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在治疗呼吸系统感染性疾病时，有时需要抗菌药物联合使用，合理地联用能够增强疗效，减少药物毒副作用，缩短病程，反之则会引起药物浪费、增加细菌耐药和药物不良反应发生风险。下面， 我们列举了几种抗菌药物联合方案并分析其合理性，旨在帮助大家更科学合理地使用抗菌药物。 喹诺酮类（左氧氟沙星等） + 大环内酯类（阿奇霉素等） 喹诺酮类属于广谱的抗菌药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，以及衣原体、支原体等多种病原菌，都具有一定的抗菌活性。大环内酯类主要是对革兰氏阳性菌、衣原体、支原体、军团菌等非典型病原菌具有抗菌的作用，对革兰氏阴性菌的抗菌作用相对较弱。由于前者抗菌药物谱更广，抗菌作用更强，临床经常选择单用喹诺酮类，一般不与阿奇霉素联用。在应用阿奇霉素治疗成人支原体感染时，如果疗效欠佳，也可以换用喹诺酮类替代治疗，而不是联用。从安全性方面来说，2013 年美国 FDA 曾发出安全警告：服用阿奇霉素或左氧氟沙星可增加致命性心律失常的发生率。二者均可引起 QT 间期延长，可出现严重心律失常甚至死亡的情况 [1,2]，联用时其风险大大增加，特别是用于有基础心脏疾病患者时。此外，二者联用还可能增加胃肠道不良反应、二重感染、过敏反应、以及肌无力诱发出现呼吸困难等风险。药物联用时一般建议选择药理机制不同的两种或多种药物联合，以达到协同或相加作用。β-内酰胺类抗菌药物作用机制均为抑制细菌细胞壁合成，两种 β-内酰胺类抗菌药物联用时可能因竞争受体产生拮抗作用，一般不推荐联用。某些特殊情形可能会用到两种 β-内酰胺类抗菌药物联合，如在治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染时，可使用舒巴坦复方制剂（头孢哌酮舒巴坦、氨苄西林舒巴坦）联合碳青霉烯类 [3], 但该方案的实质是舒巴坦联合碳青霉烯类，在没有单方舒巴坦制剂时使用；在治疗产金属碳青霉烯酶肠肠杆菌科细菌感染时，可选头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南 [4]。可以联用，但仅限于有基础疾病的老年重症 CAP 和耐药菌感染风险的 HAP/VAP。
呼吸喹诺酮类由于能覆盖一些非典型病原体如支原体、衣原体，所以较 β-内酰胺类抗菌谱更广。我国指南推荐 [5]：对于需要入住 ICU 的无基础疾病青壮年重症 CAP 患者，推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类；有基础疾病老年人则推荐联合用药，即青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素或其酶复合制剂、厄他培南等碳青霉烯类联合呼吸喹诺酮类。HAP/VAP 常出现泛耐药或全耐药菌感染，经常会用到抗铜绿假单孢菌活性的 β-内酰胺类和喹诺酮类联合或碳青霉烯类和抗铜绿假单孢菌活性的喹诺酮类联合 [6]。可以联用，但仅限于高度可疑或明确的严重厌氧菌感染时。
碳青霉烯类药物和硝基咪唑类药物联用，其目的是覆盖厌氧菌，增强对于厌氧菌的抗菌活性。从抗菌谱来看，碳青霉烯类药物有广谱的抗厌氧菌活性，一般感染不需联用硝基咪唑类药物。
在一些特殊情况下，如治疗急性医院获得性脓胸等高度可疑厌氧菌感染或已有明确厌氧菌感染依据的重症感染时，也可使用碳青霉烯类联合甲硝唑或克林霉素 [4]。除碳青霉烯类抗菌药物外，其他具有抗厌氧菌活性的抗菌药物如阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦、莫西沙星等在治疗肺脓肿时均需联合甲硝唑或克林霉素 [4]。氨基糖苷类药物具有耳肾毒性，应避免和其他具有耳肾毒性的药物同时使用 [6]，这些药物包括万古霉素、头孢唑啉、呋噻米、红霉素、阿司匹林等，以免加重耳肾毒性。Gerlach 等人对使用氨基糖苷类药物的患者研究后发现，使用升压药或万古霉素是该类药物相关肾损害的独立危险因素 [8]。但是也有少部分情况如治疗感染性心内膜炎时，二者可以联合使用 [4]。两者抗菌机制均是与敏感细菌 50S 核糖体亚基结合，从而抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类主要对革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体等有抗菌活性，而克林霉素主要对革兰阳性菌和厌氧菌有较强的抗菌活性，所以二者作用机制相似、抗菌谱有一定的重叠，存在交叉耐药风险，且联用时还可能增加药品不良反应发生风险，如胃肠道反应、二重感染等，临床一般不推荐联用。碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱 β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。达托霉素临床主要用于治疗革兰阳性球菌引起的复杂皮肤软组织感染，以及葡萄球菌引起的菌血症、心内膜炎。该联合方案旨在覆盖可能的革兰阳性菌和阴性菌，但用于肺部感染时则不合理，因为达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不能用于肺部感染的治疗 [9]。如果临床在治疗严重肺部感染需要覆盖革兰阳性菌时，可以考虑换成利奈唑胺、替考拉宁等抗 MRSA 药物。抗菌药物的不合理联合，可能不仅达不到治疗目的，反而会导致不良反应发生率及耐药菌株的增加，从而增加抗感染治疗的难度、影响治疗结局等不良后果。因此，临床使用抗菌药物时，对于联合用药应先评估是否有以下指征 [7]：
1. 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
2. 单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种及 2 种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。
3. 需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。
4. 毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。如两性霉素 B 与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应。
总之，需结合宿主免疫状态、感染严重程度、感染病原菌情况包括是否合并耐药菌感染等方面综合评估其联合使用的必要性。联合用药品种的选择，一般需考虑感染部位、抗菌药物的作用机制、抗菌谱、不良反应发生是否存在叠加风险等，根据感染性疾病相关的指南等循证依据来进行确定，一般宜选用不同作用机制、具有协同或相加作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类或其他 β-内酰胺类与氨基糖苷类联合。联合用药通常采用 2 种药物联合，3 种及 3 种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。本文审核：南方医科大学第三附属医院 副主任药师 邓艳辉
丁香园呼吸时间长期征稿
诊疗经验、用药心得、病例分析等等都可以和我们分享 稿费最高可达 1000 元 投稿邮箱：wangmeichao@dxy.cn 1. Rao GA, Mann JR, Shoaibi A, Bennett CL, Nahhas G, Sutton SS, Jacob S, Strayer SM. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Ann Fam Med. 2014 Mar-Apr;12(2):121-7.2. Lu ZK, Yuan J, Li M, Sutton SS, Rao GA, Jacob S, Bennett CL. Cardiac risks associated with antibiotics: azithromycin and levofloxacin. Expert Opin Drug Saf. 2015 Feb;14(2):295-303.3. 黄勋等. 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识 [J]. 中国感染控制杂志,2015,(1):1-9.4. 国家抗微生物治疗指南第 3 版 [M]. 北京：出版社人民卫生，20235. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39(4):253-279.6. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(4):255-280.7. 国家卫生和计划生育委员会，国家中医药管理局，解放军勤部总后卫生部. 抗菌药物临床应用指导原则 (2015 版)[S]．北京，2015.8. Gerlach AT, Stawicki SP, Cook CH, Murphy C. Risk factors for aminoglycoside-associated nephrotoxicity in surgical intensive care unit patients. Int J Crit Illn Inj Sci. 2011 Jan;1(1):17-21.
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