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液体过负荷与各种临床情况下的发病率和死亡率有关，包括心力衰竭和危重疾病。它在几乎所有器官系统中都有病理后遗症。液体过负荷患者的正确处理需要了解基本的病理生理学知识，客观评估容量状态，选择适当的治疗方案，以及维持和调节组织灌注量。评价容积状态的方法有很多，但没有一种是没有限制的。在这篇综述中，我们讨论了各种床旁工具在检测液体过负荷和评估血液动力学状态方面的诊断价值、预后意义和不足。其中包括临床检查、生物标志物、血容量评估、生物阻抗分析、即时超声和远程肺压监测。在我们看来，临床医生必须采用多参数方法来抵消单个方法的局限性，以制定适合患者需求的管理计划。 识别和治疗液体过负荷(FO)是管理心力衰竭(HF)患者的关键组成部分。FO的病理生理是复杂的，涉及绝对容量增加、液体从静脉容量床到中心静脉循环的重新分配以及由于肾功能障碍、盐水滞留和内皮功能障碍而导致的清除不足的相互作用。FO导致以心脏充盈压力升高为特征的血流动力学充血，进而导致临床充血，表现为端坐呼吸、颈静脉压升高、外周水肿和啰音等体征和症状。众所周知，在因失代偿性心衰住院的患者中，出院时持续充血预示着更糟糕的结果。在不久前，FO的有害影响越来越多地在其他临床环境中被认识到，例如在危重疾病中，经验性静脉输液(IVF)是一种常见的情况。在一项包括19,902名入住重症监护病房(ICU)的患者的荟萃分析中，发现死亡患者在ICU住院1周后的累积液体平衡比存活患者高4.4升。此外，与自由液体管理相比，限制性液体管理与较低的死亡率相关（24.7vs33.2%;P＜0.0001）。同样，在一组肝硬化危重患者队列中，ICU入院后7天液体平衡中位数较高(+13.50
vs +6.90 L;P =
0.036)与院内死亡率增加相关。有趣的是，最近的一项临床试验表明，与标准治疗相比，限制性液体管理策略对感染性休克患者是安全的(即宽松策略)。虽然限制组的结果并不优越，但值得注意的是，与先前的研究相比，标准治疗组接受的液体要少得多(中位数为3.8L)。虽然目前的证据不能确定FO与死亡率之间存在直接的因果关系，但它是医源性发病率的一个潜在可预防的原因。有数据表明，FO对几乎所有器官系统都有不利影响(图1)。例如，FO会导致肺水肿、肺顺应性降低、呼吸功增加;谵妄，颅内压升高;长期肠梗阻，肝合成功能受损，胆汁淤积，药物吸收受损;心脏收缩功能受损和传导异常;急性肾损伤(AKI)
;伤口愈合延迟等等。此外，FO对静脉充血和导致器官灌注受损的作用正得到越来越多的承认，挑战了传统的正向血流中心范式，并将焦点从“液体反应性”转移到“液体耐受性”。客观评估液体状态是及时发现FO和滴定治疗以优化血流动力学的关键步骤。尽管肺动脉导管等侵入性方式是准确的，但其的应用仅限于一小部分危重患者，并不一定能改善预后。在这篇综述中，我们将提供各种床旁工具/实验室测试的概述，以评估FO和充血，重点但不限于HF。 
仔细的病史记录和心肺系统的体格检查是FO患者管理的第一步。这些检测旨在检测心脏充盈压升高及其后果。然而，如前所述，在没有临床充血的情况下可能存在血流动力学充血。因此，可以想象，这些发现的灵敏度相对较低，无法检测持续的充血。仅仅依赖这些最终会导致临床上明显的FO和反复住院。例如，在一项包括50例射血分数严重降低(18%)的HF患者的研究中，尽管特异性良好，但啰音、水肿和平均JVP升高对检测≥22
mmHg的肺毛细血管楔压升高的综合敏感性仅为58%。同样，在一项包含有呼吸困难患者的22项研究的荟萃分析中，对于诊断充血性心衰，端坐呼吸、外周水肿、JVP、第三心音和啰音的综合敏感性分别仅为50%、51%、39%、13%和60%。在这些参数中，唯一的正似然比大于10的是第三心音(S3奔马律)，具有讽刺意味的是，它的灵敏度最低。总之，大多数常规体检结果在有时是有帮助的，但没有这些体格检查结果并不能排除充血。患者的体重对于诊断是有用的，但受到文件错误、设备校准不准确以及无法检测到与再分布相关的FO的限制。在HF患者中研究了几种生物标志物，大致可分类为炎症标志物(c反应蛋白、髓过氧化物酶)、纤维化和细胞外重构标志物(前胶原蛋白、半乳糖凝集素-3、ST2)、机械应变/拉伸标志物(利钠肽、CD146、CA125)、血流动力学稳态标志物(肾上腺髓质素、肽素)、组织灌注标志物(乳酸)和心肌细胞损伤标志物(肌钙蛋白)。在这里，我们讨论了一些临床实践中常用的生物标志物。在ICU环境下，由于不同的特异性和多种混杂因素的存在，它们的应用往往受到限制。在出现心力衰竭症状的患者中，利钠肽经常被用作临床评估的辅助手段。事实上，B型利钠肽(BNP)水平对这类患者的HF诊断具有极好的阴性预测价值(水平≤50
pg/mL时为96%)。此外，它们还具有预后意义，观察性研究显示，在去充血治疗后BNP水平降低的患者预后更好。尽管数据很少,但在脓毒性心肌病的危重患者中也观察到类似的结果。在一项研究中，BNP随时间推移而下降(至<500
pg/mL)带来了有利的结果。然而，在最近的两项临床试验中，与标准治疗相比，在射血分数降低（HFrEF）的心衰患者中，利钠肽引导治疗与更好的心血管预后无关。此外，尽管同时存在血流动力学充血，大约20-35%的射血分数保留（HFpEF）的心衰门诊患者可能表现为间歇性或慢性钠肽缺乏状态。此外，肾功能不全患者的利钠肽浓度升高，因为清除受损限制了它们的效用。心衰通常被描述为心脏泵不能支持足够的氧气输送到组织。然而，令人惊讶的是，75%的晚期HF患者血乳酸(组织灌注不足的标志)是正常的，且动静脉氧差扩大。另一方面，入院时乳酸水平升高的急性心衰患者死亡风险更高。虽然心衰治疗可以降低乳酸水平，但目前尚不清楚乳酸引导的治疗是否能转化为更好的临床结果。在脓毒性休克的情况下，这一点就更加模糊了，因为乳酸清除率降低(而不是乳酸清除率增加)可能促使临床医生在没有组织灌注不足的情况下实施静脉输液，从而导致医源性液体过负荷。例如，在ANDROMEDA-SHOCK试验中，与毛细血管再灌注时间引导组相比，乳酸引导复苏组在前8小时内接受了超过400毫升的静脉输液，而在72小时内出现了更多的器官功能障碍。 血浆体积(PV)的扩大导致红细胞浓度的降低(血液稀释)，反之亦然。因此，血液浓缩或清除液体后红细胞压积增加被认为是评估去充血和血浆再充盈率的替代指标。在一项包括102例急性心衰住院患者的研究中，与血液浓缩患者相比，前3天血液稀释与严重肺水肿程度相关(85%vs63%，p
< 0.01)。此外，血液稀释组心衰相关再入院率更高(34%vs9%，p
<
0.01)。同样，在PROTECT试验的事后分析中，尽管住院HF患者的肾功能略有下降，第一周血红蛋白水平的快速升高与有利的结果独立相关。相反，一部分HF患者可能有真性红细胞增多症，这是对慢性低心输出量状态、低氧血症组织灌注和组织酸中毒的反应。这可能会增加血栓形成的风险和血液高粘度引起的心肌工作负担。在这种情况下，临床医生必须谨慎行事，不要将稀释相关的假性贫血误认为是真正的贫血，特别是在考虑应用促红细胞生成素治疗时。在某些情况下，定量分析PV可能有助于根据调整后的红细胞体积来滴定利尿剂治疗。CA125是一种高分子量的跨膜糖蛋白，用于卵巢癌的诊断和预后。最近，人们对其作为心衰充血的生物标志物的作用重新产生了兴趣。有研究认为，CA125从间皮细胞表面脱落是对机械应力(如FO)和炎症刺激反应的结果。在HF患者中，高CA125水平与浆膜腔积液的存在相关，并与血清TNF-α、IL-6和IL-10水平等炎症标志物呈正相关。在一项系统回顾的综述和荟萃分析中，包括23项研究调查其在HF管理中的作用，发现血清CA125水平从(NYHA)的I/II级到III级，再从III级到IV级，与心功能下降同步增加。此外，CA125水平较高的心衰患者预后较差。在最近一项包括191例急性心衰患者的前瞻性观察研究中，CA125已被证明与周围水肿、胸腔积液和下腔静脉(IVC)直径增加呈正相关且独立。另一方面，NT-proBNP与胸腔积液和下腔静脉直径相关，但与周围水肿无关。值得注意的是，CA125与下腔静脉直径有更好的相关性。这些发现表明CA125是右心功能障碍和静脉充血的更好标志，而NT-proBNP更能指示左侧充血压力和肺充血。 血容量分析(BVA)基于指标稀释技术，其中将已知数量的物质(q)溶解在未知体积(V)的液体室中，并测量其浓度(C)。则未知体积可由公式V
=
q/C计算。在目前市售的方法中，静脉注射标准剂量放射性碘标记白蛋白(I-131)。注射前采集血液样本，一旦示踪剂在血液中充分循环，再按一定时间间隔采集一系列样本。然后使用半自动化计算机计数器测量每个样品的血浆放射性，该计数器通过比较注射前未稀释的示踪剂浓度与由于白蛋白转导到细胞外空间而随时间稀释的示踪剂浓度来计算患者的PV(图2)。总BV根据测量的PV和患者的红细胞压积来确定。正常总BV通常定义为在患者预期正常值±8%(约3个标准差)范围内的测量体积，红细胞质量和PV为在预期正常值±10%范围内的测量体积。轻度到中度的总BV扩张定义为正常体积的8%(红细胞团和PV为10%)至25%，重度扩张为≥的25%。在177例因HF(混合射血分数)住院的患者队列中，与倾向匹配的对照组相比，以BVA为入院指导的去充血策略与较低的30天死亡率和再入院率相关(分别为2.0vs11.1%和12.2vs27.7%;P
< 0.001)。在另一项包括26例HF患者的研究中，其中24例入院时高血容量(BV
+39%)，出院时BV仅轻微下降(+30%)，尽管体重大幅下降(-
6.9 kg)。这一观察结果与先前报道的数据一致，这些数据引起了人们对使用常规监测工具时缓解充血不足的担忧。图2.血容量评估原理：静脉注射一定剂量的白蛋白I-131示踪剂。一旦示踪剂在血液中完全循环，就会抽取一系列小规模的血液样本。血容量分析仪通过比较注射前未稀释的示踪剂浓度与患者血液样本中稀释的示踪剂浓度，自动计算患者的血容量。人体数字表示在注射示踪剂后以推荐的间隔采集血样时连续计算的血量。由于示踪剂从血管内到血管外空间(描绘为红色静脉外的粉红色圆点移动)，其数量在血管内减少，意味着更高的稀释因子，因此更高的血量。红线表示所分析的绘制到时间0或注射时间的回归计算，这表明真实的血管内总血流量水平。红线是白蛋白渗出的量度，也是毛细血管通透性的量度。 BVA的应用通常局限于有血流动力学不稳定的危重病人，或者由于分析假设了稳态条件却经历急性容量变换的病人。然而，精心挑选的FO风险增加的患者可能会从中受益。在一项包括100名外科危重患者的临床试验中，Yu等人证明，与根据肺动脉导管参数进行管理的对照组相比，BVA管理策略可以改善预后。(死亡率为8vs24%，p=
0.03)。如前所述，BVA可以根据示踪剂随时间的稀释提供有关白蛋白转导率的信息。在包括4名COVID-19危重患者的有趣病例系列中，Bakker等人利用了这一特征评估毛细血管渗透性。需要更大规模的研究来了解如何利用这些信息来滴定治疗。胸片是诊断急性心衰和液体过负荷最常用的方法。主要表现包括中央血管充血、间质水肿伴Kerley
b线、心脏扩大和胸腔积液。它也可以揭示呼吸困难的其他原因、共存的胸部疾病、瓣膜或心包钙化。值得注意的是，正常胸片不应用于排除心衰的诊断，因为高达20%的急性心衰患者没有表现出任何影像学异常。仰卧位胸片进一步限制了诊断的实用性。话虽如此，通过放射学评分评估出院时的残余肺充血已显示出比体格评估、超声心动图参数和脑钠素更能预测更不良预后。在我们的实践中，更偏向肺部超声优于胸片诊断和监测充血。超声除无辐射外，对心源性肺水肿有较好的诊断准确性。例如，在最近的荟萃分析中，与胸片相比，肺部超声的敏感性和特异性分别为91.8%vs76.5%和92.3%vs87%。 生物阻抗分析(BIA)涉及将交流电应用于身体并测量阻抗/电阻的变化，因为它与体积变化有关。它可用于定量体内总水分、细胞内水分、细胞外水分、蛋白质和脂肪水平。BIA已成功用于评估围手术期液体衰竭，测量慢性心衰、肝脏疾病和肾脏疾病患者的身体成分。在接受维持性透析的患者中，关于常规BIA引导的干重调整是否预示着有利的结果，存在相互矛盾的数据。例如，一项单中心研究显示，与常规护理相比，BIA引导的超滤策略可降低死亡率(风险比[HR]
0.1, p =
0.03)。尽管有更好的FO控制的建议，这些发现在血液透析和腹膜透析患者的其他临床试验中没有得到重复。由于FO会对生活质量产生负面影响，对于这些难以控制液体状态的患者来说，它仍可能对一部分患者有益。在急性心衰患者中，BIA可靠地反映了水合状态的变化，与超声心动图参数、利钠肽水平相关，并可以预测住院时间。然而，与标准治疗相比，BIA引导的减充血治疗在结果方面并没有表现出优势。在危重患者中，BIA作为水合状态测量的准确性目前尚不清楚。BIA的一个关键限制是它无法检测细胞外体积扩张的位置(例如，胸腔积液、肺水肿、腹水、静脉充血)。此外，如果患者体位不正确，或由于胸毛、出汗或皮肤病变而不能适当放置电极，则可能发生对结果的误解。即时超声检查(POCUS)是一种由临床医生执行的有限的床边超声检查，以回答重点问题，以确认诊断或减少鉴别诊断或指导手术。在过去的几年里，多器官POCUS已经发展成为急诊医学、重症监护和肾病学等专业体检的辅助手段。我们之前提出了泵-管-泄漏方法对心衰和FO患者进行目标导向的pocus辅助血流动力学评估。泵代表聚焦的心脏超声(FoCUS)，管道代表IVC超声和静脉充血的多普勒评估，泄漏表示肺和腹腔血管外积液。这可以评估前向血流和心脏充盈压力升高的影响。在出现FO症状和体征的患者中，快速主观评估或“目测”左心室(LV)大小和运动可提供EF的定性估计，如果由非心脏病专家进行短期培训，则相当准确。此外，是否有心包积液、明显的瓣膜功能障碍和房室扩大也可以评估。容量过负荷和急性压力过负荷与舒张期右心室(RV)增大和室间隔变平有关(在胸骨旁短轴心脏切面上评估为D形LV)，而慢性压力过负荷导致收缩和舒张期两者均变平。右心室增大通常伴有功能性三尖瓣反流，这进一步加剧了右心室舒张末过负荷，并导致右心房压(RAP)升高和中心静脉充血。下腔静脉超声可用于估计RAP。图3显示了一位表现为心衰加重和FO的患者的FoCUS图像。在大约14升的液体清除后，室间隔变平和三尖瓣反流几乎完全消失。接受多普勒应用训练的用户可以通过测量左室流出道速度时间积分来评估床边的每搏量。这有助于了解心脏指数，并评估选定患者的液体反应性，潜在地避免医源性FO。此外，执行多普勒增强焦点的能力允许评估左室充盈压力，这可以用于门诊滴定利尿剂治疗。例如，在一项包括1135例射血分数降低的心衰患者的研究中，以左室充盈压力和BNP水平为治疗指导的组死亡发生率(HR
0.45, p <
0.0001)较低，死亡或肾功能恶化的发生率也较低（HR＜0.49，p＜0.0001）与标准治疗组相比，平均随访时间为37.4个月。在危重患者中，FoCUS的诊断效用已经确立，特别是在未分化性低血压和急性呼吸衰竭的情况下。在预后方面，超声心动图显示左室和右室功能障碍与这些患者的死亡率升高有关。目前，还没有随机对照试验验证FoCUS对改善危重疾病预后的影响。由于难以确定死亡率以外的结果变量，难以招募具有临床平衡的ICU团队，以及基于FoCUS在异质组中的发现制定标准化治疗方案，因此不太可能进行这样的试验。图3.心力衰竭恶化患者的心脏超声图像：在胸骨旁长轴切面(A)可见舒张期室间隔变平，在心尖四腔切面(C)可见定性的中至重度三尖瓣返流(箭头)；出院时的图像(b-d)显示这些异常几乎完全消失。RV：右室；LV：左室。下腔静脉大小和可塌陷性用于估计RAP，是综合超声心动图的标准组成部分。然而，下腔静脉参数与右心导管衍生RAP之间的相关性充其量是适度的，在机械通气患者中无效。此外，IVC
POCUS受到许多技术缺陷的限制，限制了其实际效用，特别是在单独使用时。话虽如此，下腔静脉是液体耐受性的一个很好的指标，因为过多的下腔静脉血流几乎总是表明在FO预诊概率高的患者中RAP升高。换句话说，这类患者右侧充盈压力升高，对IVF治疗不耐受。在心衰患者中，下腔静脉内径增大已被证明与不良后果相关。例如，在一项涉及80例急性心衰住院患者的研究中，入院时下腔静脉直径≥1.9
cm与较高的90天死亡率相关(25.4%
vs. 3.4%;P = 0.009)和180天高死亡率(29.3
vs. 3.4%;P = 0.003)。同样，在门诊管理的大型心衰患者队列(N
= 355)中，下腔静脉直径每增加0.5
cm，心衰入院风险增加38%(风险比[RR]
1.38, p < 0.01)。与直径<2
cm的患者相比，下腔静脉直径2
- 2.49 cm的患者与≥2.5
cm的患者(RR
2.39, p < 0.01)HF入院的风险成比例增加(RR
1.79, p < 0.01)。对全身静脉的多普勒评估使我们能够评估RAP升高的下游影响。这一点很重要，因为器官灌注取决于流入和流出压力。流出压力(RAP)升高损害灌注，导致器官功能障碍(如AKI)。一种量化全身静脉充血的方案称为静脉过量超声VExUS(Venous
Excess
Ultrasound)，最近已在心脏手术患者中得到验证，并迅速被各种临床环境所接受，包括心衰和危重疾病。简而言之，VExUS包括评估肝、门静脉和肾实质静脉的血流模式，并根据血流改变的严重程度评分。图4.静脉过度超声(VExUS)分级：当下腔静脉直径<2
cm时，根据肝、门、肾实质静脉多普勒异常的严重程度，确定三个充血级别。当收缩(S)波小于舒张期(D)波但仍低于基线时，肝静脉多普勒被认为是轻度异常；当S波倒置时，被认为是严重异常。门静脉血流速度在30~50%时为轻度异常，≥为50%时为重度异常。星号表示搏动性测量点。肾实质静脉血流频谱呈明显的S、D分量搏动性时轻度异常，单相D-型时为重度异常。图5左图：下腔静脉充血(箭头)，肝静脉多普勒仅舒张期(D)，门静脉搏动性多普勒，液体超负荷和严重静脉充血患者的单纯或单相肾实质静脉多普勒；右图：显示正常的下腔静脉，直径<2
cm(箭头)，静脉波形正常。图4描述了VExUS评分系统，图5显示了严重充血患者的波形。值得注意的是，IVC和VExUS的成分都不能区分压力超负荷(如肺动脉高压)和容量超负荷，因此，研究结果必须在适当的临床背景下进行解释。无论是什么原因，VExUS评分高仍然表明末稍器官充血。在最初的研究中，存在严重的血流异常在两条或两条以上的静脉中，并伴有扩张的IVC(≥2
cm)，可以预测AKI的风险(HR
3.69, p =
0.001)，优于单独的中心静脉压测量。其他几项研究证实了VExUS的各个成分的预后意义。例如，在另一个心脏手术队列中，门静脉搏动和肾内静脉血流改变与AKI相关(HR分别为2.09,p
= 0.02和2.81,p
=
0.003)。一项前瞻性观察性研究评估了114例ICU住院患者使用VExUS的预后效果;异常肝静脉多普勒血流预测30天肾脏事件风险的优势比为4;然而，门脉和肾实质静脉异常没有这种关联。在未选择的危重患者队列中，AKI的异质性可能导致了差异。在心衰的情况下，肾实质静脉的血流改变在心血管疾病发病率和死亡方面显示出较差的预后。这些多普勒波形的一个关键优势是它们是动态的，可以实时监测对去充血治疗的反应。临床试验正在研究波形引导治疗对患者预后的影响。床旁肺超声可以在症状出现前检测到肺血管外积水，甚至在诊断心源性肺水肿方面优于胸片。在正常状态下，肺组织在超声上不可见，因为下面的空气散射超声束。取而代之的是一条明亮的闪烁胸膜线，随后是等距离的高回声水平伪影，称为a线。b线为一种垂直高回声伪影，当肺内空气含量因肺间质增厚(通常来自液体)而减少时出现。b线的数量与肺水肿的程度和动态再-减少充血性治疗有关。必须谨慎，因为b线不是心源性肺水肿所特有的，在急性呼吸窘迫综合征、肺炎、肺纤维化和挫伤等情况下也可以看到。胸腔积液表现为横隔膜上方、肺不张周围的无回声区域(图6)。图6常见的肺部超声检查结果：（A）A线（箭头）；(B)
B 线（箭头）；(C)右侧胸腔积液（星号）。IVC
= 下腔静脉。超声检测肺充血的预后意义已在多种临床情况下得到证实，包括心衰、血液透析和危重疾病。例如，在185名在门诊接受肺部POCUS的HF患者队列中，8区扫描方案中B线≥3的患者的主要结局，即HF住院或全因死亡率的综合风险高出4倍(调整后HR
4.08, p <
0.001)。值得注意的是，81%的患者听诊正常，这表明常规体检的敏感性较差。同样，在一组349例急性心衰患者中，出院时B线数量较多的患者，心衰住院或全因死亡的风险明显更高(60天HR
3.3, p = 0.002;90天2.94,p
= 0.003;180天2.01,p
=
0.021)。在接受血液透析的终末期肾病患者中，根据NYHA分级和其他风险因素进行调整后，那些严重充血的患者死亡风险是4.2倍，心脏事件风险是3.2倍（定义为28区肺野上的60条B线，）。虽然肺超声引导治疗没有显示出对死亡率预测方面的益处，但在减少心衰患者住院率方面已经证明了良好的结果;改善血液透析患者的动态血压和左室充盈压;并改善危重患者机械通气的肺通气评分。在FO患者中，床旁超声有助于识别腹水、肠壁水肿和肠梗阻。POCUS也可以帮助在静脉难以可视化的情况下评估JVP。JVP可以通过测量塌陷点的高度(类似于检查方法中静脉搏动最高点)或呼吸/头部定位时静脉直径的变化或评估自主呼吸患者Valsalva手法时横截面积的变化来估计颈静脉超声已被证明与心衰患者的充血参数和死亡率密切相关。然而，由于传感器压力过大，患者体位不当，由于导管、气管切口、支架等的存在而限制进入颈部，很容易造成误解。另一个限制是需要额外的仪器，如尺子和卡片来精确测量塌陷点的高度，特别是在急性护理环境中。 无线植入式血流动力学监测系统(例如，MedicoMEMS
HF系统)可以远程监测肺动脉压并滴定降压治疗。在一项前瞻性多中心研究中，在平均15个月的随访期间，使用CardioMEMS管理的门诊患者与对照组相比，hf相关住院率降低39%
(HR 0.64, p <
0.0001)。由于其部分侵入性(需要右心导管植入传感器)，并且需要训练有素的人员根据读数管理治疗，因此必须仔细选择可能从这种模式中受益的患者。此外，基于压力的动态心衰患者充血评估不能准确反映血管内容量，利尿剂滴定可能并不总是合适的治疗选择。 众所周知，FO对器官功能有不利影响，并预示着更糟糕的患者预后。虽然有几种床边工具和技术可用于客观评估流体状态，但每种工具和技术都有其固有的局限性。医生必须意识到这些局限性，并采用多参数方法为患者制定个性化的管理计划。这种方法最终需要标准化、随机对照试验设计的独立验证以证明准确性、研究结果的可重复性以及对可测量结果的影响。
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