（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科，北京 100730）基金项目： 北京协和医学院教学改革项目（2021zlgc0125）；北京市科技计划（D181100000118001）；中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-021）通信作者：李雪梅，Email：lixmpumch@126.comDOI：10.3760/cma.j.cn441217-20230411-00418摘 要 IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，20%～40%的患者在诊断后20年内进展为终末期肾病。IgAN的发病机制尚不明确，临床治疗主要以控制病情进展为主，缺乏特异性治疗方案。围绕半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）开展的一系列研究提示IgAN发病涉及多个环节。该文从IgA1的结构特征、IgAN患者体内Gd-IgA1抗体及含Gd-IgA1免疫复合物、Gd-IgA1免疫复合物在肾脏中的沉积、Gd-IgA1免疫复合物沉积对肾脏的损伤、补体在IgAN中的作用、IgA肾病的基因组学及黏膜免疫与IgAN等方面，综述了IgAN发病机制的研究进展，为进一步的研究和临床治疗提供线索和思路。关键词 肾小球肾炎，IgA；免疫球蛋白A；抗原抗体复合体；半乳糖缺乏的IgA1；多重打击假说；发病机制IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，其临床表现多样，主要表现为镜下血尿或肉眼血尿，可伴不同程度蛋白尿、高血压和肾功能损伤，20%～40%的IgAN于诊断后20年内进展至终末期肾病［1］。目前IgAN的确诊主要依赖于肾活检，除基本的系膜细胞增生和系膜基质增多等病理改变外，还可见新月体形成、局灶节段性肾小球硬化及毛细血管袢内皮细胞增生等改变［2］。临床表现及肾组织病理改变的多样性提示IgAN是由一系列事件发展而来。因此，阐明IgAN的发病机制具有重要的临床意义。目前IgAN发病机制尚未完全明了，现被广泛接受的是IgAN多重打击假说［3］，该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）水平增高，Gd-IgA1作为自身抗原诱发了自身抗体的产生，Gd-IgA1与自身抗体结合形成免疫复合物（immune complex，IC）并沉积于肾小球系膜区，沉积的IC通过激活补体，诱发炎性因子释放等多种途径最终导致肾脏损伤。IgA是人体产生数量最多的抗体，包括IgA1和IgA2 2种亚型。循环中的IgA约90%为IgA1，多以单体IgA（mIgA）形式存在，少部分为二聚体或多聚体；IgA2多分布于外分泌液中，多数为二聚体或多聚体。mIgA通过J链连接形成二聚体IgA，多聚体IgA（pIgA）成分尚未完全明确。IgA1和IgA2结构的主要区别在于IgA1重链恒定区1和2之间存在1个高度糖基化的铰链区。IgA1铰链区由19个氨基酸残基组成，富含丝氨酸（serine，Ser）、苏氨酸（threonine，Thr），糖链可通过糖苷键与Ser或Thr残基侧链上的羟基氧原子结合。IgA1铰链区包含6个潜在的O-糖基化位点，分别为Thr-225、Thr-228、Thr-233、Thr-236、Ser-230、Ser-232。健康人体内最常见的IgA1 O-聚糖的糖型为半乳糖和N-乙酰半糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）组成的Gal-β1-3GalNAc双糖（又称T抗原），或在此基础与1个或2个唾液酸结合而形成唾液酸化的Gal-β1-3GalNAc双糖。IgA1的O-糖基化过程在高尔基体内完成。首先，尿苷二磷酸-GalNAc中的GalNAc在N-乙酰半乳糖转移酶（N-acetylgalactosaminyltransferases，GalNAcTs）作用下转移至lgA1铰链区Ser或Thr的羟基氧原子上，形成O-连接。然后半乳糖在核心1 β1,3-半乳糖基转移酶（core 1 β1,3- galactosyltransferase，C1GalT1）及其特异性分子伴侣Cosmc作用下连接到GalNAc上，形成Gal-β1-3GalNAc结构。此基础上唾液酸可在α2,6-唾液酸转移酶2（α2,6- sialyltransferase 2，ST6GalNAc2）作用下连接到半乳糖或GalNAc上，从而完成唾液酸化，形成O-聚糖结构，并使整个糖链携带负电荷。若唾液酸与GalNAc的连接发生在半乳糖与GalNAc连接之前，则半乳糖与GalNAc连接受阻，该IgA1分子中O-聚糖仅由GalNAc（又称Tn抗原）或唾液酸化的GalNAc（又称STn抗原）构成，缺乏半乳糖或唾液酸化的半乳糖，称为Gd-IgA1。Gd-IgA1更容易自发聚合，并与多种肾小球系膜基质的结合力显著增强［4］。Ohyama等［5］通过定量方法发现健康个体IgA1糖基化位点发生半乳糖缺乏的概率从高到低依次为Thr-236、Ser-230、Thr-233、Thr-228、Ser-232。大量研究表明IgAN患者血清Gd-IgA1水平升高［6-7］。目前已发现，Gd-IgA1产生与IgA1分子O-糖基化过程中C1GalT1、ST6GalNAc2等多种糖基转移酶及分子伴侣Cosmc异常有关。研究发现，IgAN患者外周血单个核细胞GalNAcT14表达量升高，体外实验IgA1细胞系中证实GalNAcT14过表达可增加Gd-IgA1的产生［8］，GalNAcT14的作用有待进一步研究。机体处于炎症状态下，糖基转移酶会发生改变。采用白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-4体外刺激来自IgAN患者血液的永生化IgA1分泌细胞，发现二者均可降低C1GalT1活性，且IL-6还可增加ST6GalNAc2活性［9］。糖基转移酶还受到miRNA调节，已发现miRNA-148b可靶向抑制C1GalT1的表达，从而增加Gd-IgA1的产生，miRNA-let-7b可靶向抑制GalNAcT2表达［10-11］。全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）研究发现C1GalT1变异可影响人群Gd-IgA1水平，提示IgAN具有一定遗传倾向。二、 IgAN患者体内存在Gd-IgA1抗体及含Gd-IgA1 免疫复合物（Gd-IgA1-containing immune complexes，Gd-IgA1-IC）IgAN患者健康直系亲属存在循环Gd-IgA1水平升高［12］，且在不同种族的大样本人群研究中均发现IgAN患者循环Gd-IgA1水平与健康人群有较大的重叠［13-14］，意味着仅Gd-IgA1升高不足以导致IgAN。IgAN患者体内循环Gd-IgA1可与IgG或IgA1结合形成IC［15］，其中以IgG结合为主［16］，结合的IgG对Gd-IgA1铰链区O-聚糖中GalNAc具有特异性［15］。Suzuki等［17］进一步研究发现，抗Gd-IgA1的IgG抗体重链互补决定区3的第3个位置的丙氨酸被Ser替换，导致该抗体与Gd-IgA1结合力增强，该替换来源于体细胞突变，而非种系遗传变异，即该突变不能代际遗传［18］。抗Gd-IgA1的IgG抗体水平与IgAN进展密切相关，其水平与尿蛋白/肌酐比值呈显著正相关［17］，并随其水平升高，IgAN患者进展至终末期肾病的风险增大［19］。该IgG抗体水平还与IgAN患者移植肾复发具有一定的相关性［20］。目前，这种自身抗体的形成机制未明。有观点认为，部分病毒（如呼吸道合胞病毒、EB病毒）和革兰阳性细菌（如链球菌）表面表达含GalNAc的结构，与Gd-IgA1结构类似，相应病原体感染人体后，可发生交叉反应而导致Gd-IgA1抗体产生［21］。循环中的Gd-IgA1及Gd-IgA1-IC可与可溶性IgA Fc受体（即soluble CD89，sCD89）结合。CD89是髓系细胞表面的一种IgA Fc受体，与循环IgA清除有关［22］。IgAN患者循环中髓系细胞胞膜上CD89表达降低，与IgA1结合减少［23］，导致IgA1清除障碍。然而，在IgAN患者体内发现与Gd-IgA1-IC结合的sCD89升高［24］，可能是细胞表面CD89与Gd-IgA1-IC结合后，CD89胞外部分和Gd-IgA1-IC一起脱落而形成。在人CD89的转基因小鼠中可观察到循环sCD89-IgA1复合物，肾脏系膜IgA1沉积，并且出现血尿和蛋白尿［24］。一项瑞典的研究表明，血清中sCD89及Gd-IgA1-IC复合物水平与IgAN严重程度相关［25］。在IgAN儿童中也发现sCD89水平与系膜细胞增殖程度显著相关［26］。本团队的研究发现，相比健康对照组，未接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的IgAN患者血清sCD89-Gd-IgA1-IC水平升高，并且与血清IgA1水平呈正相关，但未发现其与临床病理或IgAN进展存在相关性［27］，后者与另1项来自韩国的研究结论类似［28］。同时，目前尚无sCD89-Gd-IgA1-IC在IgAN肾脏沉积的直接证据［29］。因此，sCD89-Gd-IgA1-IC在IgAN发病中的作用还需进一步研究。根据分子大小，IgAN患者循环中的IgA1-IC可分为2种：大分子（相对分子质量>800 kDa）IC和小分子（相对分子质量≤800 kDa）IC。研究发现，IgAN患者肾小球系膜区沉积物以大分子IgA1-IC为主，并且与其共沉积的IgG属于IgG1和IgG3亚类，与循环中IgG抗体主要亚类相同。本团队的研究发现，IgAN患者肾脏中存在含连接链的IgA1沉积，且含连接链的IgA1与总IgA比值升高，提示沉积于肾脏的IgA1分子为pIgA［30］，为大分子IgA1-IC。大分子IgA1-IC沉积于系膜区后，可刺激人系膜细胞增殖，转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α、IL-6、TGF-β等细胞因子分泌增多，层黏蛋白等细胞外基质产生增多。研究证实，IgA1分子与系膜细胞结合具有特异性和饱和性，提示系膜细胞存在相应的Gd-IgA1受体［31］。然而，尚不清楚系膜细胞上的哪些受体起到了关键作用。已知的pIgA受体有骨髓IgA Fc受体（即CD89）、去唾液酸糖蛋白受体、多聚Ig受体（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）、转铁蛋白受体1（即CD71）和Fc α/μ受体（Fc α/μ receptor，Fcα/μR）。CD89、pIgR、去唾液酸糖蛋白受体并不在人系膜细胞表达，因此可排除其作为系膜细胞IgA受体的可能。Fcα/μR可在系膜细胞表达［32］，但并非IgA1特异性受体，还可识别IgA2和IgM。另外，IgA1与系膜细胞的结合并不能被IgM或重组Fcα/μR抑制［33-34］，这意味着Fcα/μR在IgA1分子与系膜细胞的结合过程中作用有限。研究发现CD71在IgAN患者肾小球内高表达且与IgA沉积部位共定位［35］。Berthelot等［36］将小鼠人源化使其同时表达人IgA1及CD89，IgA1-sCD89复合物可通过与系膜细胞表面CD71直接结合或诱导谷氨酰胺转氨酶2表达来促进CD71表达，从而进一步增强IgA1复合物对系膜细胞的刺激作用，提示IgA1与CD71结合对CD71表达和系膜细胞损伤存在正反馈效应。IgA1-IC与CD71结合还可激活系膜细胞MAPK/ERK通路，导致肾小球损伤［37］。肾小球CD71表达与IgAN患者估算肾小球滤过率下降和尿蛋白水平显著相关［38］。CD71在增殖细胞中普遍表达，与IgA1仅在肾脏系膜区和毛细血管壁沉积情况并不完全重合，因此CD71在IgAN中究竟是参与肾小球损伤的启动，还是仅促进系膜细胞的增殖和肾小球损伤，仍需进一步探究。另外，CD71的特异性抗体仅能抑制约70%的IgA与系膜细胞结合，可溶性转铁蛋白受体仅能抑制约50%的IgA与系膜细胞的结合，这意味着除CD71之外系膜细胞表面可能还存在其他IgA受体［37］。近年来，在人系膜细胞中发现了多种可结合IgA1的潜在新受体，包括整合素α1/β1、整合素α2/β1以及β1,4-半乳糖基转移酶1（β1,4-galactosyltransferase 1，β1,4-GalT1）。β1,4-GalT1在健康对照和IgAN的肾小球均有表达，可识别IgA的GalNAc残基，并可能和CD71共享细胞内信号通路，但其特异性抗体仍不能完全阻断IgA与系膜的结合［39］。Nihei等［40］在gddY IgAN小鼠体内发现了抗βⅡ血影蛋白的自身IgA抗体，在IgAN患者血清中发现类似抗体，同时人系膜细胞表面也表达βⅡ血影蛋白，因此该蛋白可能是IgAN系膜细胞表面的IgA受体之一，但该研究未发现此自身IgA抗体与血肌酐及肾脏病理的相关性，βⅡ血影蛋白的作用也需进一步探究。含大分子Gd-IgA1-IC沉积于肾小球系膜区后，导致系膜细胞增殖，刺激核因子κB表达，促进细胞因子分泌，细胞外基质产生增加，最终导致肾脏固有细胞损伤［41-42］。体外实验表明，pIgA1可刺激系膜细胞产生细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TGF-β等，导致足细胞损伤、肾小球通透性改变［43］。系膜细胞释放的TNF-α等炎性因子还可促进足细胞以自分泌方式合成TNF，诱导足细胞凋亡及IL-6合成［44］，IL-6可调节肾小管血管紧张素Ⅱ受体1表达和促进肾小管血管紧张素Ⅱ生成，引起小管间质损伤［45］。系膜细胞来源的TNF-α还可直接激活肾小管上皮细胞，导致小管间质损伤［46］。另外，IgAN患者中的pIgA1可通过激活肾素血管紧张素系统，促进TGF-β分泌，导致肾小球硬化［47］。研究表明，旁路途径参与了IgAN的发生发展。部分IgAN患者血浆中补体C3下降伴C3激活产物（如iC3b和C3d）上升，90%以上IgAN患者肾脏系膜区可观察到C3与IgA共沉淀，意味着IgAN患者血液循环及肾脏均有补体系统激活。C3激活与IgAN患者预后不良有关，循环中C3下降和系膜区C3沉积均提示肾脏结局不良［48］。除C3外，补体旁路途径的其他多种成分也在IgAN患者肾活检样本中发现［49］，如备解素（properdin）存在于75%～100%的IgAN患者［50］，H因子存在于30%～90%的IgAN患者。已证实人pIgA可在体外激活补体旁路途径［51］。除旁路途径外，有证据表明凝集素途径激活也参与IgAN发病，在17%～25% IgAN患者中发现IgA1与甘露聚糖结合凝集素（mannanbinding lectin，MBL）在肾脏共沉淀，其他凝集素途径成分如纤胶凝蛋白和MBL相关丝氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP）也在肾脏沉积。MBL、MASP等沉积与IgAN的蛋白尿、血肌酐升高以及终末期肾病相关［52］。在IgAN患者肾脏中还观察到膜攻击复合物沉积，常与IgA和C3共定位，且其强度与系膜扩张、肾小球硬化、间质炎症、间质纤维化和肾小管萎缩等多种病理改变相关［53］。小规模成人IgAN研究发现，C5b-9与肾功能恶化相关［54］；而在儿童IgAN中，有肾脏C5b-9沉积患者接受免疫抑制剂比例更高［55］。GWAS研究表明H因子相关蛋白1/3与IgAN发病相关。近年来，关于补体在IgAN中的致病机制研究不断深入。体外实验表明，炎性因子及Gd-IgA1可刺激系膜细胞产生C3和表达C3a受体，而C3又可导致系膜细胞增殖。从健康人群血清中纯化的IgA可以在体外结合MBL-MASP复合物，导致C3和C4活化和沉积［56］。C5a受体敲除小鼠可出现尿蛋白减少，肾小球C3和IgA沉积减少，肾脏组织病理改变改善［57］。补体在IgAN中的作用机制有待进一步研究。研究发现，IgAN发病率及遗传风险在亚裔、白种人和非裔之间的差异较大，亚裔最高，非裔最低，提示遗传因素在IgAN发病中具有重要作用［58］。针对IgAN人群先后开展的多次大规模GWAS研究发现与抗原加工和表达相关的主要组织相容性复合体区域、IgA糖基化相关的C1GalT1和C1GalT1C1位点、调节黏膜IgA产生相关的TNF超家族13和白血病抑制因子/抑瘤素M位点、补体系统相关的H因子相关蛋白1/3和整合素αM-整合素αX位点以及对病原体先天免疫有关的防御素α、胱天蛋白酶募集域蛋白9和VAV鸟嘌呤核苷酸交换因子3位点等多个IgAN易感位点［59］。已发现的易感位点在不同人群中存在较大差异，且仅能解释约7%的整体疾病风险，仍不足以解释IgAN遗传变异性［59］。大多数位点尚需长期随访和深入研究以确定潜在的因果关系及相关分子机制。因此，IgAN相关的遗传机制仍有较大研究空间。黏膜是人体的重要免疫屏障，黏膜分泌的IgA是黏膜免疫的重要环节。产生IgA的浆细胞主要位于鼻咽相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织结构（包括Peyer斑和肠系膜淋巴结）。Peyer斑内的树突细胞可通过T细胞依赖性和非依赖性途径激活B细胞，实现IgG/IgM到IgA的类别转换。该过程由核因子κB介导，且需B细胞活化因子BAFF和增殖诱导配体参与。肠道相关淋巴组织中激活的分泌IgA的浆母细胞可通过淋巴管和血液再循环，最终在肠道黏膜固有层分化为成熟的产生IgA的浆细胞。产生的IgA可通过囊泡运输到上皮细胞的肠腔侧，由pIgR介导，进而释放入肠腔。临床上，IgAN患者在发生咽炎或胃肠炎时出现的同步性肉眼血尿，强烈提示IgAN与黏膜免疫有关。证据表明扁桃体可能在IgAN发生发展中发挥作用。副流血嗜血杆菌可刺激扁桃体单核细胞增殖及IgA产生。B细胞可在扁桃体生发中心被激活，从而产生致病性IgA。然而，扁桃体切除术治疗IgAN的有效性存在争议［60-61］。肠道黏膜免疫在IgAN发病过程也发挥重要作用。IgAN患者系膜区IgA复合物沉积以pIgA为主，且包含肠道黏膜来源的分泌成分，提示肾小球IgA很可能源自肠道黏膜。GWAS研究发现的黏膜免疫相关的IgAN易感位点TNF超家族13也支持致病性IgA的黏膜起源观点。作用于Peyer斑的布地奈德可改善IgAN患者的临床症状［62］，进一步证实了IgA来源于肠道的可能。肠上皮可表达不同的模式识别受体，如Toll样受体。脂多糖可激活从IgAN患者分离的外周B细胞的Toll样受体4表达并抑制C1GalT1活性，导致Gd-IgA1过度产生。研究发现IgAN患者存在肠道菌群改变［63］。黏膜免疫在IgAN中的作用仍需要进一步研究。综上，IgAN发病机制仍不完全明确。虽然，目前以IgAN发病的“多重打击”学说最为流行，但该学说中的每个环节均尚存在许多不确定之处。Gd-IgA1产生过程所涉及的具体分子机制、Gd-IgA1沉积到肾脏系膜区的具体环节，以及肾脏损伤如何发生的具体过程均需要更加深入细致地研究。此外，遗传及种族差异对IgAN的影响也需进一步挖掘。相信更加完整IgAN发病机制体系的探索将为临床诊断及治疗提供更多和更广的参考。 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引用本文： 王淦淦, 郑可, 李雪梅. IgA肾病发病机制的研究进展[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(3): 225-230. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20230411-00418.文章编号：1001-7097（2024）03-0225-06
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