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今年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准亚盛医药原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克）开展一项全球多中心、开放标签、随机对照的注册Ⅲ期临床研究，治疗既往经治的慢性髓细胞白血病（慢性粒细胞白血病，简称慢粒，CML）慢性期（CP）成年患者。据悉，该研究旨在评估奥雷巴替尼在伴有或不伴有T315I突变的经治成年CML-CP患者中的疗效和安全性。研究将于2024年上半年启动。这是继2023年11月奥雷巴替尼新适应证获批后，该药物研究在全球范围内的又一次重要进展。
啃下“难啃的骨头” 大约20年前，以BCR-ABL为靶向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现和迭代，让慢粒逐渐成为与高血压、糖尿病一样的慢性病。然而，耐药一直是慢粒治疗的全球性挑战。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中，T315I突变是常见的耐药突变类型之一。 伴有T315I突变的慢粒患者对所有一代、二代TKI均耐药。“在我国，对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者耐药发生率正在以每年1%的速度增长，加上我国人口规模庞大，所以在临床治疗中，这部分人群不可忽视。”北京大学人民医院血液科副主任江倩也曾多次指出，由于耐药和/或不耐受人群的比例正在逐年增加，导致一代和二代TKI不能完全满足目前慢粒患者的临床治疗需求。数据显示，仍有20%~40%的患者会在TKI治疗过程中因耐药或不耐受而导致治疗失败。 2021年11月，奥雷巴替尼的首个适应证获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗任何TKI耐药并伴有T315I突变的CML-CP或CML加速期（-AP）成年患者。奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，也是我国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。奥雷巴替尼的获批，攻下了T315I突变这一中国慢粒临床治疗“难啃的骨头”。2023年11月，奥雷巴替尼获批新适应证，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。自此，该药的治疗范围从伴有T315I突变扩展至更广泛的慢粒患者。 自2018年起，奥雷巴替尼的临床试验就开始取得进展，并连续6年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告。江倩认为，奥雷巴替尼在有效性和安全性方面具有特殊优势，使得该药的多项临床进展在国际权威学术会议上屡获认可。 在亚盛医药董事长、首席执行官（CEO）杨大俊看来，奥雷巴替尼作为同类最优药物（Best-in-class）的底气来自三方面的数据。一是美国临床试验数据。从桥接试验到扩增试验，奥雷巴替尼在同类药物失败的情况下做到有效非常难得。此前奥雷巴替尼相关试验入组的是经同类药物治疗失败的患者，证明了其疗效更好。二是中国临床试验数据。奥雷巴替尼进入临床试验已经7年，大量的患者人群和长时间的跟踪数据证明其安全性和有效性良好。三是临床前数据。BCR-ABL的突变是多点位的，部分患者还会发生复合突变，在其他多个激酶抑制剂无效的前提下，奥雷巴替尼却依旧有效，这在临床上也得到了验证。 为更多患者带来获益 2023年12月，由中国医药创新促进会主办、亚盛医药承办的“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应证全球上市会”在江苏省苏州市举行。此次新适应证获批是基于一项开放性、全国多中心、随机对照的关键性注册Ⅱ期临床试验。作为该临床试验的主要研究者，江倩在会议上介绍，此项研究证实了在TKI耐药和/或不耐受CML-CP患者中，奥雷巴替尼相较最佳可用疗法（BAT）显著延长了患者的无事件生存期（EFS），达到了主要研究终点。 此外，奥雷巴替尼也在近期被纳入最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）慢粒治疗指南。江倩说：“奥雷巴替尼在世界舞台上展现出中国力量和中国成果，并能在这个领域为全球患者带来更多的获益，为海外专家带去了中国经验。” 不仅在慢粒治疗中连获进展，奥雷巴替尼在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（以下简称费阳急淋）的治疗中也同样引人关注。上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、上海血液学研究所所长赵维莅教授介绍，费阳急淋在急性淋巴细胞白血病中恶性程度最高，也是治疗中最难攻克的难关。通常情况下，攻克一种凶险的疾病要具备几大要素：一是要对疾病的发病机理有深入认识，二是要有合适的药物专门针对发病机理，三是要通过多中心的合作研究为临床治疗提供循证医学证据。 2023年8月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准了奥雷巴替尼一项初治费阳急淋患者的全球注册Ⅲ期临床试验。据赵维莅介绍，随着临床试验过程中药物的疗效和安全性数据不断被验证，奥雷巴替尼有望成为费阳急淋患者的标准初治方案，并且实现该领域的“减化疗”甚至“去化疗”。 持续布局血液领域 亚盛医药在血液领域的布局并未止步于奥雷巴替尼。作为创新医药企业，公司自研的Bcl-2抑制剂APG-2575也深受血液界关注。 根据亚盛医药公布的消息，APG-2575是首个在中国本土研发并进入临床阶段的Bcl-2抑制剂，也是全球第二个、国内首个看到明确疗效并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。目前，APG-2575有4项注册临床试验正在开展，其中3项为全球注册Ⅲ期临床研究。 苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛在采访中表示，APG-2575是更具优势的创新型Bcl-2抑制剂。其采用了每日递增的创新性给药方式，可短期达到治疗剂量，从而缩短患者住院时间，同时安全性良好，不增加肿瘤溶解综合征的发生率。 浙江大学医学院附属第一医院血液科主任金洁指出，目前，老年人或不适合标准诱导化疗的初治急性髓系白血病（AML）患者仍存在较大的尚未被满足的临床需求，而Bcl-2抑制剂为这一领域带来了治疗革新。既往临床数据显示，APG-2575在髓细胞白血病患者中具有较好的治疗潜力和良好的安全性。 河南省肿瘤医院血液科副主任周可树也对APG-2575在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域的研发进展，以及该品种针对CLL的全球注册Ⅲ期临床研究情况进行了介绍。她表示，一系列国内外针对CLL的研究显示，APG-2575疗效和安全性良好，已充分证明其应用前景。 目前，APG-2575共获5项美国FDA授予的孤儿药资格认证，分别用于治疗CLL、AML、华氏巨球蛋白血症（WM）、多发性骨髓瘤（MM）、滤泡性淋巴瘤（FL）。 “公司在研药物并不是'单药作战’，APG-2575和耐立克的相互联合也具备巨大的治疗前景。”杨大俊说。 创新路上的不变原则 据悉，亚盛医药在研管线中还有全球同类首创品种MDM2-p53抑制剂APG-115。该品种不仅开展实体瘤和血液肿瘤相关的研究，也在2023年首次进入了儿童肿瘤研究领域。此外，中国原研EED抑制剂APG-5918在实体瘤和血液肿瘤方面均有治疗潜力，对于慢性肾病造成的贫血和化疗造成的贫血也有一定的治疗作用。 有关数据显示，中国创新药市场目前只占全球市场的约10%。中国创新药在走向国际市场的同时，也面临着一系列挑战。亚盛医药在成立之初就将视野放在全球，在临床研发等方面进行国际化布局。奥雷巴替尼从实验室研发到临床试验再到获批上市，每一步都在中国完成，并向全球市场迈进。 杨大俊在采访中表示，中国创新药的发展只有走国际化道路，才能拥有更广阔的发展前景，但前提是一定要做到全球创新。“亚盛医药研发新药始终坚持两个不变的原则：一是研发产品按照药监部门的定义都属于一类新药。二是研发聚焦的都是很重要却鲜有人涉及、高门槛的靶点。这样的产品在中国或者全球获批上市，要么是第一，要么是同类最佳。这是亚盛医药最重要的优势，也是我们一直追求的目标。”
文：连漪 原标题：《将中国创新带给全球血液肿瘤患者》 |
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