青霉素类抗生素是一类重要且应用广泛的抗菌药物。应用该类药物的最大顾虑是可能出现过敏性休克等严重过敏反应。5%～10%的患者声称对青霉素存在某种类型过敏反应，但其中85%～90%青霉素皮试阴性并可耐受。患者一旦被贴上青霉素过敏的标签，将给个人健康和公共卫生带来沉重负担。医务人员可通过采集病史和风险分层的方式识别无IgE介导过敏患者和低风险患者，这有助于控制昂贵的替代性抗生素的用药，降低相关发病率和死亡率，并阻止青霉素和β-内酰胺类抗生素耐药性微生物的激增。我们在下文介绍《新英格兰医学杂志》（NEJM）一篇关于青霉素过敏的综述，系统阐述青霉素耐药机制、诊断、减少青霉素过敏假阳性以及青霉素脱敏等内容。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。2青霉素是一种小分子，已被证明可与血浆中的蛋白共价结合并产生半抗原载体复合物。β-内酰胺环与血清蛋白的赖氨酸残基结合，当与多聚赖氨酸基质结合时，它可产生主要抗原决定簇——青霉噻唑酰多聚赖氨酸。通过共价结合羧基和巯基而产生的半抗原化作用可形成几个次要决定簇。半抗原-前半抗原模型适用于速发型或抗体介导的青霉素超敏反应（图1）。在IgE介导的反应中，树突状细胞结合青霉素结合蛋白并将其内化，呈递给初始CD4+ T细胞（0型辅助T细胞）。初始T细胞发育成青霉素特异性2型辅助T细胞（Th2），Th2生成白细胞介素4和白细胞介素13，诱导B细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌青霉素特异性IgE，青霉素特异性IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面上的Fcε受体结合。再次发生青霉素暴露时，与IgE抗体结合的Fcε受体发生多价青霉素交联，诱导肥大细胞脱颗粒，释放可溶性炎性介质，导致过敏反应的临床表现。迟发型反应（图1）通常与涉及非共价结合的模型相关，如药理学相互作用模型或HLA肽呈递的特异性改变。青霉素过敏的常见表型包括暴露后1～6小时内的反应（如荨麻疹和过敏反应），以及单次或多次给药后6小时之后的反应（如斑丘疹）。全身受累的迟发型T细胞介导反应包括重度皮肤反应（图1）。青霉素类抗生素广泛使用多年之后，我们发现了可用于识别变态反应和过敏反应风险人群的青霉素试剂。我们最初使用主要决定簇（青霉噻唑酰多聚赖氨酸，即为了稳定而与赖氨酸偶联的青霉噻唑基）作为诊断试剂；20世纪60年代早期，次要决定簇混合物开始被用于这一目的。1971年的一项研究在有青霉素临床适应证的非连续住院患者中，前瞻性地使用青霉噻唑酰多聚赖氨酸和次要决定簇混合物进行了青霉素皮试，结果发现了54例有青霉素过敏史，但皮试无反应的患者，这些患者接受了青霉素治疗，仅1例患者出现了反应（治疗后24小时内出现荨麻疹和关节痛）。根据这项研究和其他研究的结果，使用这些试剂进行的青霉素皮试的阳性预测值为50%～75%，阴性预测值超过93%。青霉素药物激发被认为是评估青霉素耐受性的参考标准。激发方式可以是随时间推移增加给药量，也可以单次给予全剂量，之后进行至少1小时观察。最近的青霉素皮试研究已经评价了青霉素激发后的阴性预测值。目前使用全套主要和次要决定簇获得的阴性预测值估计约为98%，即青霉素激发后有2%～3%假阴性反应率，通常为轻度皮肤反应。在美国，包括阿莫西林在内的全套次要决定簇从未投入商业使用；青霉噻唑酰多聚赖氨酸和苄青霉素是评估青霉素过敏的最常用试剂。在全球的皮试试剂中，青霉噻唑酰多聚赖氨酸（主要决定簇）和苄青霉素（一个次要决定簇）及之后的阿莫西林激发在有久远青霉素反应病史的非高风险人群中的阴性预测值超过95%。青霉素皮试可安全、有效地评价有青霉素过敏史的儿童。对青霉素皮试结果阴性，并且接受了青霉素激发的369例患者进行了一项回顾性队列研究表明，14例患者有轻度反应。经确认的青霉素过敏的患病率目前很低，因此一些研究评估了在不进行皮试的情况下，直接进行青霉素激发的安全性和有效性。这些研究中大多在经确认的青霉素过敏患病率较低的儿童中进行，在因阿莫西林而出现良性皮疹后2个月进行试验中也是如此。研究提示，不经皮试的直接青霉素激发很可能适合有良性皮疹病史，但无过敏史的儿童（图2）。然而，迄今关于直接青霉素激发的所有研究均由变态反应专科医师进行，或者在紧急治疗的情况下进行，而在非专科诊所和成人人群中进行上述激发的安全性尚不清楚。直接激发的其他适应证包括记录的青霉素过敏史、有青霉素过敏家族史、未知反应及不伴有皮疹的瘙痒。在更大规模研究证实直接青霉素激发的安全性和有效性之前，不建议将其作为通用方法（图2）。图2. 去除青霉素过敏标签的策略和根据风险列出的药物安全性对青霉素迟发型反应的皮试程序包括斑贴试验、延迟点刺和皮内试验（图2）。青霉素及主要和次要抗原决定簇可穿透表皮（斑贴试验和点刺试验）或真皮（皮内试验），与皮肤内的蛋白发生共价或非共价相互作用，形成抗原结合物，被表达Ⅰ类或Ⅱ类主要组织相容性复合体的抗原呈递细胞识别。这些细胞能够将抗原-肽复合物呈递给效应T细胞，导致CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或者这两者增殖，并导致细胞因子的局部释放和炎症应答。一项为期3年的前瞻性多中心研究确定了在识别导致重度皮肤反应的药物方面，斑贴试验的敏感度，结果提示，延迟皮内试验的敏感度可能超过斑贴试验，特别是对于斑丘疹、DRESS和AGEP 35。斑贴试验对于SJS-TEN的敏感度较差（＜40%），此外因为偶有再次发生初始反应的报道，因此不建议进行延迟皮内试验。迟发型反应的体外试验只有研究或专科中心可实施，体外试验的敏感度和特异度因药物和具体试验而异。这些试验的实施方法是将患者淋巴细胞暴露于所涉及的药物。体外试验包括淋巴细胞转化试验（测定5～7日期间的患者T细胞增殖）和酶联免疫吸附斑点（ELISPOT）试验。IgE介导的青霉素过敏的自然史是目前研究最广泛的超敏反应。1981年，美国的一项回顾性研究表明，与记录到反应后7～12个月接受检测的患者相比，在记录到反应后≥10年接受检测的患者中，青霉素皮试阳性率较低（阳性率，22% vs. 73%）。西班牙的一项前瞻性纵向研究对青霉素皮试阳性的31例患者进行了随访，结果表明，在1年时，81%的患者皮试阳性，在5年时，18例患者中有12例（67%）仍为皮试阳性，这表明青霉素特异性IgE随着时间的推移而消失。随着时间推移，对头孢菌素的皮试阳性率有类似下降，但青霉素和头孢菌素皮试均为阳性的患者与仅对头孢菌素过敏的患者相比，其过敏需要较长时间才会消失。研究显示，对阿莫西林有血清病样反应病史的一些患儿受到激发时，并未对阿莫西林产生此类反应，因此提示此类反应并不持久；对于这一人群，应考虑未来进行青霉素皮试、口服激发或这两种试验。与无过敏的患者相比，青霉素过敏患者接受了较多的万古霉素、氟喹诺酮类药物和克林霉素治疗。青霉素是梅毒和其他一些感染的首选药物，而青霉素过敏标签会产生有时尚未被我们充分认识到的相关影响（图3）。在有甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌血流感染的患者中，使用β-内酰胺类抗生素治疗时的30日内死亡风险低于使用万古霉素治疗时的风险，而对于革兰阴性杆菌血流感染，目前已观察到非β-内酰胺类抗生素的临床失败率较高。决策分析模型预测，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症患者如果不进行青霉素过敏情况评估，而是采用万古霉素治疗，其结局会比较差。在美国和英国，对被贴上青霉素过敏标签的5万多例患者开展的病例对照研究表明，这些患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌和艰难梭菌感染率增加。还有报道指出，在被贴上青霉素过敏标签的患者中，住院时间较长，再次住院率较高。在被贴上青霉素过敏标签的患者中，手术部位感染的发生率比无青霉素过敏标签的患者高50% 。青霉素过敏标签也会产生较高的费用。北美洲和欧洲的几项研究发现，青霉素过敏的住院患者和门诊患者的花费较高，据估计，青霉素过敏试验和去除过敏标签可减少费用，最大规模的研究表明，每年每例患者总的医疗费用可减少1,915美元。在当今的临床实践中，被贴上青霉素过敏标签的患者有90%以上可安全用药。在国际上未经选择的患者中，估计平均有8%～15%被贴上青霉素过敏的标签（图3），结合这一点，上面的数据表明许多被贴上青霉素过敏标签的患者可以安全地接受青霉素治疗。青霉素过敏标签带来沉重负担，而且越来越多的证据表明其在个人健康和公共卫生方面有相关不良后果，因此我们有理由通过基于医院的正式程序，作为抗生素管理项目的一部分优先进行青霉素过敏评估。因为有青霉素过敏标签的大多数成人是在儿童期被贴上该标签，超过在被贴上青霉素过敏标签的患者中有90%的标签可去除，因此我们有机会将基于风险和正式试验策略整合入抗生素管理项目，针对抗生素需求量最大以及抗生素耐药和其他情况（如艰难梭菌感染）发生风险最高的人群。鉴于全球范围内被贴上青霉素过敏标签的患者人数众多，我们需要有证据基础来指导我们在上述正式项目的背景下最安全、最有效地去除青霉素过敏患者的标签。已经有数种方法被用于去除住院患者和门诊患者的青霉素过敏标签。这些方法包括由经过过敏培训的临床药师在有青霉素过敏史且抗生素用药风险高的患者中进行预先试验，使用临床决策支持工具和用于青霉素试验的特定流程，以及通过远程医疗进行青霉素皮试咨询（原因是缺少过敏专科医师）。关于住院患者青霉素试验的系统综述证实，这一方法在去除青霉素过敏标签方面安全且有效，95%患者的皮试结果为阴性。对于低风险患者，可通过口服或静脉试验给药和激发来去除标签，对于高风险患者，可通过皮试来去除标签。在波士顿联盟医疗体系的几家教学医院，作为抗生素处方指南的一部分开发了决策支持途径，对该途径进行的研究表明，实施指南后，住院医师对有青霉素过敏标签的患者进行了更多的头孢菌素试验，因此减少了万古霉素、氨曲南和氟喹诺酮类药物的用量。此类决策支持途径改善了抗生素管理，但未能系统化去除青霉素过敏标签。门诊所做的青霉素过敏评估及电子病历中的警示有助于术前的青霉素过敏评估。在有选择性青霉素过敏史的海军陆战队员队列中，以及在曾有低风险青霉素过敏症状的儿童中，在未进行青霉素皮试的情况下进行的阿莫西林激发与低发病率相关。然而，我们需要通过更大规模研究来评估在这些人群和其他人群中的安全性。有IgE依赖性青霉素过敏（包括过敏反应），并且需要使用青霉素作为一线治疗的患者适合接受快速脱敏治疗（图2）。首次青霉素脱敏是由O' Donovan在第二次世界大战期间实施，接受脱敏的是一名曾对肌内给药的青霉素产生过敏反应的士兵，脱敏方法是向牛奶中添加口服青霉素，并且添加的量逐渐增多，直至达到目标剂量而无副作用。从那时起，已经有许多患者通过肌内、静脉和口服给药方案成功实现脱敏。2009年，Legere等对第1秒用力呼气量小于1 L的15例囊性纤维化患者（包括1例在肺移植期间接受脱敏治疗的患者）成功实施了脱敏，使用的是标准的3袋12步方案，连续各袋的浓度增加至10倍，剂量每15分钟加倍，直至在6小时内达到目标剂量。本方案和类似方案已被用于青霉素静脉给药和口服脱敏，成功率为100%，这使得我们能够采用目标剂量，并保持一线治疗。脱敏具有暂时效果，效果持续至少两个给药间期，随后需要再次脱敏。在青霉素脱敏后1～3周，长效苄星青霉素的不良事件可接受。过去50年间，在全球范围内，IgE介导和非IgE介导的反应的发病率并未增加，而青霉素过敏标签在个人健康和公共卫生方面产生严重后果（图3）。虽然有许多患者被贴上青霉素过敏标签，但其中95%以上经过适当、安全地评估后可安全地接受青霉素治疗。青霉素过敏会随着时间的推移而消失；通过去除标签的流程和程序，利用敏感度和特异度高的工具识别出真正有过敏反应的患者应该是医疗领域优先考虑的事宜。随着时间的推移，将不再对青霉素过敏的患者去除标签之后，预计将控制较昂贵的替代性抗生素的用药，降低相关发病率和死亡率，并阻止青霉素和β-内酰胺类抗生素耐药性微生物的激增。通过准确诊断、适当加标签及必要时的脱敏治疗来保护真正的青霉素过敏患者应该是改善个体化药物治疗安全性和质量的下一步工作。在为了正确识别青霉素过敏患者而实施的门诊患者和住院患者试验方案中，过敏专科医师应发挥核心作用。青霉素过敏标签在个人健康和公共卫生方面带来沉重负担，所有医务人员均可通过采集病史和风险分层的方式识别无IgE介导的过敏的患者和低风险患者，从而在减轻上述负担方面发挥重要作用。Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin allergy. N Engl J Med 2019;381:2338-51.
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