年度进展|刘东伟教授：2023年膜性肾病的研究进展汇总

刘东伟教授

撰稿｜郑州大学第一附属医院 刘东伟

膜性肾病（MN）不仅是成人肾病综合征常见的病因，也是自发缓解率较高的自身免疫性肾病。大约80%的MN受限于肾脏（原发性MN），20%的MN与其他全身性疾病或暴露相关（继发性MN）^[1]。2023年年初，笔者从流行病学、发病机制、诊断与分子标志物、治疗进展4个方面对2022年MN的研究进展进行了回顾总结（年度进展集锦之一|刘东伟教授：2022年膜性肾病研究进展）。而今，站在2024年的新起点上，特将2023年MN的研究进展，从MN诊疗技术的最新进展、创新药物的应用、诊疗理念的变化、研究成果等方面进行总结。特撰写本文，以飨读者。

一、诊疗技术最新进展

长期以来，肾活检是MN唯一的诊断方法，蛋白尿和血肌酐是疾病活动的标志物。由于肾活检具有费用高、耗时长、一定偶然性等缺点，临床上迫切需要寻找到一种快速、准确、无创的诊断技术以便精准诊断MN。 

随着研究的深入，发现大多数MN的发病原因是针对肾足细胞上的磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身免疫反应所致，且大多数MN可通过PLA2R检测发现（约70%的原发性MN病例呈阳性）^[2]。因为抗体滴度与疾病活动性和治疗反应相关，血清PLA2R抗体定量现已成为常规临床实践的一部分。常规采用两种血清学检测方法对PLA2R进行检测：定量的酶联免疫吸附试验和较敏感的免疫荧光试验。PLA2R相关MN表现为PLA2R抗体血清阳性（SAb）和/或肾小球PLA2R抗原（GAg）沉积。最新研究表明，SAb /Gag^-患者的临床表现与双阳性患者相同，而SAb^-/GAg 患者与双阳性患者相比，临床表现较轻，估算肾小球滤过率下降较慢^[3]。 

MN中的自身抗原可能表现出独特的临床相关性，有助于肾内科医生识别潜在的病因和触发因素，例如自身免疫性疾病、癌症、药物和感染等。因此，MN相关的其他自身抗原不断被发现，包括神经表皮生长因子样1、原钙粘蛋白7、HTRA1、FAT1、SEMA3B、NTNG1、NCAM1等。研究表明，这些新的靶抗原将进一步定义MN的亚型^[4]，促进非侵入性诊断的发展，并改善对患者的护理。虽然靶抗原检测的最新进展发现了20多种其他足细胞抗原，但抗原检测的临床影响仍然未知，且正在积极研究中^[5]。未来的研究需要开发更细微的免疫学检测方法，包括抗原特异性记忆B细胞等。 

梅奥诊所关于MN的最新共识报告提出了MN的两步分类。第一步是基于多步骤算法并结合使用血清学、通过免疫荧光或免疫组织化学对肾活检组织进行染色和/或质谱方法来鉴定靶抗原。第二步是寻找可以利用的靶抗原来指导潜在的疾病或相关病症。该报告将掀起对采用基于抗原MN分类的探讨。除了以上探讨的MN的诊疗手段，最新研究发现，基于血清和尿液的拉曼光谱结合深度学习方法在快速准确识别MN患者方面的巨大潜力^[6]。 

二、创新药物的应用

越来越多的证据表明，PLA2R抗体、Ⅰ型血小板反应蛋白7A域抗体等免疫抗体是原发性MN的发病原因^[7]。因此，许多新药瞄准上述靶点，对MN患者进行了有效干预。2023年的由美国肾脏病学会（ASN）主办的“美国肾脏周”分别报道了2种MN新药MIL62和Felzartamab的最新研究。 

如果利妥昔单抗不耐受或利妥昔单抗实际治疗失败，应考虑使用较新的CD20抗体进行治疗。MIL62是一种新型的糖工程Ⅱ型抗CD20抗体，其N-糖基几乎完全集中在Fe区，导致其体内外活性高于现有抗CD20药物。MIL62既往的临床研究主要聚焦于Ⅳ型淋巴瘤。1项纳入86例中国患者（经肾活检确诊的原发性MN患者，24 h蛋白尿≥3.5 g）进行中地Ⅲ期临床试验表明，MIL62组的12周部分缓解和24周完全缓解率显著高于环孢素组，且安全性较高^[8]。 

M-PLACE（NCT04145440）是1项P1b/2a期的多国研究。在5个月以上的时间中，抗PLA2R抗体阳性的原发性MN成人患者接受9次Felzartamab（16 mg/kg）输注。此研究中23例（74%）发生部分免疫缓解（抗PLA2R抗体）下降≥50%，8例（26%）患者达到完全免疫应答。随访12个月后，新诊断或复发的MN患者和难治性MN患者分别有47%和18%的患者达到部分缓解。73%的新诊断或复发的MN患者和70%的难治性MN患者的血浆白蛋白上升。此研究发现，Felzartamab^[9]（一种完全人源性IgG1抗CD38单抗）可与CD38抗原结合，消耗浆母细胞与浆细胞，使抗PLA2R抗体水平产生快速、深入和持久地应答，并伴有蛋白尿和血清白蛋白的改善。新药Felzartamab为原发性MN，包括高PLA2R抗体水平的MN患者提供了一项有前景的治疗策略。 

三、诊疗理念变化

免疫抑制剂类药物是MN治疗的基石，此治疗理念的危险和益处因人而异。KDIGO 2021年指南推荐基于利妥昔单抗和环磷酰胺的治疗作为特发性MN（IMN）的一线疗法。在最近的免疫抑制治疗前瞻性研究中（如GEMRITUX、MENTOR、STARMEN、RI-CYCLO），关于利妥昔单抗或优劣的证据，环磷酰胺几乎没有可比性^[10～11]。利妥昔单抗是一种抗CD20嵌合IgG1单克隆抗体，可耗尽CD20 前B/成熟B细胞。在没有自发缓解的情况下，特定的B细胞导向疗法，尤其是利妥昔单抗，是首选疗法。利妥昔单抗有不同的给药方案，但没有充分的证据支持任何特定的方案。至少可以从目前的研究中推断出，利妥昔单抗的首次剂量不应选择太低（特别是在严重蛋白尿的情况下），因为利妥昔单抗在肾脏中丢失的情况越来越多。然而，基于利妥昔单抗和环磷酰胺的治疗在IMN中的疗效仍存在争议。2023年最新的研究也表明，环磷酰胺在抗PLA2R抗体水平较高的IMN患者中诱导早期缓解，且效果优于利妥昔单抗^[12]。 

最新的一项来源于北京大学第三医院的回顾性分析表明，对于抗PLA2R抗体较低的原发性MN患者，100 mg/月的低剂量利妥昔单抗是其潜在治疗方案。此外，2023年最新的研究表明，对IMN患者而言，利妥昔单抗的个体化治疗方案的应用也逐渐受到重视^[13]。 

既往研究表明，仅在个别病例中看到环磷酰胺治疗的适应证，例如患者意愿、对利妥昔单抗的不耐受或不良反应（例如明显的低丙种球蛋白血症），或者是否应该首先等待疫苗接种。环磷酰胺也是利妥昔单抗无反应的替代药物，但必须详细评估免疫活性是否仍然存在，或者持续性蛋白尿是否由不可逆/慢性肾小球损伤引起，或者利妥昔单抗是否剂量不足。 

此外，当仅在各自的临床背景下仔细说明并且肾病综合征和肾功能丧失导致严重的临床后果时，才应使用钙调神经磷酸酶抑制剂或环磷酰胺。钙调磷酸酶抑制剂可能主要通过影响足细胞骨架导致蛋白尿减少（通常停药后快速复发）。由于肾脏内的免疫复合物通常需要很长时间才能降解，因此，数月后免疫缓解后常会出现蛋白尿反应。 

四、研究成果

环境中PM_2.5对MN的影响越发引起肾脏病学家的关注。我们团队的最新研究以经皮肾穿刺活检明确诊断为IMN的30例患者作为研究对象。留取全血标本采用高效液相法测定多环芳烃（PAH）单体成分浓度。分析血浓度与IMN患者临床指标的相关性，发现结果，IMN患者全血浓度0.035（0.024，0.086） mg/L；血浓度与24 h尿总蛋白（r=0.530，P＝0.003）、胱抑素C（r＝0.742，P＜0.001）、β₂微球蛋白（r=0.792，P＜0.001）、PLA2R抗体（r＝0.463，P＝0.005）呈正相关，与血清白蛋白（r＝-0.327，P＝0.039）、血清IgG（r＝-0.440，P＝0.007）呈负相关，浓度每增加0.1 mg/L，PLA2R抗体浓度增加80.84 RU/mL（P＜0.001）^[14]。此研究说明，多环芳烃成分参与IMN的发生发展。对626例活检证实的MN患者进行了回顾性队列研究表明，在PLA2R阳性MN中，补体C3水平＜0.79 g/L与EXT1阳性独立相关。因此，EXT1是蛋白尿缓解的有利预测因子^[15]。武汉市中心医院肾内科的一项回顾性研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比率是IMN蛋白尿未缓解的独立危险因素。对于高中性粒细胞与淋巴细胞比率的IMN患者，尤其是24 h蛋白尿≥1 g、慢性肾脏病3～4期的患者，应予以更多关注^[16]。Ying Zhang的研究表明，含有抗PLA2R IgG抗体可能对IMN足细胞有直接损伤作用^[17]。此外，越来越多的证据表明，肠道微生物群有助于MN发病机制的进一步研究。乳杆菌通过色氨酸产生的吲哚代谢物抑制芳烃受体途径，从而改善MN^[18]。

参考文献

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编辑：梁许红

组稿/审校：武多先