【临床研究与实践】支气管哮喘患儿小气道功能障碍诊断界值的研究

本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(3) : 245-249

DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20231012-00278

作者：陈韦 杨哲 刘传合 贾欣玉 张艳涛 宋欣 李硕

单位：首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科

通信作者：刘传合，Email：[e-mail]

封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡  女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区

摘要

目的

探讨支气管哮喘患儿小气道功能障碍的诊断界值。

方法

诊断性试验。选择2017年1月至2018年1月在首都儿科研究所附属儿童医院哮喘门诊随诊的5~14岁且通气功能正常的哮喘控制患儿364例作为病例组。选择同时期同年龄段社区无不适症状、完成常规肺功能测定的403名健康儿童作为对照组。比较两组患儿第1秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）、FEV₁/FVC、用力呼出50%肺活量时的瞬间流量（FEF₅₀）、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量（FEF₇₅）、最大呼气中期流量（MMEF）等肺功能参数的差异，组间比较采用独立样本t检验、χ²检验、Mann-Whitney U检验。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并用最大约登指数确定哮喘患儿小气道功能障碍的最佳参数和界值。

结果

病例组364例患儿中男220例、女144例，对照组403名儿童中男198名、女205名。病例组患儿的小气道功能参数FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF实测值占预计值的百分比均低于对照组［77%（69%，91%）比95%（83%，109%），67%（54%，82%）比84%（70%，102%），76%（66%，90%）比97%（86%，113%），Z=12.03、11.35、13.66，均P<0.001］。ROC曲线显示小气道功能参数FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF的曲线下面积分别为0.75、0.74、0.79。FEF₅₀取界值80%时，灵敏度56.9%，特异度81.4%；FEF₇₅取界值74%时，灵敏度67.3%，特异度69.2%；MMEF取界值84%时，灵敏度67.9%，特异度77.2%。

结论

在通气功能正常的情况下，将FEF₅₀<80%预计值或MMEF<84%预计值作为哮喘控制患儿存在小气道功能障碍的判断标准较为准确。

支气管哮喘（简称哮喘）是儿童时期最常见的慢性呼吸系统疾病。全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）和我国儿童哮喘防治指南均强调哮喘的长期控制不仅要达到哮喘症状控制^［1, 2］，同时要求患儿肺功能达到或接近正常。但指南中阐述的肺功能内容均为反映通气功能状况的参数，对反映小气道功能状况参数改变的临床意义并未涉及。近年，随着我国哮喘管理水平的提高以及肺功能的广泛开展，小气道功能参数改变的意义和评估受到愈来愈多临床医生的关注，尤其是儿科医生。如何评价小气道功能参数的改变，从而指导疾病的长期管理，相关研究报道较少。虽然国内肺功能指南明确推荐了小气道功能障碍的判断标准，但是否适用于儿童，尚存在争议。因此，本研究纳入了首都儿科研究所附属儿童医院哮喘门诊的哮喘控制患儿和社区无不适症状的健康儿童，采用诊断试验的方法^［3］，探讨判断小气道功能障碍的确切界值，为临床准确评估哮喘患儿小气道功能障碍提供参考。

对象和方法

一、对象

诊断性试验研究，选择2017年1月至2018年1月在首都儿科研究所附属儿童医院哮喘门诊已诊断哮喘的364例患儿作为病例组。病例组纳入标准：（1）年龄5~14岁。（2）明确诊断支气管哮喘。（3）在过去4周内，患儿达到哮喘控制，6~14岁，日间症状≤2次/周，无因哮喘夜间醒来，使用缓解药≤2次/周，无因哮喘导致的活动受限；5~<6岁，日间症状≤1次/周，无因哮喘夜间醒来，使用缓解药物≤1次/周，无因哮喘导致的活动受限^［1, 2］。（4）肺通气功能正常，即第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）≥80%预计值，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）≥80%预计值，1秒率（即FEV₁/FVC）≥80%^［4］。（5）能配合专业技术人员完成符合质量控制的肺功能测定。病例组排除标准：（1）近1个月有上或下呼吸道感染。（2）近1个月使用过全身糖皮质激素。（3）患严重心血管、肾脏、消化、神经系统疾病。选择同时期北京市社区无不适症状的403名健康儿童作为对照组。对照组纳入标准：（1）年龄5~14岁。（2）既往体健，无严重心肺和其他全身性疾病史。（3）近4周内无上、下呼吸道感染史。（4）无吸烟包括被动吸烟史。（5）无暴露于有害气体或粉尘环境史。（6）生长发育正常，无胸廓畸形等。（7）能配合专业技术人员完成符合质量控制的肺功能测定。对照组排除标准：（1）癫痫并正用药治疗。（2）正在使用β阻断剂（包括滴眼液）。（3）静息心率>120次/min。（4）患有过敏性鼻炎。本研究经首都儿科研究所伦理委员会审批（SHERLL2014040），获得患儿监护人同意并签署知情同意书。

二、方法

1.资料收集：通过电子病历系统收集患儿临床资料，包括人口学特征、临床表现、就诊时体征。病例组和对照组均采用Masterscreen肺功能仪（德国Jaeger公司）进行通气肺功能测定，采用Zapletal预计值公式（适用年龄4~18岁）作为受试患儿的正常预计值，收集肺通气功能参数，包括FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）、用力呼出50%肺活量时的瞬间流量（forced expiratory flow at 50% of FVC，FEF₅₀）、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量（forced expiratory flow at 75% of FVC，FEF₇₅）、最大呼气中期流量（maximal mid-expiratory flow，MMEF）等。

2.通气功能检测方法：（1）测定环境温度、湿度、大气压，进行人体体温、大气压、水蒸气饱和状态校准；（2）容积和流量定标；（3）测试时，受试者取立位，夹鼻夹，口唇包紧咬口，舌置于咬口下方，嘱受试者快速深吸气至肺总量位，后用力呼气以最快速度达到PEF，保持并尽可能长的呼至残气容积位，回到潮气呼吸为一次检测。检测后取其肺功能参数的实测值占预计值的百分比，记录PEF、FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF等参数。

3.质量控制：流量-容积曲线重复性测定要求受试者至少测定3次，若测试15 min仍不能得到合格曲线，即视为不能配合予以剔除。在可接受的测试中，FVC最佳值与次佳值间差异少于100 ml^［4］。

4.国内通用小气道功能障碍标准：常规通气功能参数（FEV₁/FVC、FEV₁）正常，FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF中有2个及以上<65%预计值。

三、统计学处理

应用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以 ± s表示，组间比较用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用M（Q₁，Q₃）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。对哮喘控制患儿和健康儿童的小气道功能参数进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，依据曲线下面积评价FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF等参数的诊断价值的大小，依据约登指数分别确定其界值、灵敏度和特异度。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本情况

病例组364例中男220例、女144例，对照组403名中男198名、女205名，两组患儿性别分布差异有统计学意义（χ²=9.86，P<0.05），年龄、身高、体重差异均无统计学意义［（9.2±2.9）比（9.5±2.9）岁，（140±17）比（141±18）cm，（38±15）比（38±16）kg，t=0.10、0.53、0.11，均P>0.05］。肺通气功能参数中，病例组PEF、FEV₁、FEV₁/FVC均低于对照组（均P<0.001），两组间FVC差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

二、小气道功能参数状况

病例组患儿FEFE₅₀、FEF₇₅、MMEF实测值占预计值百分比均低于对照组（均P<0.001，表1），分别降低18%、17%、21%。

三、小气道功能障碍的界值

进行ROC曲线分析，小气道功能参数FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF的曲线下面积分别为0.75、0.74、0.79。结果显示FEF₅₀取界值80%时，灵敏度为56.9%，特异度为81.4%；FEF₇₅取界值74%时，灵敏度为67.3%，特异度为69.2%；MMEF取界值84%时，灵敏度为67.9%，特异度为77.2%（表2）。当依据国内通用的小气道功能障碍标准，结果显示小气道功能指标中至少两项取界值65%时，其约登指数为0.212，灵敏度是23.9%，特异度是97.3%。

讨论

哮喘患儿小气道功能障碍发生比例较高，主要在缓解期或哮喘症状控制后，少部分发生于轻度哮喘或哮喘早期。小气道功能障碍判断界值的明确有利于临床医生对小气道功能正确评估，适时干预，维持患儿良好肺功能水平和降低未来风险。

小气道是指吸气状态下肺内支气管内径在2 mm以下的气道。临床常用的肺通气功能测定技术中反映小气道功能的参数包括FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF。很多文献亦将脉冲振荡肺功能法中反映周边气道黏性阻力的R5-R20以及电抗参数X5、婴幼儿胸腹挤压法肺功能的功能残气量位的最大呼气流速等作为反映小气道功能的指标^［5, 6］。依据相关指南，肺功能诊断小气道功能障碍是指仅有小气道功能参数降低，而通气功能正常（FVC、FEV₁≥80%正常预计值、FEV₁/FVC≥80%）的气道功能状态，不包括存在通气功能障碍时伴随的小气道功能参数的降低。

正常参考值的制定方法包括均数加减标准差法、百分位数法、ROC法等。本研究采用ROC法，纳入364例哮喘控制患儿和403名健康儿童的肺功能资料，通气功能均正常。结果显示两组儿童的FVC差异无统计学意义，但FEV₁、FEV₁/FVC、PEF等差异均有统计学意义，其中正常儿童的FVC水平占预计值的100.8%，表明仪器设备提供的正常预计值至目前仍适用于我国儿童，而两组儿童FVC水平相同则提示哮喘患儿在达到临床控制且通气功能正常的情况下，其肺活量并不受影响，与正常儿童完全相同，符合哮喘作为慢性气道疾病，表现为阻塞性通气功能障碍的病生理特征；以上结果还提示哮喘患儿即使在哮喘达到良好控制，肺通气功能处于正常水平情况下，FEV₁、FEV₁/FVC、PEF等仍低于正常健康儿童，降低幅度为9.3%~7.7%。Huang等^［7］报道了116例哮喘控制患儿和39名正常健康儿童的肺功能测定结果，二者在FEV₁、FEV₁/FVC的差异有统计学意义。本研究结果与之一致，但前者纳入的研究对象为近12个月无症状，年龄为6~10岁儿童。

本研究中反映小气道功能水平的参数FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF在两组儿童差异有统计学意义，与正常儿童比较，哮喘患儿以上3个参数分别下降18%、17%、21%。研究报道小气道功能障碍与气道高反应性和气道炎症水平均存在相关性^{［5，7, 8］}。Liu等^［9］的研究显示，经过1年的规范化治疗后，仍有15%的患儿哮喘未控制或部分控制，与持续小气道功能障碍呈正相关（OR=3.092，95%CI 1.222~7.825，P=0.017）。提示医生在哮喘控制的评估中需关注小气道功能障碍问题，依据患儿具体情况，在管理过程中适时调整治疗药物。有研究认为MMEF是反映小气道功能的最佳参数^［10］，Ciprandi等^［11］则报告，在反映气道阻塞方面，MMEF较FEV₁敏感，本研究结果显示所有肺功能参数中MMEF在两组患儿间的差异最大。

对小气道功能障碍的评估，国内肺功能指南推荐的判断标准为FVC、FEV₁、FEV₁/FVC正常，而FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF中有2个及以上<65%预计值。这一标准被广泛应用于临床工作中，但此标准可能更适用于成人患者。有真实世界研究认为MMEF<65%预计值可作为判断儿童小气道功能障碍的标准，但其全部研究对象（700例，9~13岁）的FEV₁中位数仅为预计值的83%（77%~86%），显然，其中相当部分患儿存在通气功能障碍^［11］。

有文献认为小气道功能障碍是独立于阻塞性通气功能障碍以外的一种特殊类型，并提出与上述指南不同的判断标准，即常规通气功能参数（FEV₁/FVC、FEV₁）正常，FEF₅₀、FEF₇₅、MMEF下降至预计值的80%以下^［12］，或3项指标中有2项低于正常值低限，可判断为小气道功能障碍^［4］。有研究曾在儿童中采用正常值低限的方法探讨小气道功能障碍判定标准，结果的确与文献推荐的<65%预计值的标准接近^［13］，但与儿科临床实际情况并非十分符合。Yuan等^［14］的研究结果显示，在评估成人咳嗽变异性哮喘患者小气道功能障碍时，将FEF₅₀的界值定义为70%，其灵敏度和特异度均优于60%界值。因此有必要对当前通用的小气道功能障碍判断标准是否适合儿童，以及在儿童中应如何使用等进行探讨。本结果显示FEF₅₀取80%界值、FEF₇₅取74%界值，MMEF取84%界值时，约登指数最大，有较高的灵敏度和特异度，这一界值与国内文献推荐的判定标准一致或存在一定差距，但较符合儿科临床的实际情况，可能与目前国内儿童的流量参数值高于预计值有关。此外，本研究中以3项指标中任意2项小于65%作为小气道功能障碍判断标准进行分析后，结果显示灵敏度为23.9%，特异度为97.3%，约登指数仅为0.212，与采用单一参数MMEF取界值65%时的灵敏度（22.3%）和特异度（98.5%）接近。因此，在通气功能正常的情况下，将FEF₅₀<80%预计值、FEF₇₅<74%预计值、MMEF<84%预计值作为小气道功能障碍的判定标准可能更为准确。

国内文献中建议的判断标准均采用3个参数中2个参数降低的办法，但MMEF与FEF₅₀、FEF₇₅相互影响，尤其是MMEF与FEF₅₀，二者几乎等同，而FEF₇₅参数变异很大，常存在孤立降低的情况，并不适合作为标准判断参数。曾有研究提出采用单一参数如MMEF，而不必采用3参数联合的方法进行诊断^［15］。临床工作中，为简便起见，或可考虑采用单一参数进行判断，即以MMEF或FEF₅₀任意一参数<80%预计值作为界值判断小气道功能障碍，这一策略更为简单，仍准确可靠。本结果亦显示MMEF取80%界值与FEF₅₀取80%界值的灵敏度（57.7% 比 56.9%）和特异度（82.6%比81.4%）非常接近。

本研究中3个小气道功能参数指标的约登指数均小于0.5，其诊断的准确性并不十分不理想。本研究纳入的人群多为北京地区的儿童，不同区域的儿童其研究结果可能存在差异。国内外关于哮喘儿童小气道功能障碍界值的研究较少，未来需要在更多不同的人群中进行进一步验证。

综上所述，在哮喘控制的患儿中，通气功能正常时，FEF₅₀<80%预计值或MMEF<84%预计值可判断为小气道功能障碍。

参考文献（略）