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我国不仅是糖尿病大国，也是慢性肾脏病（CKD）大国，2型糖尿病（T2DM）相关CKD的管理面临患者数量庞大、治疗手段有限等巨大挑战。近年来，微量白蛋白尿已成为T2DM相关CKD筛查、诊断和评估疗效的关键指标，国内外专家一致呼吁并探索以尿白蛋白肌酐比值（UACR）为干预靶点的CKD最佳管理[1]。最新数据显示，我国近3/4（72.6%）的T2DM相关CKD患者处于微量白蛋白尿期（UACR 30~300 mg/g）[2]。长期持续存在的微量白蛋白已成为困扰临床医生的一大难题，很多糖尿病肾病患者因此陷入治疗困境，蛋白尿难以治疗也意味着病情进展得不到有效控制，肾心不良结局风险增加。 本文中，成都医学院第二附属医院姚婷副主任医师分享了一例相关病例的诊治经验，并邀请四川大学华西医院冉兴无主任医师对该病例进行点评。它山之石可以攻玉，期望该病例分享能为临床医生治疗类似患者提供启迪。 病例作者  姚婷 副主任医师 点评专家  冉兴无 主任医师 患者基本信息 患者男性，51岁，主因“发现血糖升高11+年，蛋白尿6+年”于2023年4月就诊。 病史及体格检查 现病史 患者于11+年前因“口干、多饮、多尿、伴体重下降”就诊，明确诊断“2型糖尿病”，给予二甲双胍、阿卡波糖、格列齐特缓释片等降糖治疗。6+年前因“血糖控制不佳”入院，检查发现HbA1c9.9%，空腹血糖14.5 mmol/L，胰岛功能差，给予门冬胰岛素30联合阿卡波糖控糖；并首次发现微量白蛋白尿（UACR 86 mg/g），嘱严格生活方式干预（饮食运动疗法）并严格控糖。此后患者定期随访，整体血糖控制尚可。 3+年前患者因“双下肢麻木”再次住院时，发现持续微量白蛋白尿较前增加（UACR 101 mg/g），肾功能下降明显（血肌酐198 μmol/L，eGFR 33.7 ml/min/1.73m2），血脂升高明显（甘油三酯2.23 mmol/L，总胆固醇6.85 mmol/L，其余血脂相关指标未见异常），眼底检查显示眼底硬性渗出，故调整治疗方案，停用阿卡波糖，改为在胰岛素（门冬胰岛素30注射液 20u ih早餐前、18u ih晚餐前）基础上联用DPP-4抑制剂，并启用SGLT2抑制剂（达格列净10 mg qd），加用阿托伐他汀调脂。 此后患者血糖控制良好，维持原降糖治疗方案，但白蛋白尿逐渐加重，2+年前由微量进展为大量白蛋白尿（2022年4月，24小时尿蛋白定量312 mg/24h；2022年4、10、12月，UACR分别为298 mg/g、326 mg/g、297mg/g），伴血肌酐升高，eGFR波动于30~60 ml/min/1.73m2（2022年4、10、12月，血肌酐分别为119 μmol/L、201 μmol/L、122 μmol/L；eGFR分别为61.4 ml/min/1.73m2、32.6 ml/min/1.73m2、59.6 ml/min/1.73m2）。糖尿病周围神经病变症状时轻时重，眼底检查显示渗出持续存在，未见微血管瘤及出血点。陆续加用肾炎康复片、羟苯磺酸钙、阿魏酸哌嗪、胰激肽原酶、依帕司他等传统并发症治疗药物，症状缓解不明显。患者UACR波动在300 mg/g左右，在“微量白蛋白尿”和“大量白蛋白尿”之间反复横跳。现为进一步改善蛋白尿及肾功能就诊。 既往史 无特殊。 体格检查 血压130/78 mmHg，体重68 kg，BMI 25.28 kg/m2，腰围94 cm。足背动脉搏动可，双下肢针刺觉、温度觉、振动觉、压力觉未见明显异常。 实验室检查  辅助检查 眼底检查：眼底可见渗出，未见微血管瘤及出血点。 颈动脉彩超：颈总动脉内膜厚度不均匀，右侧颈总动脉分叉处最后16.8 mm×3.0 mm，左侧颈总动脉后壁最厚处10.2 mm×2.2 mm。 当前诊断 2型糖尿病 糖尿病合并慢性肾脏病（G3aA2期） 糖尿病周围神经病变 糖尿病视网膜病变（非增殖期） 治疗思路及用药调整 结合患者个体情况，姚婷副主任医师梳理该病例特点如下： 01 中年男性，诊断糖尿病时间较长（10年以上）； 02 出现多种糖尿病相关并发症，包括T2DM相关CKD伴蛋白尿、糖尿病视网膜病变（非增殖期）和糖尿病周围神经病变； 03 已采取生活方式干预并综合管理血糖、血脂、血压（无高血压），联用保肾、改善微循环及神经营养等药物，但多种并发症不缓解，肾脏病变更有缓慢进展趋势。 结合上述特点，并考虑到该患者治疗意愿强烈，依从性高，经济条件尚可，经综合管理血糖、血脂、血压，UACR仍逐渐增加，为进一步管理白蛋白尿，保护心肾，减少靶器官损伤，经与患者沟通，建议启用非奈利酮进行治疗。根据目前指南推荐及说明书要求，起始非奈利酮需评估患者血清钾水平，根据eGFR水平选择低剂量10 mg qd或标准剂量20 mg qd起始，在开始治疗后4周内检测血钾并调整剂量。起始时（2023年4月），该患者血钾水平<4.8 mmol/L，eGFR略低于60 ml/min/1.73m2（54.8 ml/min/1.73m2），故选择非奈利酮起始剂量为10 mg qd。 非奈利酮治疗1个月后随访（2023年5月），复查血钾<4.8 mmol/L、eGFR 32.3 ml/min/1.73m2，较1个月前有明显下降，但蛋白尿缓解明显（UACR从216 mg/g降至168 mg/g），姚婷副主任医师建议维持方案，嘱患者继续随访。但患者随后因购买不到药物陆续停用肾炎康复片、胰激肽原酶和依帕司他，深感焦虑。通过线上随访，患者多次表达了对自身肾功能的担心，并自行将非奈利酮剂量上调为20 mg qd。作为主管医生，姚婷副主任医师一方面充分理解患者对自身健康的关注与期待，安抚患者的焦虑情绪，另一方面也对患者进行了教育和反复沟通，要求患者在当地也需密切监测肾功能指标，如有问题随时联系。 非奈利酮治疗3个月后随访（2023年7月），患者白蛋白尿进一步下降，UACR 67 mg/g，血肌酐178 μmol/L，eGFR 37.5 ml/min/1.73m2，电解质未见异常，肾功能轻微回升。患者对疗效很满意，继续维持治疗。 非奈利酮治疗5个月后随访（2023年9月），UACR下降至43 mg/g，血肌酐下降至106 μmol/L，eGFR上升至70.1 ml/min/1.73m2，患者自觉双下肢乏力、麻木症状缓解。 非奈利酮治疗7个月后随访（2023年11月），患者eGFR维持在69.3 ml/min/1.73m2，UACR 61 mg/g，患者对治疗效果非常满意。 患者自首次发现白蛋白尿以来，至启用非奈利酮治疗后的尿蛋白和肾功能变化情况如图1所示。可见，在启用非奈利酮治疗后，患者白蛋白尿快速改善并维持在较低水平，eGFR在经历一过性下降后也逐渐恢复并改善至常水平。在非奈利酮治疗期间，血钾一直在正常水平。  图1. 起始非奈利酮治疗前后的尿蛋白和肾功能变化 此外，在非奈利酮治疗5个月后随访（2023年9月）时，复查眼底情况，显示既往眼底的硬性渗出消失，糖尿病视网膜病变（DR）明显缓解（图2）。  图2. 起始非奈利酮治疗前后的眼底变化  专家点评 临床上，对于糖尿病病程较长的患者，即使发现糖尿病相关并发症的进展，通常也会受限于治疗手段的缺乏，而感到束手无力。例如，本病例罹患T2DM相关CKD伴白蛋白尿的时间长达6年多，但一直控制欠佳，病情呈逐渐进展趋势。患者在生活方式干预基础上，综合管理血糖、血脂、血压（因血压正常，故未应用RAS抑制剂），给予传统的保肾、改善微循环等中西药物治疗，并于3+年前就启用了SGLT2抑制剂以保护心肾并辅助降尿蛋白，但糖尿病相关并发症仍在缓慢进展，尤其是白蛋白尿的治疗效果甚微，UACR波动在300 mg/g左右，eGFR也一度降至仅略微高于30 ml/min/1.73m2。此时，这例患者的治疗陷入了困局，还有什么“武器”可以助临床一臂之力？ 新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮的出现，为T2DM相关CKD患者带来了新曙光。这是全球首个被证实对T2DM相关CKD患者具有明确肾脏及心血管保护作用的新型MRA，不仅可以改善肾心结局，降低肾脏复合终点和心血管复合终点风险，而且在降低白蛋白尿方面也展现出显著作用，用药4个月降低UACR达32%且保持稳定[3]。在本例患者中，非奈利酮降低尿白蛋白的作用得以验证，用药1个月即降低UACR 22%，用药3个月降低UACR达69%且后续保持稳定。微量白蛋白尿期被视为“逆转”CKD病情的有效“窗口期”，随着尿蛋白明显减少，患者的肾功能也相应好转，更有助于提升治疗依从性和治疗信心，延缓糖尿病肾病进展和降低未来心血管事件风险。 我们注意到，该例患者在启用非奈利酮后，曾出现eGFR短期下降。这种情况考虑为MRA在用药起始阶段快速影响肾小球内压及血流动力学所致，故在治疗早期可出现eGFR比较明显的下降，多集中在起始治疗1个月内[4]。实际上，目前用于糖尿病相关CKD管理的药物例如RAS抑制剂和SGLT2抑制剂，均会在治疗早期引起eGFR下降，多为一过性，与肾单位丢失无关。早期可逆性eGFR下降并不意味着需要停用这类药物，且不会影响这类药物的远期心肾获益。具体到该例患者，在非奈利酮治疗第1个月出现eGFR下降，但随后即开始回升，治疗4个月时eGFR已改善至60 ml/min/1.73m2以上，且后续维持疗效。 此外，我们在该病例中观察到了启用非奈利酮之后的眼底改善现象，这既令人惊喜，也有迹可循。该患者除糖尿病肾病外，还并发糖尿病视网膜病变（DR）。实际上，CKD与DR具有共同的危险因素和相似的病理生理机制[5]，两者通常相伴发生。该患者在3+年前眼底检查即提示有DR，且一直持续至启动非奈利酮治疗之前，而在非奈利酮治疗4个月后复查则发现既往眼底的硬性渗出消失，提示DR已明显缓解。 这与之前发表的一项回顾性分析（ReFineDR/DeFineDR研究）结果相印证。该研究发现，对于T2DM相关CKD同时合并DR的患者，在标准治疗（RAS抑制剂）基础上联合非奈利酮具有潜在获益——可降低威胁视力事件发生的趋势，并降低需眼部干预治疗的患者比例，非奈利酮或可预防非增殖期DR进展[6]。这提示，非奈利酮可能对T2DM相关CKD患者带来心肾以外更广泛的远期获益，未来大有可期，希望将来能得到更多研究证据的支持和验证。 总之，该T2DM相关CKD患者在已采用目前标准治疗但微量白蛋白尿仍长期控制欠佳，治疗陷入僵局之际，起始非奈利酮治疗带来了明显转机，患者蛋白尿和肾功能在短期之内即有明显改善，DR也明显缓解，且安全性良好，治疗期间血钾一直正常，患者满意度很高。建议临床上对于合适的T2DM相关CKD患者，应对微量白蛋白尿进行早期管理，及时启用具有明确肾心获益的药物非奈利酮，可与SGLT2抑制剂联用，进一步加强对白蛋白尿的管理，尽早打破治疗困境，早用早获益。 专家简介  冉兴无 教授，主任医师 硕士生研究生导师、博士后合作导师。四川大学华西医院糖尿病足诊治中心主任，四川大学华西医院创面修复创新中心主任，四川大学华西医院内分泌科主任。中华医学会糖尿病分会常委兼糖尿病足病与周围血管病变学组组长，中华预防医学会组织感染与损伤预防与控制专业委员会副主任委员，中国医师协会内科培训专业指导委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足分会副主任委员，西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员，四川省糖尿病防治协会副会长，四川省医学会创面修复专业委员会主任委员，四川省医学会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员，四川省医师协会内分泌代谢专科医师分会副会长，四川省学术技术带头人，四川省卫生计生委领军人才。  姚婷 成都医学院副教授，成都市核工业四一六医院·成都医学院第二附属医院副主任医师。成都医学院优秀教师，四川省老年内分泌暨糖尿病专委会委员，四川省糖尿病防治协会理事会会员。长期从事内分泌临床工作，擅长肥胖、糖尿病、甲状腺疾病、骨质疏松、多囊卵巢综合征以及肾上腺、垂体等相关疾病的诊治，在核心期刊上发表论文10余篇。 参考文献 1. McGill JB, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2022; 10: e002806. 2. Dalong Zhu, et al. The Prevalence and Risk Factors of Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes in China—A Cross-Sectional Study. Diabetes. 2023; 72(Supplement_1): 1373-P. 3. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6):474484. 4. 《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(10): 907-916. 5. Park HC, et al. PLoS One. 2019; 14(7): e0220506. 6. Rossing P, et al. ADA 2022; Poster 826-P. |
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