竭患者数据的荟萃分析显示，血可溶性ST2水平可预测全因死亡、心血管死亡、心力衰竭再次住院以及全因死亡或心力衰竭住院的风险^[3]。在纳入883例CKD患者的研究中，调整人口统计学特征、心血管疾病风险因素和肾功能后发现，血清半乳糖凝集素-3或ST2水平每增加1个标准差，患者死亡风险比分别为1.51（95%CI：1.36～1.78）或1.36（95%CI：1.17～1.58）^[4]。CORONA队列研究的1329例慢性心力衰竭患者和COACH队列研究的324例急性失代偿性心力衰竭患者的分析结果显示，与半乳糖凝集素-3水平稳定或降低患者比较，半乳糖凝集素-3水平增加＞15%患者的心力衰竭住院率和病死率显著增加^[5]。

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶，普遍存在于所有有核细胞中，以恒定的速度产生，在肾小球自由过滤，完全重吸收，不在肾小管中分泌。79例急性和慢性CRS患者及35名志愿者比较多个CRS生物学标志物的研究结果显示，血清CysC水平对识别急性CRS最有价值^[6]。CysC是住院的1型CRS患者肾功能恶化的独立预测因子^[7]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是一种发现于中性粒细胞颗粒中的蛋白，由肾小管上皮细胞、心肌细胞和其他特定器官部位分泌，在CRS中被广泛研究，对急性心力衰竭和慢性心力衰竭具有诊断和预后价值。在纳入231例急性心力衰竭患者的前瞻性研究亚组分析中，以入院血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平134 ng/ml作为临界值，其预测AKI发生的灵敏度为85%，特异性为80%，AUC值为0.81^[8]。金属蛋白酶组织抑制因子-2和胰岛素样生长因子结合蛋白7都是参与细胞周期G1停滞的肾小管损伤生物标志物。纳入400例急性失代偿性心力衰竭患者的研究显示，尿液金属蛋白酶组织抑制因子-2×胰岛素样生长因子结合蛋白7＞2.0（ng/ml）²/1000预测24 h内AKI2～3级发生的特异性为95%^[9]。此外，N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶、α-1微球蛋白、β-2微球蛋白、肝脂肪酸结合蛋白、肾损伤分子-1、白细胞介素（IL）-18等可反映肾小管损伤程度，不仅有助于AKI的早期诊断，而且可评估肾小管损伤的程度与持续状态。

此外，还有一些参与心肾之间相互作用的生物标志物，如IL-33/ST2轴、TWEAK-Fn14轴、MicroRNA-21等。它们参与了心脏和肾脏的重构，包括增殖、炎症和纤维化，其中部分生物标志物已进入临床研究。

2.影像学

超声心动图和肾脏超声是CRS患者心力衰竭和肾衰竭诊断的首选影像学检查。超声心动图可监测左、右心功能，有效指导利尿剂的使用。通过多普勒超声评估的肾血管阻力指数在急性CRS中也具有一定的参考价值^[10]。心脏磁共振成像是评估心脏大小、功能及纤维化的标准无创性方法。近期，肾脏的功能磁共振成像关注度较高，尤其是在AKI的早期变化检测、预测进展和慢性肾功能衰竭方面^[11]。

3.生物电阻抗向量分析

生物电阻抗向量分析是一种无创容量检测方法，能够有效鉴别心力衰竭和非心力衰竭导致的呼吸困难。此外，通过生物电阻抗向量分析联合BNP指导心力衰竭患者利尿治疗，可以减少AKI的发生，以及预测患者心血管死亡事件^[12，13]。

4.容量评估

容量负荷状态评估是容量管理的基础。目前，临床上常用的反映容量负荷的生物学标志物是BNP和NT-proBNP，但是反映不同肾功能状态下正常容量负荷的BNP和NT-proBNP界值尚不清楚。此外，BNP和NT-proBNP也不能反映肾脏血流灌注。糖类抗原125（CA125）是一种由上皮浆液细胞合成的糖蛋白，可反映心力衰竭患者浆膜积液是否存在^[14]。1项纳入160例1型CRS患者的随机对照研究显示，基于CA125指导的利尿剂治疗，72 h内显著增加了呋塞米使用剂量和尿量，并改善了估算肾小球滤过率^[15]。1项纳入380例急性心力衰竭患者的临床研究显示，与标准治疗相比，基于血清CA125水平的优化利尿剂治疗策略可以显著降低全因死亡率和急性心力衰竭再住院率^[16]。但是，目前正常容量负荷的CA125界值尚不清楚，且CA125不能反映肾脏血流灌注。

利用脉搏指示持续心排量监测装置检测脉搏变异和每搏变异等可分析患者容量反应性、全心舒张末期容积、胸腔内血容积、血管外肺水及肺血管通透性指数，有助于系统、整体评价容量状态和血流动力学，但该装置同样不能反映肾脏血流灌注，也不适用于慢性CRS患者^[17]。

CRS的治疗

CRS的治疗方案既要有效抗心力衰竭，也要保护肾脏功能。目前，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）＋β受体阻滞剂（BB）＋盐皮质激素受体阻断剂（MRA）联合治疗是抗心力衰竭的标准治疗方案。

纳入心力衰竭患者的57项随机对照试验的网络荟萃分析表明，与安慰剂相比，BB、ACEI BB、ARB BB、ACEI MRA以及ACEI ARB BB、ACEI BB MRA和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI） BB MRA联合疗法均显著降低心力衰竭患者的全因死亡率，其中ARNI BB MRA效果最强，其次是ACEI BB MRA^[18]。纳入2767例CKD患者的31项随机对照试验的荟萃分析结果显示，与安慰剂或ACEI/ARB相比，ACEI/ARB＋MRA显著降低肾小球滤过率，增加高钾血症风险^[19]。ACEI MRA/ACEI BB MRA虽然可能改善CRS患者的心功能，但目前尚不清楚其降低肾功能的作用是否会加重CRS，并且目前缺乏应用于上述抗心力衰竭方案治疗CRS患者的循证证据。

纳入20项研究、10 175例心力衰竭患者的荟萃分析结果证实，ARNI显著改善心功能和心肌重塑，且疗效优于ACEI或ARB^[20]。纳入11项随机对照试验的21 716例CKD患者的荟萃分析显示，与ACEI或ARB相比，ARNI显著改善肾功能，显著减少血清钾水平，降低尿白蛋白与肌酐比值^[21]。但是，ARNI药品说明书中不建议其应用于终末期肾病患者，而终末期肾病是4型CRS最常见的病因。并且，目前也缺乏ARNI或ARNI BB MRA治疗CRS患者的循证证据。因此，目前迫切需要开展临床研究，评估抗心力衰竭药物和/或方案治疗CRS的有效性和安全性，特别是对肾功能的影响。

近年研究证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可改善心力衰竭患者的心血管结局，并改善肾功能。DAPA-HF试验合并EMPEROR-Reduced试验的8474例心力衰竭患者系统回顾和荟萃分析结果显示，SGLT-2抑制剂显著减少全因死亡、心血管死亡以及估算肾小球滤过率下降≥50%、终末期肾病和肾脏死亡的肾脏复合事件^[22]。纳入4401例2型糖尿病、CKD和尿白蛋白/肌酐比值300～5000 mg/g参与者的多中心随机对照试验显示，卡格列净可显著提高AKI后30 d内肾功能完全恢复率^[23]。纳入4401例2型糖尿病患者（尿白蛋白排泄率＞300 mg/g）的卡格列净与糖尿病肾病肾脏事件临床评估试验中，3836例患者数据的事后分析结果显示，卡格列净显著降低尿白蛋白排泄率以及终末期肾病、血清肌酐倍增或肾脏死亡的风险；显著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的风险以及因心力衰竭或心血管疾病死亡住院风险^[24]。以上临床研究提示，SGLT-2抑制剂对于治疗CRS可能具有良好的效果。

此外，近年上市的一些新型抗心力衰竭药物，包括心肌肌球蛋白激活剂（Omecamtiv-mecarbil）、重组人脑利钠肽（奈西立肽）、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（维立西呱等）、颗粒/膜结合鸟苷酸环化酶刺激剂（乌拉立肽）以及伊伐布雷定等，尽管具有高质量的抗心力衰竭的临床循证证据，但目前缺乏治疗CRS的临床研究。

CRS患者的血液净化治疗包括超滤、连续性肾脏替代治疗、血液透析、腹膜透析等。纳入8项随机对照试验、608例失代偿性心力衰竭的CRS患者的荟萃分析显示，与利尿剂相比，超滤治疗显著降低体重并增加液体净清除量，显著降低心力衰竭恶化风险和再入院率，具有减少肾损害趋势，但全因死亡率无明显差异^[25]。1项前瞻性研究中，纳入120例1型和2型CRS患者，随访24个月。结果显示，与缓慢持续超滤治疗相比，连续性静脉-静脉血液滤过治疗的患者平均生存时间显著增加^[26]。1项纳入143例难治性心力衰竭患者的多中心、前瞻性、观察性研究证实，腹膜透析治疗可显著改善心脏功能，降低炎症水平，减少住院次数和住院天数^[27]。但是，目前仍缺乏与CRS患者血液净化治疗时机、连续性肾脏替代治疗和血液透析或腹膜透析的治疗模式比较以及治疗剂量相关的临床研究，CRS患者血液净化治疗的适应证也尚未明确。

2023年CRS的诊疗进展

迄今为止，EMPA-KIDNEY试验是针对SGLT-2抑制剂在CKD患者中应用的最大和最广泛的试验，研究纳入6609例CKD患者。结果显示，恩格列净可使CKD患者显著获益，与安慰剂相比，可将肾脏疾病进展或心血管死亡事件的相对风险降低28%。该试验还表明，恩格列净可将因任何原因住院的相对风险降低14%^[28]。在非糖尿病CRS动物模型中，达格列净通过调节炎症反应、内皮活化、纤维化、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和离子通道来提供肾脏保护^[29]。

铁缺乏增加心力衰竭患者死亡风险，合并铁缺乏的CRS患者给予静脉铁剂治疗。纳入10项研究、3438例心力衰竭患者的荟萃分析结果显示，静脉补铁治疗可降低首次心力衰竭再入院或心血管死亡复合终点、复发心力衰竭再入院和心血管事件再入院风险，但对全因死亡率或心血管病死率无影响^[30]。

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺参与心脏和肾脏疾病的病理生理进展，与慢性心力衰竭和CKD患者的不良结局相关，有学者认为，氧化三甲胺有可能成为CRS患者诊断和长期预后评估的生物标志物^[31]。研究表明，IL-33/ST2信号轴在介导AKI后的心肌病方面发挥重要作用，通过拮抗IL-33/ST2信号轴可能对肾脏疾病患者具有心脏保护作用^[32]。

针对急性CRS的不同病理生理改变而设计的各种基于肾脏辅助设备的新型干预措施，目前正处于早期可行性和概念验证研究中，可能有助于急性CRS的个体化治疗^[33]。

总结

目前我国CRS临床诊疗中还存在许多问题，包括临床医师的认识不足、诊断率低下、治疗不规范、基于中国患者的临床研究较少等。但值得欣喜的是，相关临床实践指南的制定为进一步提高了CRS的规范化诊疗水平，指导临床研究设计，推进临床研究，获得高质量诊疗的循证证据奠定了基础。

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编辑：黄瑞

审校：武多先