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编者按 中介分析（Mediation Analysis）是近年来逐渐受到越来越多医学研究者关注的一种分析方法，可以对潜在中介变量起到多大中介作用进行分析，有助于探索暴露到结局事件之间关系的内部原理。由FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的全球研究者们协作开展的一项有关非奈利酮早期降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）与改善慢性肾脏病（CKD）患者预后的中介分析于去年底发表在Annals of Internal Medicine杂志[1]，该分析量化了非奈利酮早期降低UACR对肾脏和心血管结局的影响。本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授对该分析进行解析，以飨读者。 方法学介绍
在这项事后分析中，研究者利用FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验的数据进行中介分析，以评估非奈利酮改善肾脏和心血管结局的潜在机制（或中介作用）。研究者假设UACR是非奈利酮降低CKD进展以及心血管发病率和死亡率的机制途径，而非奈利酮介导的早期（基线至第4个月）UACR降低导致了这些临床结局的改善。图1描绘了假设效应路径的有向无环图（directed acyclic graph），其中A表示暴露（治疗分配；非奈利酮为A=1，安慰剂为A=0），Y为发生肾脏或心血管事件的时间，M代表受关注的中介因子（M=ΔlogUACR，基线与第4个月之间的logUACR变化，相当于基线与第4个月之间的UACR比率的对数）。 本次研究的主要分析量化了非奈利酮对肾损伤变化（改善或恶化）介导的肾脏和心血管结局的影响，通过测量从基线到第4个月的ΔlogUACR作为连续变量。为了可视化ΔlogUACR的中介作用，研究者根据UACR降幅（≥30%或<30%）进一步对每个治疗组内的参与者进行分层，具体流程如图1所示。  主要结果
事后中介分析共纳入FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中12 512例有基线和/或4个月时UACR数据的CKD合并2型糖尿病（T2D）患者，随机接受非奈利酮或安慰剂治疗，中位随访2.8年，基线平均UACR为514 mg/g，不同治疗组的基线特征分布均衡。 治疗4个月时，非奈利酮组有3338例（53.2%）患者UACR降幅≥30%，安慰剂组仅1684例（27.0%）（图2A）；从基线到第4个月，两组UACR中位降幅不同，非奈利酮组降低33.6%，而安慰剂组仅降低2.6%（图2B）。  研究者在分析非奈利酮治疗以及由logUACR减少对肾脏和心血管复合终点的影响后发现，对于肾脏复合终点，非奈利酮使平均生存时间延长15%；该药物对肾损伤的影响（通过logUACR的减少来衡量）使得肾脏复合终点事件的平均生存时间延长12%，介导了其治疗效果的84.3%（95%CI：48.8%~100%）。对于心血管复合终点，非奈利酮使平均生存时间延长12%，早期减少UACR的影响导致平均生存时间增加4.1%，介导了其治疗效果的36.8%（95%CI：8.1%~65.4%）（表1）。  本次研究中的一项敏感性分析评估了UACR降低30%介导的非奈利酮对肾脏和心血管复合终点的影响程度。在此分析中，基线与第4个月之间的logUACR变化（中介变量）被分析为二元变量，基于患者是否在第4个月时UACR降低30%（中介变量UACR的降低阈值<30%=0、≥30%=1）。结果显示，对于肾脏复合终点，UACR降幅≥30%介导了63.6%的治疗效应（95%CI：31.1%~96.1%）；对于心血管复合终点，则介导了治疗效果的26.1%（95%CI：0.4% ~51.7%）（表2）。  通过检测UACR识别的肾损伤早期变化，是使肾脏复合终点事件发病率发生早期分离的强大驱动力。对于肾脏复合终点，第4个月时UACR降幅≥30%组与降幅<30%组之间出现早期分离（大约在第12个月），表明UACR的早期变化对于肾脏复合终点事件发病率的差异是一个强有力的驱动因素，而不同治疗组产生的分离要小得多（图3）。对于心血管复合终点，无论UACR变化如何，安慰剂组的发病率分离并不明显；然而，在非奈利酮组，心血管事件发生率曲线因为UACR变化而发生分离，且在第4个月UACR降幅≥30%的患者中，非奈利酮组心血管事件发生率明显低于安慰剂组（图4）。  
专家点评
纪立农 教授 北京大学人民医院 本研究数据源自两项非奈利酮治疗CKD合并T2D患者的大规模国际、多中心、随机临床试验，试验以高标准质量实施，有中心实验室检测实验指标以及独立的机构对终点事件进行裁决，涵盖全球多个国家不同地区的患者。另外，该研究采用的中介分析具有独特优势：研究开展过程中，UACR的降低在操作层面无法作为随机化后事件进入试验流程，即研究者无法随机分配患者发生UACR的降低，故不可能通过试验方法确定早期UACR降低对治疗结局的因果影响。随着中介分析方法的进步，中介变量可以为因果推理提供科学支持，并对其介导的干预程度进行预测。所以，该研究采用中介分析为临床决策提供了重要依据。 本研究发现，当把4个月内UACR降幅作为连续变量进行分析时，在4年内分别介导了非奈利酮治疗对肾脏和心血管结局的84%和37%的效果；当把UACR变化作为二元变量进行分析时（即是否满足指南建议的30%的UACR降低阈值），UACR降幅≥30%（相对于更少降幅）分别介导了64%和26%的肾脏和心血管结局。以上均证实，早期白蛋白尿的减少在很大程度上介导了非奈利酮显著降低CKD进展风险及部分降低心血管事件风险。 对于接受非奈利酮治疗的患者，与UACR降幅<30%者相比，UACR降幅≥30%者的肾脏复合终点的累积发生率显著降低，心血管复合终点发生率也较低，但差异幅度略小，说明UACR降低对心血管复合终点事件的中介作用较为温和，表明新型非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮对于容量、血流动力学或血管的影响独立于UACR降低，其可能通过影响炎症和纤维化等作用调节心血管系统功能，从而发挥心血管保护作用。 本研究强调了以降低UACR为目标治疗CKD合并T2D的重要性。研究结果强烈表明，尽早降低UACR可以为改善患者肾脏和心血管结局带来切实益处。此外，目前的结果强调了早期监测UACR的重要性，UACR可作为早期药物治疗效果的有价值的替代指标，并为潜在的长期肾脏和心血管获益提供预测价值。希望这些数据将有效推动临床医生加强CKD合并T2D患者的UACR筛查和监测。
结语 白蛋白尿是临床应用非奈利酮的一个重要指征。UACR作为肾损伤及心肾风险的重要标志物，在病程早期即可出现，临床上不仅可用于CKD的筛查和诊断，本次FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的全球研究者们通过中介分析证实，UACR还可作为应用肾心保护药物的重要指征，协助临床医生评判药物疗效，尽早使用非奈利酮降低UACR可以改善患者肾脏和心血管结局。因此，临床医生应该常规对CKD合并T2D患者进行早期UACR筛查和监测，最终为患者带来切实益处。 参考文献： 1. Agarwal R, Tu W, Farjat AE, Farag YMK, Toto R, Kaul S, Lawatscheck R, Rohwedder K, Ruilope LM, Rossing P, Pitt B, Filippatos G, Anker SD, Bakris GL; FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Impact of Finerenone-Induced Albuminuria Reduction on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes: A Mediation Analysis. Ann Intern Med. 2023 Dec; 176(12): 1606-1616. （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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