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导语 苯并呋喃和吲哚等苯并杂环是广泛存在于药物、活性天然产物、农用化学品和功能材料中的骨架结构。其中2-酰基苯并呋喃和吲哚类化合物由于具有抗炎、抗有丝分裂等重要生物活性而广受关注。近日，上海应用技术大学刘振江教授课题组开发了一种在酸催化剂和吡啶N-氧化物存在下由邻羟基/氨基苯基炔丙醇制备2-酰基苯并呋喃和吲哚的新方法。该方法无需使用金属催化剂，具有广泛的底物普适性，其反应历程为亲核试剂阻断的Meyer-Schuster重排反应，该反应关键步骤中的极性反转通过吡啶N-氧化物的加成实现。相关研究成果在线发表于Org. Chem. Front. 2024, 11, 809-815（DOI: 10.1039/D3QO01671D）。 前沿科研成果 邻羟基/氨基苯基炔丙醇的亲核阻断Meyer-Schuster重排反应合成2-酰基苯并呋喃和吲哚 2-酰基苯并呋喃和吲哚类化合物由于具有抗炎、抗有丝分裂等重要生物活性而广受关注，其合成方法主要包括传统的Rap-Stoermer反应和Friedel-Crafts酰基化反应等。近年来陆续有课题组报道了在酸、碱或过渡金属的推动下，通过串联环化反应构建2-取代的苯并呋喃和吲哚，以补充传统的Rap-Stoermer和Friedel-Crafts酰基化反应。尽管该领域已取得了一定进展，但开发在无金属条件下从价廉易得的起始原料出发合成这些重要化合物的直接方法仍然具有挑战性和必要性。 炔烃作为最常见的有机合成砌块之一，其官能团化研究具有重要的实用价值。近年来，有研究报道Au(I)、Ag(I)或Brønsted酸能促进吡啶/喹啉N-氧化物对炔的氧化官能团化。在上述催化剂作用下，吡啶/喹啉N-氧化物可以加成到C-C三键，形成N-烯氧基吡啶盐，该结构可表现出极性反转的烯醇化物反应活性，从而接受亲核试剂进攻实现形式上羰基α-位的亲核取代。但目前该类反应具有一定局限性，其适用底物主要集中在端炔，内炔的活化仅限于性质特殊的炔酰胺（ynamides）等。
图1. Au(I)/Ag(I)/Brønsted酸促进的吡啶/喹啉N-氧化物对炔的氧化官能团化（来源：Org. Chem. Front.） 在本文中，作者发现邻羟基/氨基苯基炔丙醇中的内炔可以在Brønsted酸催化下生成N-烯氧基吡啶盐，从而实现传统Meyer-Schuster重排反应的联烯醇中间体C2原子的极性反转，并发生分子内环化（即亲核阻断的Meyer-Schuster重排反应），提供一种无金属的高效合成2-酰基苯并呋喃和吲哚化合物的新方法（图2）。
图2. 酸催化亲核阻断Meyer-Schuster重排反应合成2-酰基苯并呋喃和吲哚（来源：Org. Chem. Front.） 作者为了验证初始设计的可行性，首先选择了邻羟基苯基炔丙醇1a和吡啶N-氧化物作为模板底物，当以TsOH为催化剂，1,2-DCE为溶剂，反应温度为50℃时，可以73%的产率生成2-酰基苯并呋喃3a（图3，条目1）。升高反应温度，产率能提高到98%（图3，条目2和3）。作者减少吡啶N-氧化物的当量，发现使用1.0当量的吡啶N-氧化物时，产率略微下降，并且需要延长反应时间（图3，条目4）；使用1.2当量的吡啶N-化物，反应1.5小时，可得到95%的产率（图3，条目5）。在成功实现所设计的极性反转策略合成2-酰基苯并呋喃后，作者对2-酰基吲哚4a的合成进行了初步尝试和条件优化，最终实现了91%的产率（图3，条目13）。
图3. 反应条件优化（来源：Org. Chem. Front.） 确定最优条件后，作者考察了该反应的底物适用范围。带有多种取代基的邻羟基苯基炔丙醇均以优异的产率成功转化为相应的产物（图4）。酚环上的给电子（1b-f）和弱拉电子（1g-i）基团都具有良好的耐受性，并以优异的产率（≥98%）得到目标产物3b-i。强拉电子基团（NO2）也能以91%的产率得到相应的产物3j。具有不同R2基团的底物能够以88%至99%的产率产生相应的2-酰基苯并呋喃；含供电子基团（3k和3l）和拉电子基团（3m-o）取代苯基的底物都能以优异的产率转化为目标产物；萘基和含噻吩基的炔丙醇分别以95%和88%的产率产生相应的2-酰基苯并呋喃3p和3q。此外，作者发现R2为烷基（n-Bu和t-Bu）和H原子或R3为甲基和苯基时，反应也能顺利发生（3r-y），但R2为TMS基团时，不能发生目标转化。
图4. 邻羟基苯基丙炔醇的底物适用范围（来源：Org. Chem. Front.） 该反应在合成2-酰基吲哚时也具有良好的适用范围（图5）。苯胺环上的R1或炔基末端的R2中苯环上有−Me、−OMe、−Br、−Cl、−F和−CF3时，可以75-93%的产率获得相应的目标产物（4b-k）。值得注意的是，在苯环上带有−OMe，炔基末端苯环上带有−F取代基的4k，是抗有丝分裂活性化合物的重要前体。在R2带有噻吩基的邻氨基苯基炔丙醇也能以78%的产率产生相应的2-酰基吲哚4l。R2为烷基（n-Bu和环丙基）和H原子的邻氨基苯基炔丙基醇也能给出良好的产率（68-91%）（4m-q）。酮衍生的邻氨基苯基炔丙醇可以良好的产率转化为相应的3-取代2-酰基吲哚（4r和4s）。N原子上的保护基也可更换为Ns（4-硝基苯磺酰基，4t）、Ac（乙酰基，4u）和Boc（叔丁氧羰基，4v）等，其中Ns为保护基的底物能给出最优产率，N-Ac底物仅提供了中等产率，N-Boc底物会发生部分脱保护。
图5. 邻氨基苯基丙炔醇的底物适用范围（来源：Org. Chem. Front.） 随后，作者通过2-酰基苯并呋喃3a和吲哚4k的克级合成证明了该反应的实用性，两个转化在标准条件下均保持了良好的产率（图6a）。在回流条件下用氢氧化钠在乙醇中处理4k，以91%产率得到抗有丝分裂化合物5（图6b）。
图6. 合成应用（来源：Org. Chem. Front.） 为了探究反应机理，作者进行了控制实验（图7）。当用标准条件处理5-苯基戊-4-炔-1-醇6a时，没有观察到氧化环化产物。带有炔丙醇片段的5-苯基戊-4炔-1,3-二醇6b也不能进行预期反应。然而，用标准条件处理3,5-二苯基戊-4-炔-1,3-二醇6c时，可形成2-酰基二氢呋喃7c。该控制实验结果表明，苯基炔丙醇结构单元是触发该氧化环化反应所必需的，因为其共轭效应能够稳定碳正离子中间体，从而促进亲核阻断的Meyer-Schuster重排反应过程。
图7. 控制实验（来源：Org. Chem. Front.） 总结： 作者开发了一种质子酸催化的亲核阻断Meyer-Schuster重排反应策略，从价廉易得的邻羟基/氨基苯基炔丙醇出发合成2-酰基苯并呋喃和吲哚，产率为68%->99%。反应过程中N-氧化物对炔烃的氧化过程，无需Au或Ag等金属参与，仅使用催化量的质子酸即可促进该过程，进而生成N-烯氧基吡啶盐中间体，实现C2的极性反转以及后续的环化过程。该方法为制备各种生物活性的2-酰基苯并呋喃或吲哚提供了很好的选择，丰富了Meyer–Schuster反应的应用，拓展了N-氧化物对炔烃的氧化官能团化反应的适用范围。 本篇工作的通讯作者为上海应用技术大学的刘振江教授、陈惠渝副教授和高宇宁博士。上海应用技术大学硕士研究生李召召为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、上海市教育委员会和上海应用技术大学的基金资助。 通讯作者简介 刘振江教授简介：
刘振江，教授，博士生导师，硕士生导师，上海应用技术大学研究生院副院长、学科建设办公室副主任，上海市东方英才，江苏省“双创计划”人才，奉贤区拔尖人才，中国科学院上海有机化学研究所博士，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）有机化学研究所Carsten Bolm教授组博士后，兼任上海市化学化工学会理事。获上海市技术发明二等奖1项、上海市高等教育教学成果二等奖1项、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀创新金奖1项。目前主要从事新型过渡金属催化剂的设计合成与应用、天然产物导向的催化不对称串联环化反应设计与应用、新型氟烷基化及氟烷基硫化试剂的开发与应用、手性辅基诱导的不对称合成及其在含磷含氟精细化学品、药物中间体、功能材料和特种功能助剂中的应用等的研究工作。主持国家自然科学基金、上海市科委重点项目及大型企业集团科技攻关项目等各级课题20余项，在Org. Lett.、Green Chem.、ACS Sustain. Chem. Eng.、Org. Chem. Front.等国内外知名期刊上发表研究论文50余篇，申请发明专利30余项，授权15项，转让4项。 陈惠渝副教授简介：
陈惠渝，副教授，硕士生导师，北京大学博士，现就职于上海应用技术大学化学与环境工程学院。主要从事天然产物导向的催化不对称串联环化反应设计与应用、新型氟烷基化及氟烷基硫化试剂的开发与应用等研究。主持完成国家自然科学基金、重庆市科委面上项目各1项，在国际知名期刊发表研究论文多篇。 高宇宁博士简介：
高宇宁，讲师，华东理工大学博士，现就职于上海应用技术大学化学与环境工程学院。主要从事新型氟烷基化反应、杂环化合物构建、不对称合成等方法学研究，在国际知名期刊发表研究论文多篇。 邀稿 |
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