【原】EGFR 突变的患者必看！不是所有的EGFR 19del突变患者使用靶向药疗效都好！

EGFR作为肺癌靶向中的王牌靶点，发现至今创造了太多治疗传奇，时至今日，仍是药圈孜孜不倦深耕的一大靶点。目前EGFR的细分治疗以及呼之欲出的四代EGFR-TKI，都在路上……

谈及EGFR突变，首先想到的就是两大经典突变：EGFR 19号外显子的缺失（19del）和21号外显子L858R，其中约45%的肺癌患者会伴有EGFR 19del突变，对应的靶向药物有一代、二代及三代EGFR-TKI。但临床上，仍然会遇到EGFR 19del的患者使用EGFR-TKI靶向治疗无效或很快进展的情况，这是为什么呢？

其实我们常说的EGFR 19del突变，是指EGFR第 19号外显子中 E746 至 A750 之间的短框内缺失，这类突变约占EGFR 19del的75%，此外还有多种不同的EGFR 19del突变亚型。不同的EGFR 19del突变亚型的患者，使用EGFR-TKI疗效不径相同。

去年EJC杂志发表了首个针对EGFR 19号外显子罕见突变的大型回顾型研究。该研究共纳入2467例未接受过系统治疗的中国NSCLC患者，其中有93例EGFR 19号外显子罕见缺失插入突变（delins）患者，以及93例常见的EGFR 19del患者，一线接受一线EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）治疗，耐药后出现T790M突变的患者，进行奥希替尼二线治疗。该研究分析了EGFR 19号外显子罕见突变和常见突变接受EGFR-TKI治疗的疗效差异。

所谓的缺失插入突变（delins）是指，与参考序列相比，一个或多个碱基被其他碱基所取代的现象，如：c.6775delinsGA，表示与参考序列相比，第6775位缺失了一个碱基，同时缺失的碱基被GA取代

而缺失突变（del）：指与参考序列相比，一个或多个碱基缺失的现象；以“del”进行表示；如：c.2052delA，表示与参考序列相比，第2052位发生A的缺失

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EGFR 19 delins罕见突变频率及形式

有127例（5.1%）患者通过NGS检测诊断有罕见的 EGFR 19delins 突变。虽然突变比例不是很高，但因为肺癌患者基数最大，所以EGFR 19delins的患者有研究的必要性。

进一步分析，发现共26 种罕见的 EGFR19 delins突变形式，其中有10种突变亚型在任何期刊和 COSMIC 数据库中均未报告。这26种突变亚型中有三类突变占比较高，分别是：

• L747_P753delinsS突变率为33.1%(42/127)， 

• L747_A750delinsP 突变率为23.6% (30/127)，

• E746_S752delinsV突变率为12.6% (16/127)，

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一代EGFR-TKI治疗罕见 EGFR 19delins 突变，PFS显著延长

• 与常见 EGFR 19del 的患者相比，罕见 EGFR 19delins 突变的患者接受一代 EGFR-TKI 治疗PFS 显著延长(19.0m vs 13.0m,p=0.0016)

• 不同的EGFR 19delins 罕见突变的患者在接受一代 EGFR TKI一线治疗疗效没有显著差异（P=0.58）。其中p.L747_A750delinsP 患者的中位 PFS 为 18 个月，而 p.L747_A750delinsS 和所有其他变异的患者的中位 PFS 为 20 个月。

EGFR 19del 罕见突变 vs 常规突变一线使用EGFR-TKI PFS疗效

• 一代EGFR-TKI一线治疗罕见的 EGFR19delins 患者和常见的EGFR 19del患者，在ORR(P= 0.835)和DCR(P= 1)方面没有统计学差异。其中治疗EGFR 19delins 患者的 ORR为 69%, DCR为 96%，而治疗常见EGFR 19del患者的ORR为66%，DCR为95%。

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奥希替尼二线治疗罕见EGFR 19delins罕见突变，PFS更差！

EGFR 19del罕见突变组有27例患者接受奥希替尼二线治疗，而EGFR 19del罕见突变组有47例患者接受奥希替尼治疗。

• 不同的EGFR 19del罕见突变的患者二线接受奥希替尼治疗PFS不同（P-0.04），其中L747_A750delinsP 突变（蓝色）的患者（n=8），PFS为10个月，L747_P753delinsS 突变（红色）的患者（n=7），PFS为5个月，其他 19delins 突变（绿色）的患者（n=12）PFS为4.5个月。

EGFR 19del罕见突变：L747_A750delinsP 突变（蓝色）、L747_P753delinsS 突变（红色）和其他 19delins 突变（绿色）的PFS疗效

• 除了 p.L747_A750P这种罕见突变 ，其他罕见 EGFR 19delins罕见突变的患者二线使用奥希替尼治疗的 PFS 显著较差(5.0m vs 12.0m p＜0.0001)。

EGFR 19del 罕见突变（绿色） vs 常规突变（红色）二线使用奥希替尼PFS疗效

• 奥希替尼治疗罕见的 EGFR19delins 患者ORR为44%，DCR为85%，而奥希替尼二线治疗常见的EGFR 19del患者ORR为75%, DCR为 92%，与PFS趋势一致。 

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奥希替尼一线治疗EGFR 19delins罕见突变，DCR为100%！

该研究中有9例EGFR 19号外显子罕见突变19delins的晚期肺腺癌患者一线接受奥希替尼（每天80mg）治疗，其中p.L747_P753delinsS (n =4, 44.4%), p.L747_A750delinsP (n= 4, 44.4%) and p.E746_T751delinsA (n = 1, 11.2%)，随访12个月时，中位PFS尚未达到，但ORR为78%，DCR为100%。

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罕见EGFR 19号外显子倒装突变，对EGFR-TKI原发耐药

2018年JTO曾发表过一例肺腺癌患者，通过ARMS法检测该患者EGFR 19号外显子缺失突变，随意使用吉非替尼一线治疗，治疗4个月左右的时间，影像显示疾病进展，进一步NGS分析具体的耐药机制，通过NGS发现该患者不是简单的EGFR 19 del，而是EGFR 19号外显子倒装突变，这也是全球第一例携带EGFR基因19号外显子倒装突变的肺腺癌案例！

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分子机制角度探讨

为何EGFR-TKI治疗EGFR delins罕见突变组和治疗常见的EGFR 19del突变组疗效不一样？

EGFR19delins 突变的患者由于插入新的氨基酸序列而导致EGFR-TKI酪氨酸激酶结构域的空间构象变化，继而影响其与 EGFR TKI 的结合。激酶结构域的结构变化可能会增强一代EGFR TKIs与EGFR之间的结合，但为何后续EGFR T790M 突变耐药后使用奥希替尼疗效较差，还需要进一步探讨。

(A)罕见EGFR 19delins患者获得性耐药机制的分布

(B)常见EGFR 19del患者的获得性耐药机制分布

EGFR19delins罕见突变组（45.8%、27/59）与常见EGFR19del突变组耐药机制差异不大。T790M是常见的一大耐药突变形式，无统计学差异，其中罕见突变组为45.8%（27/59），而EGFR 常见突变组为57.8%（48/83）。此外SCLC转化和MET扩增在这两组耐药机制也相似。

写到最后，所以不是所有的EGFR 19del使用EGFR-TKI疗效都一样，同样耐药后，不是所有的T790突变的患者使用奥希替尼疗效都一样。用药前还是需要明确具体的亚型，然后进行针对性的治疗。

参考文献

Clinical impact of uncommon epidermal growth factor  receptor exon 19 insertion-deletion variants on epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor effificacy in non-small-cell lung cancer

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图中部分文字参考：肺癌多学科会诊