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说起免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角。 今天给大家介绍另外一个值得关注的技术:TIL免疫细胞疗法。 TIL 是Tumor Infiltrating Lymphocyte的缩写，中文名叫“肿瘤浸润淋巴细胞”，是一种新型细胞免疫疗法。 它从80年代就已经用在患者身上，主要治疗黑色素瘤，到目前为止，有效率达到56%，包括22%的晚期病人被“临床治愈”。随着科学和临床进步，尤其是基因测序，免疫特异性检测技术，包括其它免疫疗法的成熟，最近它开始在其它癌症类型中展现疗效。 今天先给大家讲一个这种疗法创造的生命奇迹，然后再讲它背后的科学原理。
我们的主人公是从左数第二位女士，叫Melinda Bachini，6个孩子的妈妈。 她的故事非常惊艳，代表着转化医学上的一个重大突破，甚至被发表在最权威的《科学》杂志上。
一开始，Melinda的遭遇和其它癌症患者非常类似。
也就意味着，留给她的时间只有几个月。 但她并没有放弃，开始在网上搜索各种新的疗法，发现美国国家癌症研究所正在开展一项新的TIL疗法临床试验。咨询自己的主治医生后，2012年3月，她成为了第9位加入试验的患者。 医生手术取出了4块肺部的转移肿瘤，从中分离出了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。和大家想的不同，肿瘤里面不只有癌细胞，还有很多别的细胞，包括免疫细胞。这些分离出的TIL在体外大量扩增几天后，超过420亿个她自己的T细胞被输回Melinda体内。 效果非常不错！ 治疗后仅2周后，由于肺部转移而出现的咳嗽就停止了，此后的18个月，Melinda没有接受任何别的治疗，但她肿瘤仍然被控制，精神也一天比一天好。她又可以每天遛狗，甚至参加体育活动了。 “我感觉生命又回来了”，她说。
但这还不是奇迹。 不幸，18个月后，到了2013年夏天，她肺部的肿瘤失控，又开始长大。怎么办？ 幸运的是，给她做临床试验的是世界最顶尖的免疫疗法小组之一。在这18个月里，他们并没有闲着，而是做了大量前沿科研，包括对Melinda的肿瘤进行了基因组测序，有两个重要发现： 1：给Melinda第一次输入的TIL里面确实有能识别并清除肿瘤的免疫细胞。 2：第一次给Melinda输入的TIL细胞并不纯，只有25%能识别肿瘤。 这两点解释了为什么第一次TIL治疗虽然有效，但还不够理想。于是，他们决定做第二次TIL治疗，这次输入更多，更特异攻击癌细胞的TIL细胞。 和上次一样，医生又从Melinda体内取出肿瘤，培养了TIL细胞。不过这次，他们特定地筛选了能识别肿瘤的免疫细胞（技术活）。 2013年10月，超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 这次效果真的惊人！她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了！ 下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了。 这才是奇迹！
直到现在，Melinda的肿瘤也并没有彻底消失，但她生活和常人无异，她说：”我愿意一辈子这样生活下去，我感觉好极了。“ 这就是我们一直强调的，抗癌的目标不是“治愈”癌症，而是把它控制住，变成“慢性病”，只要找回正常的生活，就成功了。 现在的Melinda，在家照顾三个还未成年的小孩，每天遛狗跑步两公里。同时她是“胆管癌研究基金会”的积极倡导者，在世界各地分享自己的故事，鼓励科学家和医生研究罕见癌症，鼓励患者参与临床试验。 诚然，TIL疗法还处于早期，我们还需非常谨慎。Melinda是同期参加临床试验的患者里效果最好的之一，很多人并没有这么有效，其中原因值得继续研究。 但毫无疑问，Melinda的故事鼓舞人心，两次TIL免疫治疗，展现了科学进步的力量，也证明了TIL疗法可以用于黑色素瘤以外其它肿瘤的治疗。这种疗法值得大家的关注。 下面简单讲讲TIL疗法的原理
如上图，它基本就三步： 1：取出患者的肿瘤组织，从中提取免疫细胞，主要是T细胞。 2：在体外筛选能识别癌细胞的T细胞，并且大量扩增到几百甚至上千亿个细胞。比如Melinda第一次420亿，第二次1200亿。 3：把扩增好的细胞输回患者体内，让他们去和癌细胞PK。 乍一看，TIL疗法和魏则西用过，而被国家叫停的CIK疗法很像，这两者有何区别？ 确实，它们都属于细胞免疫疗法，基本概念都是从患者身上提取免疫细胞，体外扩增，然后输回去。 但TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别： 1：免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。 这是两者最核心的区别。不同的来源，决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。 每个免疫细胞的分工都不同，有的识别病毒，有的识别细菌，有的识别肿瘤。这就像一个社会，有各种职业，都很重要，但功能不同。 据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，这个比例不到0.5%。不能识别癌细胞的免疫细胞，对患者来说没用。 这就像要找特种兵，去战场抓概率最高，而不是去大街上随便乱抓。肿瘤组织就是免疫细胞和癌细胞斗争的战场。 相比从血液里面分离细胞，提取新鲜肿瘤组织，从中分离TIL在技术上难很多，也是为啥很多人明知TIL更好，却还持之以恒使用CIK的原因。 2：新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。 TIL不仅分离出的免疫细胞更对口，而且扩增的时候会再筛选，确保只留下针对癌症的免疫细胞。 就像找相声演员，去德云社抓了100个人，但里面也有路过的吃瓜观众，怎么能找出好演员呢？很简单，让每个人都在马三立面前说一段，只留下说得好的。 吃瓜群众自然就被淘汰了。而CIK没有这个筛选过程。 以上两点区别，造成TIL疗法中输回的是大量专门针对癌细胞的免疫细胞，而CIK输回的细胞虽然也不少，但多数是打酱油的。 TIL疗法中进入体内的是大量专门扑杀癌细胞的特种兵，非常有效。而CIK疗法中进入的是大杂烩，里面什么工种都有，看着人很多，浩浩荡荡，但刚碰到“癌细胞”，很多人大喊一句：“妈呀，我晕血，你们上！” 要数量，还要质量，就这么简单。 目前全美国有几十个TIL相关临床试验在进行，2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已加速批准AMTAGVI™ (lifileucel) 的生物制品许可申请（BLA）。Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方案，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。 参考文献： 1：Use oftumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy ofpatients with metastatic melanoma. A preliminary report. The New England Journal ofMedicine,1988, 319, 1676–1680. 2：AdoptiveT-Cell Therapy for Cancer.Adv Immunol.2016;130:279-94. 3：https://www./watch?v=rnUAo8PmQXQ(Adoptive Cell Therapy, Patient Perspective - Melinda Bachini) |
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