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NCCN,全称为“美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ）”，是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，宗旨是在全球范围内提高肿瘤治疗护理水平，造福肿瘤患者。 NCCN每年都会发布各种恶性肿瘤的最新版临床实践指南，得到全球临床医师的认可和遵循。 本篇来自NCCN《2023版骨肿瘤临床实践指南》中的脊索瘤章节，一文涵盖了脊索瘤的检查、手术、放疗、药物治疗、随访以及复发性脊索瘤的治疗对策，供各位病友参考。  1、脊索瘤的类型 脊索瘤起源于脊索的胚胎残余物，在高龄者中更常见。 脊索瘤好发于中轴骨。最常见的原发部位是：骶骨（50%–60%）、颅底（25%–35%）和脊柱（15%）。 世界卫生组织(WHO) 将脊索瘤分为三种组织学类型：经典型、软骨样型和去分化型。 其中，经典型脊索瘤是最常见的组织学亚型，其特征是缺乏软骨或间质成分。 软骨样脊索瘤占所有脊索瘤的5%～15%，同时具有脊索瘤和软骨成分的组织学特征。 去分化型脊索瘤占所有脊索瘤的2%~8%，具有高级别多形性梭形细胞软组织肉瘤以及侵袭性的临床特征。 最近，在儿童群体中，发现了另一种差分化脊索瘤。这种脊索瘤的分子特征是 SMARCB1 表达缺失。 SMARCB1是一种染色质重塑复合物，其缺失与一些肉瘤的发病有关，例如上皮样肉瘤、恶性横纹肌样瘤和恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）等。 据报道，差分化脊索瘤在儿童群体中可能更常见，好发于颅底和颈椎。另外，差分化脊索瘤被认为比经典型或软骨样脊索瘤更有侵袭性，且总生存率更不理想。 脊柱和骶骨脊索瘤表现为局部深部疼痛或神经根疼痛，而颈部脊索瘤可导致呼吸道阻塞或吞咽困难，也可表现为口咽部肿物。 与骶尾部脊索瘤相比，颅底和脊柱节段的脊索瘤更容易引起神经功能缺损。 另外，根据一项对47名颅底脊索瘤患者的回顾性研究表明，男性与较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。 2、脊索瘤的检查 初始检查应包括病史和体格检查，并对原发部位进行充分的影像学检查（X光片、MRI CT）、脊柱MRI（MRI、CT增强扫描）以及胸腹盆腔的CT增强扫描。 对于特殊病例，可考虑进行颅底至大腿中段的PET/CT或骨扫描（如果PET/CT为阴性）。 一般认为，良性脊索细胞瘤（BNCT）是脊索瘤的前兆病变，不需要手术治疗。 CT和MRI可能有助于对良性脊索细胞瘤和脊索瘤进行鉴别诊断。 对于颅底脊索瘤，CT可显示骨质破坏和钙化。对于确认颅脑肿瘤边界、肿瘤位置、肿瘤向邻近软组织的侵犯情况，以及血流情况，应首选MRI检查。 对于骶尾部脊索瘤，CT和MRI可用于评估软组织受累、钙化和硬膜外浸润。与CT相比，MRI与周围软组织的对比度更高，有助于评估复发或转移性病变。 CT对于评估脊柱脊索瘤的骨骼受累、钙化、软组织和硬膜外浸润也特别重要。 对于检测肿瘤扩展、脊髓压迫、局部复发和术后残留肿瘤来说，MRI是最佳的影像学检查。 对于近端骶骨骨缺损肿瘤患者的骨骼重建规划，CT检查具有重要作用。  3、脊索瘤的治疗 （1） 手术 具有足够切缘的广泛切除，是脊索瘤的首选治疗方法。 根据一项对SEER数据库962名脊索瘤患者的回顾性分析表明，手术可明显改善总生存期。 其他几项研究也证实，充分手术切缘对于提高骶骨、颅底、和脊柱脊索瘤患者的无进展生存率和总生存期具有重要意义。 一项随访时间为期五年多的研究发现，阴性切缘的整块切除与脊柱脊索瘤患者的持续无病生存期(DFS) 相关。 18名接受整块切除的患者中，有12名患者的平均持续无病期达到了8年。而所有接受病灶内切除的患者，均在不到2年内出现复发。 对于骶骨和脊柱脊索瘤患者，有研究表明，充分手术切缘后的局部复发率仅为17%，而病灶内切除或边缘切除后的局部复发率为81%。 另外，积极的显微手术切除，与颅底脊索瘤患者的长期无瘤生存和良好的功能保留相关。 约72%的患者实现大体全切，局部控制率为50%。 一项对802名颅底脊索瘤患者进行的荟萃分析表明，不完全切除患者的5年复发率是完全切除患者的3.83倍。 在评估骶尾部脊索瘤的研究分析中，发现与单独手术切除或单独放疗相比，手术切除后辅助放疗的总生存率最高。 另外，手术联合辅助放疗后，平均达到60个月的无进展生存率 (74%)，也高于单独手术切除 (55%) 或单独放疗 (36%)。 (2) 放疗 作为手术的辅助治疗，放疗(术前、术中、术后)可以提高骶骨、颅底脊索瘤术后患者的局部控制率和无病生存率。 一些回顾性研究和病例报告也证明，手术与放疗的结合，可以改善脊柱、骶骨和颅底斜坡脊索瘤的局部控制率和无病生存率。 一项对464名颅底脊索瘤患者的荟萃分析表明，脊索瘤术后的复发率为68%，平均/中位无病生存期分别为23个月和45个月。 复发率降低的患者包括：年轻患者、软骨样型脊索瘤，以及接受手术和辅助放疗的患者。 采用高能质子或碳离子的粒子线放疗（单独或联合光子放疗），也使颅底患者，以及累及脊柱和骶骨的颅外脊索瘤患者的局部控制率达到62%~81% 。 碳离子放疗能比手术更好的保留骶骨脊索瘤患者的肠道与泌尿功能。 一项对50名脊柱骨肿瘤患者（29例脊索瘤、14例软骨肉瘤、7例其他类型）进行的高剂量光子/质子放疗的试验结果显示，针对原发性肿瘤，5年和8年的精算局部控制率分别为94%和85%。 原发和局部复发肿瘤都包括在内的5年和8年局部控制率，分别为81%和74%。8年内发生3-4级放疗毒性的风险为13%。 另一项对126名接受高剂量质子治疗的脊柱、骶骨脊索瘤患者进行的回顾性研究显示，5年 总生存率和局部控制率分别为81%和62%。 一项对40名接受光子/质子放疗的未切除脊索瘤患者的回顾性分析显示，5年局部控制率和总生存率分别为85.4%和81 .9%。 同样，一项对20名患有非转移性脊索瘤或软骨肉瘤的患者进行质子治疗的临床试验也报告了良好结果——3年局部控制率为86%，无进展生存率为81%。 一项研究评估了适形放疗 (CRT)、立体定向放疗（SRT）、质子和碳离子治疗的3年、5年和10年总生存率，发现与适形放疗相比，采用立体定向放疗（SRT）、质子和碳离子治疗的总生存率较高。 一些放疗专业技术，例如三维适形调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SRS/SRT）等，也与颅内和颅外脊索瘤的良好局部控制率相关。 （3）全身治疗 除了高级别去分化脊索瘤的潜在去分化部分以外，脊索瘤对化疗不敏感。 一些信号传导通路，如血小板源性生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体 (EGFR) 和雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)，被发现与脊索瘤的发病机制相关，从而促进了靶向治疗的发展。 在一项酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗56名进展期脊索瘤患者的II期临床试验中，70% 的患者病情稳定。 按RECIST标准（完全缓解+部分缓解且病情稳定超过6个月），临床受益率为64%，患者的平均无进展生存期为9个月。 对于一小部分对伊马替尼治疗耐药的脊索瘤患者，伊马替尼联合顺铂或西罗莫司也有效。 一项对进展性和无法手术脊索瘤患者的回顾性研究表明，伊马替尼使74%的患者病情稳定，中位无进展生存期为9.9个月。 对伊马替尼耐药的晚期脊索瘤患者中，厄洛替尼和拉帕替尼等EGFR抑制剂的效果也得到证实。 在一项针对18名局部晚期和转移性脊索瘤患者的临床研究中，根据Choi标准，拉帕替尼在33%的患者中达到部分缓解，39%的患者病情稳定。而根据RECIST标准，所有患者都达到病情稳定。 根据Choi标准和RECIST标准，中位无进展生存期分别为6个月和8个月，临床获益率为22％。 根据一项对27名进展期/转移性脊索瘤患者进行的II期临床试验中，多激酶抑制剂索拉非尼也被作为全身治疗选择。 在该试验中，患者的最佳客观缓解率为1/27，9个月的无进展生存率为73%，12个月的总生存率为86.5%。 达沙替尼也可作为全身治疗选择。在一项包括32名不可手术、复发或转移性脊索瘤患者的临床研究中，6个月的无进展生存率(PFS)为54%，中位无进展生存期为6.3个月，5年总生存率为18%。 另外，与伊马替尼或拉帕替尼相比，达沙替尼治疗脊索瘤患者的总缓解率 (ORR)、中位无进展生存期或6个月无进展生存期没有显著差异。  4、NCCN推荐意见 对于经典型或软骨样脊索瘤患者，肿瘤位置是决定主要治疗方式的最重要因素。 去分化和差分化型脊索瘤通常参照《NCCN软组织肉瘤指南》进行治疗。 对于可切除的经典型或软骨样脊索瘤的骶骨、脊柱部位患者，广泛切除联合或不联合放疗是主要治疗方法。 对于可切除的经典型或软骨样颅底脊索瘤患者，病灶内切除联合或不联合放疗（MRI评估切除程度）是首选治疗方法。 NCCN也建议，在适当时，进行最大程度的安全切除.。 对于较大的间室外肿瘤或术后切缘阳性的患者，可以考虑术后辅助放疗。 与肉眼下切除或病灶内切除术后，术后放疗可提高局部控制率和无病生存期。对于术后切缘阳性的颅底肿瘤，如有必要可考虑再次切除。 对于无法手术切除的脊索瘤，无论肿瘤位置如何，放疗都是主要的治疗选择。 5、脊索瘤的随访监测 监测包括长达10年的体格检查、手术部位影像学检查（X光片、增强MRI±增强CT）以及胸部影像（前5年，每6个月1次）。5年后，每年进行1次胸部影像检查（可包含CT，增强或平扫）。 6、脊索瘤复发的治疗 脊索瘤的局部复发率很高。 高达40%的局部复发患者，会出现肺部、骨骼、软组织、淋巴结、肝脏和皮肤的远处转移。 在颅底和脊柱脊索瘤的复发患者中，接受次全切手术患者的2年总生存率，高于仅接受支持性护理的患者。 也一些研究报告指出，对于骶骨脊索瘤患者，手术和放疗治疗复发肿瘤的局部控制率，低于原发性肿瘤的局部控制率。 一项针对25名患者的研究表明，对于复发性颅底脊索瘤或软骨肉瘤患者，碳离子放疗可实现有效的局部控制率和较低的毒性。 复发脊索瘤还可接受手术、手术与放疗联合，以及全身治疗。 脊索瘤复发患者的全身治疗药物包括：伊马替尼（联合或不联合顺铂或西罗莫司）、达沙替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、拉帕替尼（用于EGFR阳性患者）和索拉非尼。 脊索瘤复发患者，也应考虑采用经过验证或FDA批准的检测方法，进行全基因组测序（CGP），以发现靶向治疗机会。 参考文献： National Comprehensive Cancer Network. (2022). NCCN clinical practice guidelines in oncology: Bone Cancer (Version 2.2023). |
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