亚甲基蓝治疗感染性休克的利与弊（上）

摘要

尽管肾上腺素类药物被视为治疗严重感染性休克的首选药物，但它们在抗休克的同时也可能会引发潜在的不良反应。因此，可以考虑使用非肾上腺素类血管升压药物。一些具有不同作用机制的药物可能具有某些优势。由于一氧化氮是导致感染性休克中血管扩张和低血压的主要原因，已经测试了一些药物来拮抗其作用。然而，选择性一氧化氮合酶抑制剂的效果仍然存在争议。

亚甲蓝是一种可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂，它在血管平滑肌中的一氧化氮信号通路中起到重要作用。然而，自从25年前首次对亚甲蓝在感染性休克中的临床评价以来，其使用的安全性和益处仍未完全确立。因此，在获得更多关于其疗效的证据之前，不应常规地在临床实践中使用亚甲蓝。

背景

脓毒症是一种全球范围内广泛影响的疾病，每年有数百万人受到其影响。感染性休克是脓毒症最严重的形式，其死亡率高达35-50%。在治疗感染性休克时，通常需要迅速使用血管升压药物以避免严重的低血压。目前，肾上腺素能药物被广泛用作一线血管升压药物，因为它们能通过α-1肾上腺素能受体快速增加血管张力和提高血压。此外，这些药物的半衰期短，有利于剂量的调整。

然而，儿茶酚胺类药物，如肾上腺素能药物，也存在潜在的副作用。它们可能引起心肌缺血，减少局部血流量，并具有代谢作用，如引起高血糖和增加细胞代谢，这可能导致高乳酸血症的发生。此外，这些药物还具有免疫调节作用。

去甲肾上腺素是一种首选的一线血管升压药物，因为它具有平衡的药效动力学特性。它通过强烈的α-1肾上腺素能受体刺激和适度的β-1肾上腺素能效应有助于维持心输出量。然而，过度的血管收缩可能会增加心室后负荷，从而损害右心室和左心室功能，干扰局部血流量分布，并改变微循环。因此，在使用这些药物时，医生需要权衡其治疗效果和潜在的副作用，以实现最佳的治疗效果。

一氧化氮抑制剂

考虑到肾上腺素能药物使用可能带来的不利后果以及其他分子的潜在优势，近年来出现了一些新的术语和策略，如去儿茶酚胺化、儿茶酚胺低保留和多模态血管升压药策略。这些策略强调了在感染性休克管理中非肾上腺素能血管升压药物的重要性。

在这些非肾上腺素能药物中，一氧化氮（NO）抑制剂、血管加压素及其类似物、高剂量静脉注射羟钴胺素和血管紧张素II是主要的候选药物。这些药物的使用是基于对脓毒症中一氧化氮复杂作用的深入理解。例如，一氧化氮供体已被证明可以改善微循环灌注，减少血小板聚集和微血栓形成，降低内皮细胞通透性，并改善感染性休克中的组织灌注。

然而，本文将重点讨论一氧化氮抑制剂，特别是亚甲蓝（MB）的优缺点。亚甲蓝是一种可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂，它在血管平滑肌中的一氧化氮信号通路中起到重要作用。尽管亚甲蓝在某些情况下可能有益，但其使用的安全性和效果仍未完全确定。因此，在获得更多关于其疗效的证据之前，不应常规地在临床实践中使用亚甲蓝。

在脓毒症的病理过程中，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）通常会被显著激活，这种激活主要是对内毒素和促炎细胞因子的反应。一氧化氮（NO）是导致血管扩张和低血压的关键因素，它降低了血管对收缩剂的反应性。此外，NO还调节白细胞的活性，并对大多数细菌具有毒性作用。

在脓毒症中，iNOS是NO生成的主要来源，其活性主要在炎症应激下的细胞质中，远超过其他一氧化氮合酶（NOS）的构成性异构体。在细胞层面，NO作为一种自由基，与其他自由基相互作用，形成次生代谢产物，如过氧亚硝酸盐。NO通过这些反应抑制脂质氧化产物，发挥抗氧化剂的作用，从而减少组织损伤。

在线粒体水平，NO参与调节线粒体电子传递链等重要过程，影响细胞能量代谢和生存。因此，NO在脓毒症中的角色是多方面的，既包括对血管功能和微生物的直接影响，也包括在细胞防御和能量代谢中的间接作用。

在脓毒症治疗的研究中，已经测试了一些作为NOS抑制剂的药物，基于这样的假设：阻断或调节过度的iNOS活性在这种情况下将是有益的。这是因为NOS抑制剂有潜力逆转脓毒症过程中由于NO过度产生而导致的血管张力下降和对血管升压药的反应性减弱等负面病理生理影响。

在临床试验中，主要使用的药物是非选择性NOS抑制剂，例如甲基精氨酸（L-NMMA）和硝基精氨酸（L-NNA）。这些药物已经证明可以增加全身血管阻力和平均动脉压（MAP）。

然而，重要的是要认识到，在脓毒性休克中，阻断NO通路的影响不仅仅是大血管血流动力学、心肌功能和肾上腺素能药物反应性。NO在脓毒症中对于正常的微血管和对感染后的免疫反应也至关重要。因此，在感染性休克中，全面抑制NO合成的作用可能是有害的。

这种多重作用可能解释了为什么非选择性NO抑制剂对某些大循环变量（例如，增加MAP，SVR值）的预期改善不会直接转化为进一步的临床获益，而且可能是有害的。事实上，Lopez等人的一项多中心、随机、安慰剂对照试验显示，在感染性休克患者中使用L-NMMA使得28天死亡率从49%增加到59%。

亚甲蓝（MB）具有一种稍微不同的特性，它是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的抑制剂。在NO信号通路中，sGC的激活扮演着关键角色。sGC催化环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，而cGMP则导致血管舒张并抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此，使用MB来阻断sGC可以抵消NO在血流动力学上的影响。

与非选择性NOS抑制剂不同，MB可能会抵消NO的一些不利影响，同时可能保留其有益的作用。因此，MB已被提议用于治疗感染性休克，以及其他形式的血管麻痹性休克，如心脏手术后、过敏性休克，或肝移植术后的再灌注综合征。

亚甲蓝（MB）是一种成本低廉且广泛使用的药物，其主要用途是治疗严重的高铁血红蛋白血症，特别是在中毒事件中。静脉注射MB后，其作用起始时间大约为30至60分钟，而在体内的最终血浆半衰期约为5至6小时。MB主要在肝脏进行代谢，并通过肾脏排出体外，因此对于肝肾功能受损的患者来说，使用MB可能会带来较高的毒性风险和药物相互作用的可能性。

MB通常具有较好的耐受性，其毒性反应与剂量有关。常见的副作用包括尿液、皮肤和分泌物呈现蓝绿色，这可能会影响到脉搏血氧仪的读数准确性。高剂量的MB（高达4毫克/千克体重）可能会导致更严重的副作用，如肠系膜血管收缩和异常的高铁血红蛋白血症。此外，由于MB抑制单胺氧化酶A，它可能会引发血清素综合症。MB不适用于孕妇和已知有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的患者。