|
【编者按】近年ANCA血管炎的临床研究有许多重大突破和进展，使得2024KDIGO ANCA血管炎指南进行了更新（肾科指南|KDIGO 2024 ANCA相关血管炎管理临床实践指南），柳叶刀杂志也发表了ANCA血管炎的重磅综述，对其诊治要点进行了详细阐述。
Lancet 2024; 403: 683–98  摘要  抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎包括肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎两种主要疾病，是最具破坏性和潜在致死性的自身免疫性炎症性疾病之一。肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的特点是坏死性血管炎，几乎可以累及任何器官，通常一起研究。这些疾病通常影响肾脏、肺、上呼吸道、皮肤、眼睛和周围神经。肉芽肿性炎症和多核巨细胞是肉芽肿合并多血管炎的主要病理特征，但在显微镜下多血管炎中不存在。许多免疫系统事件对疾病的发病机制至关重要，如补体替代途径的激活、通过补体受体激活中性粒细胞以及炎性细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）的内流。这些细胞持续炎症并导致器官损伤。在21世纪，ANCA相关性血管炎的治疗已从依赖细胞毒性药物转向靶向生物药物诱导和维持疾病缓解。早期诊断，部分是由于更可靠的ANCA检测，已改善患者预后和更好的生存率。急性疾病相关死亡率的降低现在已将重点转移到与ANCA相关血管炎及其治疗相关的长期疾病，如慢性肾脏病和心血管疾病。临床试验和临床实践中的治疗方法仍然过于依赖糖皮质激素，继续努力减少糖皮质激素的毒性仍然是制定新治疗策略的优先事项。 简介 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎通常指两种不同但重叠的疾病：肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎。第三种疾病通常被归类为ANCA相关性血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎，通常与其他疾病分开研究，特别是在临床试验中。嗜酸性肉芽肿性多血管炎与肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎在病理生理学、临床特征、治疗方法等方面存在差异，本文不作详细讨论。 ANCA相关性血管炎的病因和发病机制复杂，不完全了解。然而，细胞因子对中性粒细胞的激活以及ANCA对这些激活的中性粒细胞的直接作用，以及补体级联的激活，是ANCA相关性血管炎发病机制中的关键因素。 肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎都是需要加强免疫抑制以防止主要器官损害或死亡的系统性疾病。尽管在过去二十年中治疗取得了进展，但活动性疾病和治疗引起的不良事件的综合影响表明，ANCA相关性血管炎患者的死亡率约为一般人群的2.3倍。降低ANCA相关性血管炎的死亡率和损害的努力旨在疾病过程的早期诊断，迅速实施适当的免疫抑制，并限制糖皮质激素的毒性，糖皮质激素仍然是治疗方案的重要组成部分。限制接触细胞毒性药物，即环磷酰胺，也是一个重要的治疗方案。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）引起的血管炎的可能致病事件序列 抗蛋白酶3（proteinase 3，PR3）或髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的ANCA的存在有助于在活动性疾病的临床表现中诊断ANCA相关性血管炎。PR3-ANCA和MPO-ANCA亚型分别常见于肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的诊断，但有一小部分患者ANCA阴性。当预测临床表现、病程、遗传关联、生物标志物调节模式、利妥昔单抗治疗反应和共病时，ANCA亚型比伴多血管炎的肉芽肿的表型诊断更相关。因此，出于研究目的，ANCA相关性血管炎患者的分层通常基于ANCA亚型。 本文就PR3-ANCA相关性血管炎和MPO-ANCA相关性血管炎的诊断和治疗，以及肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的疾病表型进行综述。我们强调诊断和鉴别诊断、治疗和疾病造成的损害、特殊情况管理、个性化药物的发展领域、慢性肾脏病管理以及ANCA相关性血管炎的全球影响。  图 1：ANCA相关性血管炎的影像学表现。（A） PR3 ANCA相关性血管炎患者鼻窦的CT扫描。后软骨性鼻中隔穿孔2 cm，鼻腔黏膜广泛肿胀增厚，左侧更为严重。左侧上颌窦完全混浊。新骨形成的底侧壁和下侧侧壁的鼻窝观察。（B） MPO-ANCA相关性血管炎患者胸部增强CT扫描。外周和支气管血管周围网状结构伴牵引性支气管扩张，右肺表现更为明显。（C） 左肾超声图像。本例患者肾脏增大（总大小12·1cm），肾实质厚度增加。（D） 胸部CT平扫。弥漫性双侧实变累及所有肺叶。周围有小叶中心磨玻璃样结节，与广泛的肺出血相一致。（E） PR3 ANCA相关性血管炎患者胸部CT平扫。左上叶有两个大的空泡影，右上叶有一个小结节。（F） PR3 ANCA相关性血管炎患者颈部CT平扫。左侧腮腺肿大，颈部背部脓肿形成。ANCA=抗中性粒细胞胞质抗体。PR3=蛋白酶3。MPO=髓过氧化物酶。 诊断 ANCA相关性血管炎的诊断依赖于来自临床评估、血清学检查、放射学表现和病理结果的信息。ANCA相关性血管炎患者中约有60%报告诊断延迟。症状出现与最终诊断之间的中位时间为6个月。诊断时间取决于出现时涉及的器官。例如，出现上呼吸道无痛症状的患者比出现快速进展性肺-肾综合征的患者更可能构成诊断挑战。这种差异是因为耳、鼻、喉局限性疾病的患者通常ANCA阴性，且影像学表现特异性低（图1）。此外，上呼吸道活检的诊断率通常较低，显示非特异性炎症而非肉芽肿性疾病，仅三分之一的活检显示血管炎。表1总结了PR3-ANCA相关性血管炎和MPO-ANCA相关性血管炎患者不同部位活检的诊断率。 表1：PR3-ANCA相关性血管炎和MPO-ANCA相关性血管炎患者活检的诊断价值
必须将特征性组织学病变与非特异性病变区分开来，为准确诊断，需要排除血管炎模拟情况（图2）。
图2：ANCA相关性血管炎对器官的影响。ANCA相关性血管炎可影响大多数器官，需要与潜在的模拟物进行鉴别。特征性的组织学特征，即血管炎症和肉芽肿，总是伴随着非特异性的急性和慢性炎症。特征性病变并非经常出现在所有部位的所有时间，因此并不总是能在组织活检标本中观察到。肾脏、呼吸系统和皮肤有特征性病变，周围有非特异性表现和组织学模拟。预后相关性取决于未受累的组织与慢性病变不可逆损害的组织之间的平衡，如正常肾小球与肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩之间的平衡。（A） 肾组织：坏死性新月体肾炎是ANCA相关性肾炎的特征性表现；鲍曼囊中红细胞的丢失是非特异性的。模拟物是由于滥用可卡因引起的坏死性肾小球肾炎。（B） 呼吸系统组织：肺部肉芽肿性炎症为特征性表现；广泛的粒细胞炎症是非特异性的。模拟物是肉瘤样肉芽肿。（C） 皮肤组织：以白细胞增生性血管炎为特征性表现；真皮中的少数中性粒细胞和一些核碎裂是非特异性的。模拟物是昆虫咬伤患者皮肤活检中的血管炎。ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体。 对疑似ANCA相关性血管炎患者的初步评估需要采用系统方法确定器官受累的程度，其中有几种常见的器官表现（图3），出现频率不同（表2）。 表2 肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、PR3-ANCA相关性血管炎和MPO-ANCA相关性血管炎的疾病表现
图 3：ANCA相关性血管炎在活动期或缓解期的不同器官表现特征。（A） 鼻中隔穿孔。右鼻孔发光，穿透穿孔，在左鼻孔可见。患者的鼻子不再发炎，但鼻中隔穿孔仍然是先前活动性疾病造成的损伤。（B） 鞍鼻伴进展性鼻畸形。鞍鼻畸形的前视图：鼻梁塌陷，鼻远端逐渐变形。（C） 巩膜变薄。这个病人以前有过坏死性巩膜炎，下面的脉络膜呈蓝色，可见巩膜变薄。这个病人也有由于ANCA相关血管炎鼻中隔塌陷。（D） 声门下狭窄。该患者有瘢痕性声门下狭窄，伴有密集的瘢痕和红斑，提示有持续的炎症反应。像这样的病变通常通过耳鼻咽喉科治疗最有效，通过纤维内镜和糖皮质激素注射进行手动扩张。（E） PR3-ANCA相关性血管炎患者的皮肤坏死性血管炎；这种表现包括起泡性皮肤病、出血性皮肤损害、坏死和紫癜。（F） 一例MPO-ANCA相关性血管炎患者的白细胞破坏性血管炎表现为广泛的紫癜性皮疹，主要位于左侧胫骨。ANCA=抗中性粒细胞胞质抗体。PR3=蛋白酶3。MPO=髓过氧化物酶。 由于ANCA相关性血管炎的易变性，几乎任何器官都可能受到影响，而不仅仅是那些被视为典型的器官（如肾脏、呼吸系统和皮肤）。不常见的疾病特征，如硬脑膜炎和前列腺炎，容易诊断考虑为感染或恶性肿瘤，因此要确定ANCA相关血管炎的诊断，通常需要医学、外科、放射学和病理学之间的合作。 急性期反应物，如C-反应蛋白、红细胞沉降率和血小板计数增加，在大多数活动性疾病患者中发现。然而，在没有感染的情况下，降钙素原浓度通常在正常范围内。活动性ANCA相关性血管炎患者也通常表现为长期炎症，包括慢性病贫血。额外血液试验（表3）和放射检查（图1）的结果受所涉器官的影响。 表 3：证实PR3 ANCA相关性血管炎或MPO ANCA相关性血管炎诊断的研究
在血清免疫荧光研究中检测到的阳性核周（p-ANCA）或胞浆（c-ANCA）模式的预测值明显低于酶免疫分析检测到的阳性MPO-ANCA或PR3-ANCA结果。如果ANCA的唯一血清学证据来自间接免疫荧光分析，而未经免疫分析确认PR3-ANCA或MPO-ANCA，则与模拟物（如狼疮、结节病或感染）相反，诊断ANCA相关血管炎的主要形式不太可能。此外，在原发性ANCA相关血管炎中，免疫荧光和免疫分析结果之间有很强的一致性；p-ANCA免疫荧光与MPO-ANCA免疫荧光相对应，c-ANCA免疫荧光与PR3-ANCA免疫荧光相对应。ANCA检测结果的不一致（例如，与MPO-ANCA阳性相关的c-ANCA免疫荧光）通常提示药物诱导的情况。 PR3-ANCA和MPO-ANCA疾病亚群之间存在大量重叠。皮肤、关节和周围神经受累，在很大程度上是无法区分的。然而，在MPO-ANCA相关性血管炎或PR3-ANCA相关性血管炎中几乎只观察到特定的疾病特征。例如，通常的间质性肺炎是一种肺部发现，几乎总是与MPO-ANCA相关性血管炎相关，空洞性肺结节主要仅限于PR3-ANCA相关性血管炎患者。两个亚群之间的肾脏表现也存在细微差异。尽管肾脏内的组织病理学结果不允许在任何给定的活检中进行鉴别，但MPO-ANCA相关性血管炎引起的肾小球肾炎患者的临床表现范围比PR3 ANCA相关性血管炎患者更广。MPO-ANCA相关性血管炎影响肾脏，可表现为缓慢进展的表型，诊断时表现为广泛硬化，但也可表现为快速进展性肾小球肾炎的暴发性特征。虽然这种快速进行性肾功能下降是PR3 ANCA相关性血管炎的典型表现，更多MPO-ANCA相关性血管炎达到终末期肾病或出现晚期肾损害。活动性ANCA相关性血管炎与高凝状态相关，静脉血栓栓塞是常见的表现，尤其是在诊断前后和治疗开始时。  鉴别诊断 嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎也是一种系统性血管炎，与肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎影响的许多相同器官相同。30–50%的嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎患者为ANCA阳性（通常为MPO-ANCA），具有相同的临床特征，并且与MPO-ANCA血管炎具有HLA-DQ关联。由于嗜酸粒细胞在嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎中的作用比肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎中更为突出，因此传统上对其进行了单独研究。然而，嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎必须与肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎相鉴别，因为治疗方案有很大差异。 此外，原发性ANCA相关性血管炎必须与继发性病因相鉴别。例如，药物诱发的ANCA相关性血管炎，可能由多种药物引起，通常发生在接触致病物的第一年内。药物诱导的ANCA相关性血管炎对女性的影响比男性更大，研究表明，80%的药物诱导的ANCA相关性血管炎患者是女性。肼屈嗪，很少用于治疗高血压，丙基硫氧嘧啶和他巴唑或卡比马唑，通常用来治疗甲亢，在服用这些药物的20%患者中引起ANCA阳性。然而，血管炎仅在少数患者中发生，且几乎总是MPO-ANCA阳性。 掺有左旋咪唑的可卡因也是药物诱导性血管炎的常见原因，左旋咪唑诱导的疾病患者经常有皮肤坏死性血管炎，通常影响耳垂。可卡因本身的使用可导致面部中线破坏性病变（图1A和图3A）鼻中隔穿孔或口鼻瘘的发生率较高，但可卡因诱导的肉芽肿伴多血管炎的系统性病变很少见。可卡因性血管炎患者中，免疫荧光和酶免疫分析结果不一致。此外，56%的患者PR3-ANCA阳性，而MPO-ANCA无阳性。筛选尿液中的可卡因代谢物和左旋咪唑有助于在适当的临床环境中建立真正的血管炎与药物诱导的血管炎。免疫检查点抑制剂通过免疫系统的激活，也与ANCA相关性血管炎的发生有关。 药物性血管炎常表现为双重阳性，即同时发现PR3-ANCA和MPO-ANCA，或免疫荧光和酶免疫分析结果不一致。继发性ANCA相关性血管炎患者也常出现其他可检测的自身抗体（如抗核抗体和dsDNA抗体），清除病原体是其治疗的中心。与原发疾病相比，治疗继发性ANCA相关性血管炎需要更短的免疫抑制时间。 ANCA检测假阳性也见于其他原发性自身免疫性疾病，或继发于感染或恶性肿瘤的患者。感染或恶性肿瘤需要被视为ANCA假阳性的根本原因导致患者持续活动性疾病，尽管适当的ANCA相关血管炎治疗。感染性心内膜炎可能是一个特别具有挑战性的模拟诊断，因为这些患者中有8%是PR3-ANCA或MPO-ANCA阳性，有时具有高抗体滴度。ANCA假阳性检测在炎症性肠病中也很常见，尽管这种情况下的原因尚不清楚。 在其他自身免疫性疾病中也观察到ANCA相关性血管炎的发生频率不同。ANCA相关性血管炎和抗肾小球基底膜病的双重发生尤为常见；高达40%的抗肾小球基底膜病患者也具有ANCA相关性血管炎的特征。在膜性肾病，系统性硬化症、干燥综合征、和类风湿关节炎中也报道了ANCA相关性血管炎（尽管频率较低），这些诊断大多与MPO-ANCA相关。 治疗：诱导缓解 基于环磷酰胺的方案 环磷酰胺（一种烷基化剂）的引入，将ANCA相关性血管炎从一种几乎普遍致命的疾病转变为一种虽然长期内仍经常致命但在大多数情况下可暂时缓解的疾病。环磷酰胺的初步经验涉及口服每日方案（结合大剂量糖皮质激素），如利妥昔单抗与环磷酰胺治疗ANCA相关性血管炎（RAVE2016 Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type.pdf）研究的辅助生物标记物研究所示，但静脉注射环磷酰胺方案（联合糖皮质激素）也有很高的诱导缓解成功的可能性。
CYCLOPS研究（2009 Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis a randomized trial..pdf）比较了静脉注射和口服环磷酰胺治疗泛发性ANCA相关性血管炎，发现静脉注射与环磷酰胺暴露减少约50%相关。然而，两组患者中几乎88%在治疗开始后9个月内进入缓解期。两组患者在此期间均接受了大约7.6g相当于泼尼松的糖皮质激素治疗，相当于每天平均泼尼松剂量接近28 mg/d。在4.3年的非方案随访期间，大多数患者接受硫唑嘌呤和糖皮质激素持续缓解维持治疗，直到治疗开始后18个月，然后根据研究者的意愿进一步进行免疫抑制。在整个随访期间，静脉注射环磷酰胺组40%的患者出现疾病复发，而口服环磷酰胺组为21%。 因此，尽管以环磷酰胺为基础的方案显著改变了ANCA相关性血管炎患者的疾病死亡率，但疾病复发仍然很常见，糖皮质激素治疗负担仍然很高。糖皮质激素毒性在2000年代之前和期间没有系统地测量，因为没有正式的测量手段，而且更大的毒性问题集中在环磷酰胺的使用上。目前选择环磷酰胺作为首选的缓解诱导剂涉及权衡两种给药途径的利弊，但利妥昔单抗越来越受到高于环磷酰胺的青睐。如果完全使用环磷酰胺，则仅在短期（例如，3个月）方案中使用，而在CYCLOPS试验中使用的长期方案（最多10次脉冲）由于毒性问题（例如，恶性肿瘤）而不推荐，无论使用何种给药途径。 基于利妥昔单抗的方案 2001年首次报道了利妥昔单抗（一种靶向CD20 细胞的嵌合单克隆抗体）治疗ANCA相关性血管炎的成功应用。在RAVE试验中，将利妥昔单抗联合糖皮质激素的方案与每日口服环磷酰胺加糖皮质激素诱导缓解的方案进行比较，以表明利妥昔单抗为基础的方案并不差。RAVE方案规定，患者的联合泼尼松治疗应逐渐减少至中断5.5个月以上。64%的利妥昔单抗组和53%的环磷酰胺（诱导）和硫唑嘌呤（维持）组在不使用糖皮质激素的情况下进入缓解期，这是主要终点。此外，利妥昔单抗组在诱导缓解方面不劣于环磷酰胺和硫唑嘌呤组（p＜0.001），而在优势方面不具有统计学意义（p＝0.09）。在PR3 ANCA相关性血管炎患者中，利妥昔单抗在诱导缓解方面更为优越，疾病复发率更高，这一发现在多个研究中得到了一致的观察。 18个月随访期间累积糖皮质激素暴露在两组之间没有统计学差异（利妥昔单抗组为4.6g暴露，环磷酰胺组为5.1g暴露），分别相当于平均每日剂量8.4 mg和9.3 mg，仍然是一个巨大的负担。RAVE试验中的患者在6个月时未再次服用利妥昔单抗（或利妥昔单抗安慰剂），并且在18个月的试验中疾病复发是常见的。治疗开始后18个月，39%的利妥昔单抗组和33%的环磷酰胺组持续缓解，因此，单疗程利妥昔单抗加糖皮质激素不足以维持大多数患者的长期缓解。 在MPO-ANCA相关性血管炎并保留肾功能的患者中，LoVAS（2021 LoVAS Effect of reduced-dose vs high-dose glucocorticoids added to rituximab on remission induction in ANCA-associated vasculitis a randomized clinical trial..pdf）试验显示利妥昔单抗联合小剂量糖皮质激素方案诱导缓解率与标准剂量糖皮质激素方案相似（71%比69%），低剂量方案与较少的严重感染相关：5比13。在2周内，标准剂量糖皮质激素方案组患者接受4.2 g糖皮质激素，低剂量组患者接受1.3 g糖皮质激素，相应的平均每日剂量分别为22.8 mg和7.2 mg。 关于利妥昔单抗对血清肌酐大于352 µmol/L（4 mg/dL）患者疗效的试验数据仍然很少，主要是因为RAVE数据和安全监测委员会要求该排除标准，而不是因为有证据表明利妥昔单抗在该情况下无效。然而，一些临床医生建议在这种情况下，将利妥昔单抗与两次环磷酰胺脉冲联合作为帮助患者进入缓解期的策略。这种方法尚未进行随机、双盲试验，并且有人担心这种方案可能增加感染性不良事件的发生率。 Avacopan Avacopan是一种抑制C5a受体（C5aR1）的小分子药物，2021年被美国食品和药物管理局批准作为诱导缓解的辅助疗法。在ADVOCATE试验（2021 ADOVACATE Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis.pdf）中，在随机化前2周，患者接受avacopan组和泼尼松组的平均每日糖皮质激素剂量分别为47 mg和52 mg，在随机化时每天最多接受泼尼松20 mg。Avacopan组的基线泼尼松治疗在4周内逐渐减少至停用，而对照组接受的糖皮质激素治疗在20周内逐渐减少至停用。Avacopan（或安慰剂）治疗持续到第52周。主要终点在两个时间间隔（第26周和第52周）被定义为缓解和前4周未使用糖皮质激素。2周时，两组疗效无明显差异，分别有72%和70%达到主要终点；52周时，两组缓解率分别为66%和55%（p=0.007）。在ADVOCATE试验中，利妥昔单抗在26周时未再给药，如果利妥昔单抗再次给药（现已被卫生当局确认为标准治疗），52周时的结果可能难以区分。 在肾脏疾病患者中，估计肾小球滤过率（eGFR）在第52周时平均增加了7.3 mL/min/1.73 m²（avacopan组）和4.1 mL/min/1.73 m²（泼尼松组）（p=0.029），50名基线时eGFR小于或等于20 mL/min/1·73m²的患者（27名患者被随机分为avacopan组和23名泼尼松组）发现，eGFR平均增加16.1 mL/min/1·73m²（avacopan）和7.7 mL/min/1·73m²（泼尼松），进一步强调了avacopan有助于改善肾功能恢复的潜力。 52周后，avacopan组患者接受的糖皮质激素总剂量为1.7 g，而泼尼松组为3.8 g，分别相当于5 mg和13 mg的平均每日剂量。因此，avacopan更有可能在治疗严重肾脏疾病，并在这种情况下，这是至关重要的，以尽量减少糖皮质激素接触。 血浆置换 血浆置换在ANCA相关性血管炎治疗中的作用仍存在争议。2007年发表的MEPEX（2007 MEPEX Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis .pdf）试验结果表明，与使用静脉注射甲基强的松龙脉冲的方案相比，添加血浆置换可降低12个月时终末期肾病的风险。然而，两组的第一年死亡率均较高：血浆置换组为27%，静脉注射甲基强的松龙组为24%。这些高死亡率更多地是由于感染性并发症，而不是活动性疾病或血管炎合并症的特点。 随机（但非盲）PEXIVAS研究（2020 PEXIVAS Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis.pdf）包括286例PR3 ANCA相关性血管炎患者和418例MPO ANCA相关性血管炎患者，其主要终点为终末期肾病或死亡。两种结果均为ANCA相关性血管炎的并发症，如果确实发生，则通常在至少几年内不会发生。相比之下，血浆置换治疗严重肺肾综合征的积极效果通常出现在治疗开始后的最初几周内。因此，PEXIVAS不太可能显示血浆置换的重要和持久的好处，因为这种疾病表现的标准治疗已经有了实质性的疗效。此外，血浆置换仅在开始治疗时添加到标准治疗中的概念将在几年后显著改变结果，这一概念不太可能在试验中显示出来。 血浆置换组和对照组分别有28%和31%的患者在平均随访2.9年（p=0.27）中达到了终末期肾病或死亡的主要终点。这些结果并没有导致许多临床医生改变他们对血浆置换作用的看法，在试验前不支持血浆置换的医生引用血浆置换作为治疗不值得的证据。仍然相信血浆置换潜在价值的临床医生断言，试验设计不恰当，无法解决最适合血浆置换的设置，因此他们继续使用血浆置换。因此，血浆置换的使用仍然是一个以中心为基础的决定。如果要使用，可能应该在重症患者的治疗过程中尽早使用，并且应该在有经验的机构中使用，这些机构擅长降低感染的重大风险。 纳入40多年来收集的试验数据的荟萃分析报告，如果在标准治疗中加入血浆置换，血清肌酐浓度大于或等于3.4 mg/dL的患者在1年内发生终末期肾病的可能性降低。还确认了与血浆置换相关的感染。 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤用于其他治疗禁忌、不愿意、耐受性差或无法获得的患者诱导缓解。从1992年到2010年，它经常被用于患有局限性肉芽肿性多血管炎（panel）的患者，但自从2011年利妥昔单抗被批准用于诱导缓解以来，它的使用量大幅下降。甲氨蝶呤与糖皮质激素合用时似乎对诱导缓解有效，但从未在与糖皮质激素合用的临床试验中对单独使用糖皮质激素的治疗组进行试验。停用泼尼松后疾病发作的可能性似乎很高。然而，在某些临床情况下（例如，COVID-19大流行的高度），对于没有严重ANCA相关性血管炎的患者，甲氨蝶呤可能是诱导缓解方案的有用部分。对于慢性肾脏病患者，应减少药物剂量，对于eGFR小于或等于30 mL/min/1·73m²的患者，不应给予任何药物剂量，因为在这种情况下甲氨蝶呤毒性风险增加。 综上所述，在过去20年中，ANCA相关性血管炎的诱导缓解策略的趋势已经从对全身性疾病患者依赖环磷酰胺转向利妥昔单抗。缩短糖皮质激素疗程和旨在完全减少和减少糖皮质激素的方案也得到了强调，尽管临床医生在实践中可能仍然过于依赖这些方案。Avacopan是诱导缓解的重要辅助药物，可大幅缩短糖皮质激素暴露的时间。所有接受诱导缓解的患者方案应在诱导缓解期间使用甲氧苄啶 磺胺甲恶唑（TMP SMX）或其他适当的抗生素方案进行预防，因为TMP SMX不仅在预防耶氏肺孢子虫感染方面有效，而且在接受治疗的ANCA相关血管炎患者中降低细菌感染的发生率方面也有效。 表 4： 为治疗决策提供信息的关键临床诱导试验
缓解期的维持 自2021年以来，美国风湿病学院/血管炎基金会（ACR/VF）和欧洲风湿病协会联盟（EULAR）发布的指南和建议建议建议使用利妥昔单抗作为维持缓解的一线药物。MainRitsan1试验将新诊断或在使用环磷酰胺诱导治疗后再次使用利妥昔单抗或硫唑嘌呤的患者随机分组。在28个月的随访中，5%（利妥昔单抗）和29%（硫唑嘌呤）的患者出现严重复发，并且两种治疗方案的安全性相当。
RITAZAREM试验将利妥昔单抗诱导治疗后复发的患者随机分为两组，一组继续服用利妥昔单抗，另一组则改用硫唑嘌呤维持缓解。在至少3个月的随访期内，记录到15%的患者（剩余）和38%的患者（转换）出现疾病复发，并且在剩余使用利妥昔单抗的组中观察到较少的严重不良事件。
如果患者禁用利妥昔单抗，硫唑嘌呤仍然是维持缓解的二线方法。硫唑嘌呤在治疗妊娠期ANCA相关性血管炎中也起着中心作用，因为该药物被认为对孕妇是安全的。RIME试验比较了硫唑嘌呤加糖皮质激素持续48个月与24个月后停药的情况。在接受较短疗程治疗的组中，总体复发和主要疾病复发的频率更高，突出了延长硫唑嘌呤加糖皮质激素维持缓解的疗效。 在MAINRITSAN2试验中，根据ANCA滴度的变化或CD19 B淋巴细胞的重新出现，比较以固定间隔（每6个月）维持利妥昔单抗与定制给药。在随访过程中，按照定制方案治疗组的输液次数减少到3次，而固定间隔组为5次。尽管定制组患者的疾病复发率较高，为17%，而固定组为10%，但差异无统计学意义。ACR/VF和EULAR建议均不支持定制的利妥昔单抗方案，但临床实践差异很大。
此外，COVID-19大流行也极大地影响了利妥昔单抗再治疗的频率，导致临床医生对再治疗B细胞减少变得不那么严格。关于是否或何时使用B细胞耗竭疗法进行再治疗的决定，目前是根据患者对疾病发作的感知风险因素以及疾病发作对个体的潜在影响作出的。对于ANCA相关性血管炎，没有一种单一的缓解维持方案适用于所有患者。 表 5： 为治疗决策提供信息的关键临床维持试验
缓解期维持期间的挑战 复发风险 已知几个临床参数影响复发风险，例如，基线时PR3-ANCA阳性的患者比基线时MPO-ANCA阳性的患者更容易复发。此外，诱导缓解后ANCA阴性，无论患者在基线时的亚型如何，与ANCA阳性的患者相比，持续缓解的时间更长。此外，最后一次利妥昔单抗输注后12个月内从ANCA阴性过渡到ANCA阳性以及检测循环B细胞（通常通过荧光活化细胞分选分析）都是复发的危险因素。最后，较低的基线时的eGFR与较低的复发风险相关。然而，基线时eGFR较低的患者发生肾复发的影响远远大于eGFR保留较好的患者，因为随后发生终末期肾病的风险较高。例如，一项研究表明，基线时平均血清肌酐浓度为3.9 mg/dL的患者复发后发生终末期肾病的风险是基线时肾功能不全水平相似且仍处于缓解期的患者的9倍。 表明疾病复发风险的特定生物标志物仍处于研究阶段，尚未用于常规诊治。然而，在疾病复发的背景下，活动性肾小球肾炎与尿液中可溶性CD163的增加有关，并且该标记物的测定可靠地区分血管炎活动性和急性肾损伤的其他原因。在149例ANCA相关肾小球肾炎患者的研究中，6个月时的持续血尿与肾复发相关。然而，另一项间隔重复肾活检的研究显示，尽管经组织学证实的活动性疾病患者中有60%的患者没有血尿，但59%的非活动性疾病患者也有血尿。另一项对535例肾脏疾病患者的研究未发现有统计学意义的肾复发预测因子，表明它们难以诊断。高度怀疑复发的可能性，密切监测蛋白尿和血尿增加是有益的。C反应蛋白浓度和红细胞沉降率在复发期间普遍升高，尤其是主要的。RAVE试验表明，可溶性免疫检查点（sTim-3、sBTLA和sCD27）的低基线表达水平可预测接受利妥昔单抗治疗的PR3 ANCA相关性血管炎患者疾病复发的发生。 疫苗效力受损与低丙种球蛋白血症 关于利妥昔单抗治疗维持缓解和COVID-19大流行演变的研究巩固了对持续性B细胞耗竭的关注，B细胞耗竭有可能诱发继发性免疫缺陷，降低疫苗效力，并增加危及生命的COVID-19感染的风险。尽管在利妥昔单抗给药后的第一个6月内没有或减少了对疫苗的体液反应，但细胞免疫反应保持不变。 低丙种球蛋白血症是另一个潜在的关注持续B细胞耗竭的策略。对于接受利妥昔单抗治疗的患者，低丙种球蛋白血症（定义为血清免疫球蛋白G（IgG）浓度低于7 G/L且与感染风险增加相关）的风险在利妥昔单抗诱导治疗后的6个月可能大于40%。其他风险因素包括年龄（每10年增加）和诱导缓解时糖皮质激素剂量更高（泼尼松每增加10 mg）。对利妥昔单抗治疗患者中低丙种球蛋白血症的关注表明，每次应用利妥昔单抗前应测量血清IgG浓度，IgG浓度降低的患者应与免疫学家密切合作进行管理，并可能需要IgG输注。 糖皮质激素毒性 在ANCA相关性血管炎的治疗中，糖皮质激素的使用被认为是不可避免的。过去4年发表的临床试验评估了新的和已建立的减少糖皮质激素累积暴露的药物的安全性和有效性（表4、5）。例如，PEXIVAS减剂量方案（2020 PEXIVAS Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis.pdf）在疗效方面并不低于标准剂量方案，显著降低了控制疾病所需的糖皮质激素累积剂量，并降低了严重感染的风险。所有三个主要指南或建议都承认低剂量方案是新的管理标准。 ADVOCATE试验用avacopan替代标准强的松减量治疗ANCA相关性血管炎，标志着血管炎试验向前迈出了重要的一步，因为它使用标准化方法测量糖皮质激素毒性的变化。Avacopan组在治疗开始后13周和2周的糖皮质激素毒性指数（GTI）评分均较低。(编者注AOVOCATE中引用的GTI来自这篇文献2017 Development of a Glucocorticoid Toxicity Index (GTI) using multicriteria decision analysis.pdf）。 GTI发展的里程碑
GTI计算
此外，avacopan在以下方面优于常规标准：在几个GTI阈值中下减少糖皮质激素毒性，包括最小临床重要差异10分。 在实践中，高剂量的糖皮质激素往往维持较长的时间，患者往往继续使用维持糖皮质激素方案。因此，现实世界中的患者比试验中的患者更可能接受更多的糖皮质激素。虽然在ADVOCATE试验中，达到主要终点的患者不迟于21周后，在两个GTI时间点，avacopan组和强的松组的糖皮质激素毒性继续增加。试验中90%以上的患者在第13周和第2周出现糖皮质激素毒性。这些发现强调了进一步缩短糖皮质激素疗程、减少糖皮质激素使用但仍能发挥和维持疾病控制的策略的必要性。 结论与展望 21世纪ANCA相关性血管炎的治疗发生了重大变化。本次综述概述了过去二十年来取得的发展和重大进展。在许多国家，ANCA血清学检测的标准化导致了早期诊断，进而转化为更好的患者结果。远离细胞毒性药物的治疗策略的发展轨迹是令人鼓舞和重要的，但尽管已经作出了大量努力来减少糖皮质激素的总体负担，但仍然过高。
未来几年新的治疗策略可能包括组织相邻的B细胞亚群，使用传统的抗CD20方法，如obinutuzumab或新的针对CD19的单克隆抗体。抗CD19导向的CAR-T治疗ANCA相关性血管炎的研究目前正在迅速增加。其他B细胞靶向治疗的目的是免疫调节，而不是耗竭，并进一步努力抑制补体途径的相关组成部分也有希望的潜在策略。另一个吸引人的方法是，竞争性干扰新生儿Fc受体，以迅速降低ANCA滴度，促进疾病控制。诱导和缓解方面也可能有所改善，采用更有效和更快的方法早期抑制疾病发作，以及采用不需要持续耗竭B细胞或长期使用糖皮质激素的方法维持缓解。 在接下来的10年中，ANCA相关性血管炎患者持续进展的可能性很高。然而，在诊断、治疗和监测ANCA相关性血管炎的能力方面取得实质性进展需要在了解疾病生物学方面取得突破。要阐明ANCA相关性血管炎的基本机制，就必须从具有良好特征的患者身上收集足够数量的生物样本，并将这些样本送入最有能力解决ANCA相关性血管炎特定转化问题的实验室。 |
|
|
