【原】专家论坛｜纪泛扑：妊娠期妇女和儿童丙型肝炎的管理

临床肝胆病杂志 2024-04-21 发布于吉林

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丙型肝炎病毒（HCV）感染是一个全球性的公共健康问题，直接抗病毒药物（DAA）的出现为丙型肝炎患者的治疗带来了革命性的突破。但对于婴幼儿、青少年和孕妇这一特殊人群的治疗仍存在诸多挑战，目前尚存“3岁以内低龄幼儿和孕妇丙型肝炎的治疗”这两块未完成的拼图。本文试图就妊娠期和儿童丙型肝炎的管理进行简要综述，以期为临床工作者提供参考与借鉴。

1妊娠妇女HCV感染现状及抗病毒治疗

在过去十年中，育龄期女性HCV感染的发病率和流行率有所增加，全球约21%的HCV病例发生在育龄女性中，其中孕妇HCV抗体的血清阳性率为1.72%～3.57%，略高于一般人群的血清患病率水平（1.4%～2.3%）。全球不同区域孕妇HCV感染的流行率存在差异，东地中海地区孕妇血清HCV抗体阳性率最高（6.21%），西太平洋地区最低（0.75%），孕妇血清HCV抗体阳性的其他重要危险因素包括受教育程度较低、危险性行为、输血史、手术史、流产史和性传播疾病史、文身或穿孔史等。

一方面，感染HCV的女性在妊娠期间发生产妇并发症的风险增加。研究显示，HCV RNA阳性的孕妇发生早产、妊娠期肝内胆汁淤滞、妊娠期糖尿病和产后出血的风险较HCV RNA阴性患者增加。另一方面，母婴/垂直传播是儿童慢性HCV感染的重要原因。据估计，HCV垂直传播率约为5.8%，在HCV与人免疫缺陷病毒（HIV）合并感染的孕妇中上升至10.8%。孕妇体内可检测到的HCV RNA是围产期传播的重要危险因素，血清HCV RNA≥6.0 log₁₀ IU/mL与母婴传播风险显著相关。

为了实现世界卫生组织（WHO）到2030年消除HCV感染作为公共卫生威胁的目标，怀孕期间筛查HCV感染具有重要的意义，早期发现和管理孕妇HCV感染不仅可以预防妊娠期产妇并发症，而且可以显著降低垂直传播和不良妊娠结局的风险。美国肝病学会（AASLD）和美国传染病学会（IDSA）2023年发布的最新丙型肝炎指南推荐在怀孕期间普遍进行HCV筛查，并将扩大妊娠期普遍HCV筛查的实施作为实现消除丙型肝炎的重要战略。欧洲肝病学会（EASL）则建议在孕妇中普遍进行HCV检测，作为全球消除战略的一部分，并建议在怀孕早期进行检测，以便适时转诊。此外，模型分析结果显示，普遍的产前HCV筛查改善了HCV感染妇女的健康结果，提高了对高危新生儿HCV暴露的识别，并且具有成本效益。

由于孕妇这一特殊群体通常排除在临床试验之外，导致指南中对于慢性HCV感染的孕妇是否接受DAA治疗仍存在争议。前期研究报道了2例妊娠晚期合并重型慢性丙型肝炎（CHC）的孕妇，实验室检查提示转氨酶>正常值上限的5倍，在接受基于索磷布韦（SOF）方案抗病毒治疗12周后，2例患者均获得持续病毒学应答（SVR），耐受性良好；2例孕妇所分娩的新生儿均行母乳喂养，出生后1年随访期间血清HCV抗体始终阴性。该研究被AASLD-IDSA 2023年发布的丙型肝炎指南引用，指南基于此研究结果推荐孕妇根据个人情况权衡获益和风险后可考虑给以DAA抗病毒治疗，EASL不建议妊娠期丙型肝炎治疗，但又以C2级证据提出在怀孕期间可以考虑治疗，或者在治疗期间意外怀孕的情况下，与患者就潜在风险和益处进行讨论并与肝病学和产科服务部门联合采取措施后，才能考虑治疗。我国最新的《丙型肝炎防治指南（2022年版）》建议对育龄期女性在DAA治疗前先筛查是否妊娠，已妊娠者，可以考虑继续妊娠，分娩哺乳期结束后再给予抗病毒治疗。如排除妊娠，则应告知，避免在服用DAA期间妊娠。该指南虽强调了育龄期女性HCV治愈后再妊娠进而杜绝母婴传播的“主动预防”策略，然而，对于处于妊娠期的丙型肝炎女性如何降低母婴传播风险则缺乏相应的指导意见。

尽管目前还没有关于DAA在孕妇中有效性和安全性的大规模临床研究数据，也没有一种DAA被许可用于妊娠期治疗，但较小的临床研究和病例报告没有发现明显的安全问题。一项Ⅰ期临床试验评估索磷布韦/来迪派韦（SOF/LDV）治疗妊娠期慢性HCV感染者，结果显示与非妊娠组相比，妊娠组未发现显著的药代动力学差异，且体内病毒载量在开始治疗10～21天大幅下降，所有患者均获得SVR，孕妇分娩的新生儿HCV RNA均阴性，未发现产妇或新生儿有临床意义的安全问题。印度一项前瞻性观察性研究纳入了26例慢性HCV感染孕妇，在孕早期接受SOF/LDV治疗，结果显示SVR率为100%，没有严重的不良事件发生，孕妇分娩的新生儿在出生后6个月随访HCV RNA均阴性。埃及一项研究调查了在DAA治疗期间意外怀孕的妇女的妊娠结局，研究共纳入了100例患者，均接受为期12周的DAA治疗方案，最终9例患者完成了完整的DAA疗程，其中7名妇女分娩了正常的足月新生儿，另外2名失访；在治疗后第12周的随访中，7名妇女均获得SVR，没有严重的不良事件发生。

2婴幼儿HCV感染现状及抗病毒治疗

中国HCV血清流行病学荟萃分析结果显示，我国一般人群HCV抗体阳性率为0.60%，其中儿童为0.09%～0.26%。随着对血制品检测和监管的不断加强，母婴传播逐渐替代血液传播成为儿童HCV感染最常见的传播方式。我国新版指南指出HCV抗体阳性的母亲传播HCV给新生儿的风险约为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%。多数研究认为，高HCV病毒载量的孕妇有较高的母婴传播风险；然而，似乎母乳喂养是安全的，并不会导致婴儿HCV感染；但是，对于有症状的母亲，尤其是病毒载量高或乳头破损者，或者当母亲同时感染HCV/HIV时，应慎重考虑母乳喂养。

围产期HCV感染的儿童中，大约20%的患儿会自发清除感染，中位清除HCV年龄15月龄，50%发展为慢性无症状感染，另有30%发展为慢性活动性肝炎。Zhu等的研究纳入了256例1～5岁慢性HCV感染儿童，其中163例（63.7%）HCV RNA阳性的患儿进行肝组织学活检，99.4%（162/163）患儿表现为G1和G2组织学炎症，89.6%（146/163）患儿表现为S1和S2纤维化，1例（0.6%）患儿为S3。这些病例的中位感染持续时间为11.5（6～24）个月，大多数病例都出现了轻度肝损伤和纤维化。该研究填补了1～5岁儿童丙型肝炎临床特征的空白，肝脏炎症和纤维化结局提示慢性HCV感染对儿童的危害不容小觑。

由于缺乏对围产期暴露的认识，大多数围产期感染的患儿并没有常规进行HCV相关检测。美国疾病控制与预防中心建议对所有围产期暴露的婴儿在2～6个月（<2月龄会出现假阴性）时检测HCV RNA，对于结果阳性的患儿应及时向具有儿科丙型肝炎管理专业知识的卫生人员进行咨询；而结果阴性的婴儿则无需进一步随访（除非临床需要）。对于以前没有进行过HCV相关检测的7～17月龄有围产期暴露史的婴儿建议进行HCV RNA检测；对于≥18月龄的围产期暴露儿童建议优先进行血清HCV抗体检测，如果血清HCV抗体阴性，则无需随访；如血清HCV抗体阳性，则需进一步进行HCV RNA检测，如果HCV RNA检测不出，提示儿童目前没有HCV感染，不需要进一步随访，血清HCV抗体阳性可能由于母体血清HCV抗体的被动转移导致。由于母体血清HCV抗体的被动转移，建议婴幼儿抗HCV的检测年龄不早于18月龄的围产期暴露儿童。美国丙型肝炎指南（2023年版）不建议在18月龄前重复进行HCV RNA检测；对于18月龄后血清HCV抗体阳性的儿童建议在3岁后进行HCV RNA检测以确认慢性丙型肝炎感染。

目前无HCV疫苗及特异性免疫球蛋白以预防感染。聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（PR方案）曾是治疗CHC的标准方案。Zhu等对162例1～5岁慢性HCV感染患儿给予PR方案治疗后有158例（97.5%）达到SVR，且耐受良好，提示该方案对于早期慢性HCV感染儿童是一种非常有效和具有成本效益的方法。随着DAA的上市，PR方案存在的治疗周期长、应答率较低和不良反应等问题逐渐凸显。目前，EASL、AASLD与WHO等机构均不再建议CHC患者使用PR方案，而推荐使用DAA方案进行治疗。从2017年4月美国食品药物监督管理局（FDA）批准首个用于青少年的DAA起，到2021年6月批准2个用于3岁及以上儿童的泛基因型（GT）方案：格卡瑞韦/哌仑他韦（GLE/PIB）和索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL），儿童抗HCV感染开启了新时代。DAA有效率高、安全且耐受性好，故建议无论疾病严重程度如何，均应使用经批准的DAA方案治疗所有3岁以上感染HCV的儿童和青少年。由于儿童感染有较高比例的自发清除率，AASLD-IDSA指南建议在开始DAA治疗之前进行HCV RNA检测以确认当前感染。

因为缺乏安全性和有效性数据，DAA方案未被批准用于3岁以下儿童。目前，少量病例支持基于SOF方案治疗病情严重的HCV感染婴儿是安全有效的。埃及学者Tucci等报告了1例腺苷脱氨酶缺陷重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）同时合并HCV GT4感染的5月龄患者，在经过连续12周的SOF/LDV治疗［SOF/LDV剂量为100/22.5 mg/d （15/3.4 mg·kg^-1·d^-1）］，成功实现了SVR。在SOF/LDV治疗1周时患儿曾出现弥漫性斑丘疹，但并未停药，继续治疗1个月后皮疹消退，并观察到HCV被快速清除。该患儿之后顺利接受Strimvelis治疗（一种治疗ADA-SCID的基因疗法），并在基因治疗和随访期间监测的HCV RNA结果持续阴性。由于并无3岁以下患儿SOF/LDV的推荐方案，其治疗剂量根据GT4a的成人和6岁以上儿童所用剂量推算得出，并将药片碾成粉末溶解在牛奶中服用。笔者团队也曾用SOF/LDV成功治愈1例重症CHC女婴。该女婴治疗时年龄为1.2岁（体质量<17 kg），HCV RNA为8 450 000 IU/mL（从4月龄开始阳性），ALT水平220 U/L（从4月龄开始反复异常），在经SOF/LDV治疗（150/33.75 mg/d）12周后得到安全治愈，且耐受性良好，随访第一年的生长参数正常。尽管报告案例数量有限，但该2例报告均支持索磷布韦方案治疗在重症HCV感染婴幼儿的可行性。未来仍需要大样本的验证研究。

3儿童和青少年HCV感染现状及抗病毒治疗

一项针对全球的模型研究显示，2018年，估计有326万名18岁及以下儿童和青少年患有慢性HCV感染，0～18岁儿童人群的病毒血症患病率估计值为0.13%。HCV流行率随着儿童年龄的增长而增加。母婴（垂直）传播是美国0～4岁儿童HCV感染的主要途径，约占儿童HCV感染途径的60%。而静脉药瘾是青少年（12～19岁）感染率上升的显著影响因素。EASL建议所有感染HCV的妇女所生的孩子都应从18月龄后开始接受HCV感染检测；WHO则建议受HCV感染影响最严重的人群（例如，静脉药瘾者、男男性行为者、HIV感染者以及慢性HCV感染母亲的孩子，特别是HIV合并感染者）的青少年进行筛查。对于大龄儿童及青少年，推荐的筛查与成人指南相似，基于抗HCV抗体的检测。如果抗HCV呈阳性并且排除了假阳性的情况，则应行HCV RNA定量和基因型检测来确定DAA方案及给药时间。目前的研究显示，在儿童及青少年中进行的DAA治疗性临床试验的疗效和安全性数据与成人研究的有效性和安全性数据基本相当。

自2017年以来，基于SOF的DAA的方案陆续被批准应用于3～17岁儿童和青少年。针对GT2、GT3的12～17岁的青少年患儿，在接受12周（GT2）或24周（GT3）索磷布韦400 mg每日1次和基于体质量的利巴韦林每日2次口服后，GT2患者的SVR率达到100%，GT3患者达到97%，其中未发现严重不良事件，最常报告的不良事件为恶心（27%）和头痛（23%）。一项HCV GT1 6～12岁患儿的2期、多中心、开放标签研究显示，SOF/LDV（400 mg/90 mg）固定剂量每日1次的口服，持续治疗12周，SVR率为98%，其药代动力学特征和不良反应与成人相似。2018年拓展至在3～6岁儿童患者的研究显示SOF 200 m/LDV 45 mg的固定剂量每日1次的口服，持续治疗12周或24周SVR率为99%，且无明确的严重不良事件。真实世界的研究也显示GT4青少年接受SOF/LDV治疗取得>97%的SVR率。GLE/PIB（300/120 mg）的泛基因型方案用于12～17岁的GT1～4青少年治疗8～16周SVR率为100%，3～11岁患儿在给予8～16周治疗后，SVR率可达到96%，且均无明显不良反应发生。

SOF/VEL的大型、多中心、开放标签研究纳入了216例3～17岁HCV基因型感染患儿，其中包含青少年（12～17岁）102人、年龄较大的儿童（6～11岁）73人和年龄较小的儿童（3～5岁）41人，无论是否为经治患者，是否合并肝硬化，SVR12在所有年龄组和基因型中均>92%，且不良事件发生率较小，仅有少部分患者因副作用停止治疗。并于2021年6月由FDA批准用于3～17岁儿童，最新EASL、AASLD和中国丙型肝炎指南均推荐选择用于任何基因型3～11岁患儿，无论是否经治和合并肝硬化均可选择依据体质量调整剂量后的口服12周疗程。

血液系统恶性肿瘤为青少年好发，HCV感染往往引起肝脏疾病进展更加迅速、HCV RNA再激活并且导致化疗中断增加恶性肿瘤复发风险，因此针对该特殊人群的DAA治疗值得关注。一项埃及的单中心、2期、开放标签研究纳入19例HCV GT4感染合并血液肿瘤的青少年，SOF/LDV治疗维持化疗的患儿均获得了快速病毒学应答及SVR，且无严重不良事件。12周SOF联合达拉他韦（DCV）治疗12～18岁GT1、GT3、GT4型感染合并血液系肿瘤患儿，92.9%的儿童实现快速病毒学应答，全部28例患者实现SVR。此外，埃及的一项研究显示12周SOF/LDV治疗65例初治或经治GT4感染合并血液系统疾病的12～18岁青少年均获得SVR，并且未发现严重不良事件的发生。

4小结

综上，在目前DAA可治愈绝大多数丙型肝炎的大背景下，丙型肝炎抗病毒治疗领域仅存妊娠期和婴幼儿丙型肝炎尚待进一步明确；此外，青少年丙型肝炎的治疗，特别是存在特殊合并症情况下的治疗，亦不容忽视。相信随着循证医学证据的逐渐充实，丙型肝炎DAA治疗的拼图会最终完整，实现真正的“全员治疗”。