（欧洲内分泌学会 ENSAT） 编/译 陈康
肾上腺意外瘤是在不是疑似肾上腺疾病时进行影像学检查中检测到的肾上腺肿块。在大多数情况下，肾上腺意外瘤是无功能的肾上腺皮质腺瘤，但也可能需要治疗干预，包括肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、产生激素的腺瘤或转移。在这里，提供了第一个关于意外瘤的国际跨学科指南的修订版；遵循推荐分级评估、开发和评估系统，并更新了对意外瘤管理至关重要的 4 个预定义临床问题的系统评价：（4）如果不手术切除肾上腺意外瘤，需要采取什么后续行动？- 每个肾上腺肿块都需要专门的肾上腺影像学检查。最近的进展现在允许区分风险类别：Hounsfield 单元 （HU） ≤
10 的均匀病变在平扫 CT 上是良性的，不需要任何与大小无关的额外影像学检查。所有其他患者都应在多学科专家会议上讨论，但只有 >4 cm 的病变不均匀或 HU >20 具有足够高的恶性肿瘤风险，因此手术将是常规治疗的首选。
- 每位患者都需要进行彻底的临床和内分泌检查，以排除激素过量，包括检测血浆或尿肾上腺素和 1 mg 过夜地塞米松抑制试验（应用血清皮质醇切点值 ≤50 nmol/L [≤1.8
μg/dL]）。最近的研究提供了证据表明，大多数患者没有明显的库欣综合征临床体征，但地塞米松后>50
nmol/L （>1.8 μg/dL）血清皮质醇水平会增加发病和死亡的风险。对于这种情况，提出术语“轻度自主皮质醇分泌”（MACS）。
- 所有MACS患者都应筛查可能归因于皮质醇的潜在皮质醇相关合并症（如高血压和2型糖尿病），以确保这些合并症得到适当治疗。
- 对于同时有相关合并症的MACS患者，应考虑采用个体化方法进行手术治疗。
- 手术干预的适当性应以恶性肿瘤的可能性、激素过量的存在和程度、年龄、总体健康状况和患者意愿为指导。对于影像学表现疑似恶性肿瘤的肾上腺肿块，也提供了指导。
对于无症状、无功能的单侧肾上腺肿块且影像学检查有明显良性特征的患者，通常不进行手术。
此外，还为非手术患者的随访、双侧意外瘤患者的管理、肾上腺外恶性肿瘤和肾上腺肿块患者以及年轻和老年肾上腺意外瘤患者提供建议。最后，提出10个重要的研究问题。与2016年指南相比的主要变化 建议的措辞为推荐(recommend，强推荐)和建议(suggest，弱推荐)。这些推荐背后的证据质量被划分为：仅基于小组成员的良好实践或临床经验的建议未分级。进一步参见第节3.4。R.1.1.如果至少符合以下标准之一，推荐在多学科专家小组会议上讨论肾上腺意外瘤患者:- 有证据表明激素过量，包括临床相关合并症可能归因于皮质醇的轻度自主皮质醇分泌患者。
核心多学科团队应由一名影像科医师、一名内分泌科医师和一名外科医生组成，应都在肾上腺肿瘤管理方面有丰富的经验。R.2.1在初次检测时，推荐旨在以尽可能高的确定性确定肾上腺肿块是良性还是恶性。R.2.2推荐对所有肾上腺意外瘤进行影像学检查，以确定肿块是否均质且富含脂质，由此判断良性(
○)。为此，如果尚未进行影像检查，推荐使用非增强CT作为第一种影像检查方式( ○)。R.2.3 如果非增强CT检查结果符合良性肾上腺肿块(外观均一且CT值(HU) ≤ 10)，则推荐无需进一步影像检查( ○)。R.2.4 如果CT显示均质肾上腺肿块，非增强CT值（HU）在11-20之间，肿瘤大小<
4cm，且激素检查结果未显示明显激素过量，建议立即进行额外影像检查，以避免任何后续影像检查( ○○○)。或者，可通过非增强CT(或MRI)进行12个月的间隔影像复查。R.2.5 如果肾上腺肿块≥ 4cm且不均匀或非增强HU > 20，则存在该病变为恶性的相关风险。因此，建议在多学科团队会议上讨论此类病例。在大多数情况下，选择立即手术治疗，但对某些患者而言，可选择额外影像检查( ○○○)。在手术前，建议对患者进行完全分期，至少包括胸部CT和/或FDG-PET/CT ( ○○○)。如果未进行手术，推荐在6-12个月内进行随访影像检查( ○○○)。R.2.6 不属于上述类别之一的肾上腺肿块(例如肿瘤大小≥ 4cm，伴有非增强的HU 11-20；或肿瘤大小< 4cm且平扫HU > 20或肿瘤大小< 4cm且外观不均匀)，建议采用个体化方法，在多学科小组会议上讨论( ○○○)。恶性肿瘤的可能性仍然很低。因此，在大多数情况下，根据中心的专业知识和检查可用性，立即进行额外影像检查是首选方案。如果肿瘤仍被判定为不确定肿块且未进行手术，推荐在6-12个月内进行间隔影像复查(非增强CT
/ MRI) ( ○○○)。R.2.7 推荐不要在肾上腺肿块患者的诊断随访中使用肾上腺活检，除非有肾上腺外恶性肿瘤病史(见R.6.3.5)。R.2.8在根据影像学或临床特征怀疑肾上腺皮质癌的患者中，建议检测性类固醇和类固醇生成前体(理想情况下，采用串联质谱多类固醇分析法)( ○○)。1.3.激素过量评估 R.3.1 推荐每位肾上腺意外瘤患者都应接受仔细评估，包括肾上腺激素分泌过多的症状和体征的临床检查。 R.3.2 推荐肾上腺意外瘤患者接受1-mg过夜地塞米松抑制试验，以排除自主皮质醇分泌( ○)。对于预期寿命有限的体弱患者，可能不需要进行此检测。 R.3.3 推荐解释 1-mg过夜地塞米松试验的结果为连续而非分类变量(是/否) ( ○○○)。但是，推荐将地塞米松后的血清皮质醇水平≤ 50 nmol/L (≤ 1.8 ug/dL)作为排除自主皮质醇分泌的诊断标准(
○○) R.3.4 在无明显库欣综合征体征和症状的患者中，推荐地塞米松后血清皮质醇浓度高于50
nmol/l (> 1.8 ug/dL)应视为轻度自主皮质醇分泌(MACS/mild
autonomous cortisol secretion)，并且无基于皮质醇不可抑制性程度的任何进一步分层(
○○)。对于这些患者，推荐应确认ACTH非依赖性。在解释检测结果时，应考虑改变1 mg DST结果的条件。建议重复进行DST，以确认皮质醇分泌自主性。评估皮质醇分泌程度的其他生化检测可能有价值。然而，对于临床管理而言，可能归因于皮质醇过多的合并症的存在、年龄和患者的一般状况是临床决策的主要因素。 R.3.5 推荐不要将MACS(根据定义，没有库欣综合征具体临床体征)患者视为明显库欣综合征的高危患者( ○)。 R.3.6 对肾上腺意外瘤伴MACS患者，推荐进行高血压和2型糖尿病筛查( ○○),并建议对这些疾病提供适当的治疗。 R.3.7 对肾上腺意外瘤伴MACS患者，建议进行椎体骨折筛查( ○○○)，并考虑对这些疾病进行适当治疗( ○○○)。 R.3.8 推荐除相关合并症和单侧肾上腺肿块外还患有MACS的患者讨论手术方案( ○○○)。应予以考虑年龄、性别、一般健康、地塞米松后不可抑制的皮质醇的程度和持久性、合并症的严重程度和患者意愿( ○○○)。在任何情况下，都应在多学科专家小组内确定手术方案。 R.3.9 推荐在所有具有不典型良性腺瘤特征的肾上腺病变患者中，通过测定血浆游离甲氧基肾上腺素类或尿分级甲氧基肾上腺素类来排除嗜铬细胞瘤。 R.3.10 对于合并高血压或原因不明的低钾血症患者，推荐使用醛固酮/肾素比值来评估原发性醛固酮增多症。 1.4.外科治疗 R.4.1 推荐将肾上腺切除术作为治疗具有临床意义的激素过量的单侧肾上腺肿瘤的标准治疗方法。在MACS患者中，可考虑对相关合并症患者进行手术，同时考虑个体因素(详见R.3.8) R.4.2 对影像学检查显示无症状、无功能的单侧肾上腺肿块和明显良性特征的患者，推荐不要进行手术(
○○)。 R.4.3 如果手术适用于导致激素分泌过多的良性肾上腺肿块(包括MACS)，推荐采用微创方法( ○○○)。 R.4.4 对影像学检查结果可疑为恶性肿瘤(R2.4-6)且直径≤ 6 cm但无局部浸润证据的单侧肾上腺肿块患者，建议由专业的大手术量肾上腺外科医生进行微创肾上腺切除术( ○○○)。 R.4.5 对单侧肾上腺肿块具有可疑恶性肿瘤的放射学表现和局部浸润征象者，推荐由专业的大手术量肾上腺外科医生进行开放性肾上腺切除术( ○○○)。 R.4.6 在多学科专家小组会议上，对不属于上述类别之一的患者，推荐由专业大手术量肾上腺外科医生讨论个体化手术方法( ○○○)。 R.4.7 对术前隔夜地塞米松检测1mg后晨间血清皮质醇> 50 nmol/L (1.8ug/dL)所有正在接受手术的患者，推荐采用手术应激剂量的围术期糖皮质激素治疗。 R.4.8 建议接受手术的MACS患者应由内分泌专家随访，直至记录到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复。 1.5.初步评估后未接受肾上腺手术患者的随访 R.5.1对于影像学检查显示有明显良性特征的肾上腺病变患者，在随访期间推荐不要进行进一步影像学检查( ○)。 R.5.2 对于肾上腺肿块不确定(通过影像检查)，在初步评估后选择不接受肾上腺切除术的患者，建议在6-12个月后进行一次重复的非增强CT或MRI检查，以排除显著生长( ○○○)。如果在此期间病变最大直径扩大超过20%(此外最大直径至少增加5 mm)，建议进行手术切除。如果有在该阈值以下的病变生长，则可考虑在6- 12个月后再次进行额外影像复查。 R.5.3 在初次评估时激素检查结果在参考范围内的患者中，除非出现内分泌活动的新临床体征或有合并症恶化(如高血压、2型糖尿病),否则推荐不要重复进行激素检查。( ○) R.5.4 对于未接受肾上腺切除术的MACS患者，推荐仅对可能归因于皮质醇的合并症进行每年重新评估( ○○)。为此，建议考虑专科内分泌随访出院情况，如果社区中可对合并症进行充分监测，则可由初级保健医务人员对可能归因于皮质醇的合并症进行监测( ○○○)。如果这些合并症发生或恶化，建议转诊至内分泌专科医生处，以重新评估内分泌状态并重新考虑干预的潜在益处。 1.6.特殊情况 1.6.1.双侧肾上腺意外瘤患者 R.6.1.1对于双侧或多发性肾上腺肿块的患者，在初次检测时，推荐应根据与单侧肾上腺肿块相同的影像检查方案对每个肾上腺病变进行单独评估，以确定每个结节是良性还是恶性。 R.6.1.2推荐所有双侧肾上腺意外瘤患者应接受与单侧肾上腺意外瘤患者相同的临床和激素评估。 R.6.1.3基于影像学和激素检查的结果，建议根据以下四种方案来处理双侧疾病对于不属于这些类别之一的患者，需要制定个体化管理计划。 R.6.1.4 对于没有自主皮质醇分泌的双侧增生患者，建议检测17-羟基孕酮，以排除因21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺增生。 R.6.1.5 对于双侧(大结节性)增生或双侧腺瘤患者，推荐评估可能归因于MACS的合并症。 R.6.1.6 对于双侧转移瘤、淋巴瘤、浸润性炎性疾病和出血的患者，推荐评估是否存在肾上腺功能不全。 R.6.1.7 在双侧增生或双侧腺瘤和MACS患者中，建议根据年龄、性别、皮质醇自主程度、一般情况、合并症和患者意愿对特定治疗方案进行个体化。 R.6.1.8 对于无明显库欣综合征临床体征的患者，建议不要行双侧肾上腺切除术。 1.6.2 年轻或老年患者的肾上腺意外瘤 R.6.2.1 推荐立即评估妊娠和< 40岁的个体的肾上腺肿块，因为恶性肿瘤的可能性更高，同时也更可能存在临床意义上的激素过量。 R.6.2.2 如果需要专门的肾上腺影像检查，建议在儿童、青少年和孕妇中使用MRI而不是CT。 R.6.2.3 如果儿童、青少年、孕妇和< 40岁的成人的肾上腺肿块在影像学上不确定，建议进行手术切除。 R.6.2.4 对一般健康状况差和高度虚弱的患者的调查和管理，推荐应与潜在的临床获益成比例。 1.6.3.新近诊断为肾上腺肿块且有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者。 R.6.3.1 在肾上腺外恶性肿瘤伴有不确定的肿块的患者，推荐检测血浆或尿甲氧基肾上腺素类，以排除嗜铬细胞瘤 ，即使肾上腺肿块可能是转移。建议根据个体化方法进行额外的激素检查。 R.6.3.2 推荐，对于有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者，经非增强CT诊断为良性的肾上腺病变无需进一步的特异性肾上腺影像检查随访。 R.6.3.3 在有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中，PET-CT上肾上腺的强FDG摄取提示有转移。如果出现中度或无FDG摄取，则建议至少使用非增强CT进行进一步检查。 R.6.3.4 对于有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中的不确定病变，如果证明肾上腺病变为恶性将改变临床治疗，建议可进行FDG-PET/CT(如果尚未进行)、手术切除或活检(另见R.6.3.5)。对于所有其他患者，推荐在原发性恶性肿瘤影像检查的相同时间间隔进行影像检查随访。 R.6.3.5 推荐在考虑肾上腺活检之前满足三个关键标准:（I）该病变是激素非活动性 (特别是已经排除嗜铬细胞瘤)（III）通过组织学检查将改变患者的临床管理。 R.6.3.6 双侧肾上腺大面积转移患者，推荐评估残余肾上腺功能 1.8.2016年和2023年指南版本之间的主要变化表1 2016年和2023年指南版本之间的主要变化简称:HU，Hounsfield单位；MACS，轻度自主皮质醇分泌。
2.肾上腺意外瘤-临床表现和术语2.1 肾上腺意外瘤的定义、病因及流行病学肾上腺意外瘤是在未对疑似肾上腺疾病进行的影像检查中检测到的肾上腺肿块。根据这一严格定义，影像学检查不是针对可能指征肾上腺激素分泌过多的体征和症状(如嗜铬细胞瘤、库欣综合征或Conn综合征)或其他疑似肾上腺疾病，而是针对未提示肾上腺问题的症状评估，如检查腹部或背部疼痛或排除肺栓塞或其他肺部疾病。相反，在与肾上腺肿瘤发生可能性增加相关的遗传综合征患者中，筛查影像时发现肾上腺肿块不属于肾上腺意外瘤的定义范围。同样，在肾上腺外恶性肿瘤的肿瘤评估影像检查中发现的肾上腺肿块(“肿瘤分期”或随访)不符合肾上腺意外瘤的严格定义。然而，由于这是临床上常见的情况，将在特定章节中讨论(见R.5.6.3)。 以往和当前的指南应用了1 cm的人为检查阈值，因为认为，仅在肾上腺肿块≥ 1 cm时进行额外诊断检查是合理的，除非存在提示肾上腺激素过度的临床体征和症状。 肾上腺意外瘤的病因各不相同，包括源自肾上腺皮质或髓质的良性和恶性病变或源自肾上腺外的肿块(表 2)。报告的频率因研究背景和纳入标准而异。如预期，来自转诊中心的肾上腺意外瘤病例系列中肾上腺激素过量的患病率远高于来自未选择意外瘤人群的患病率。值得注意的是，大多数肾上腺意外瘤患者仍未接受推荐的激素检查1。 
a 基于参考文献【1-14】。由于选择标准不同，且不同研究使用不同的激素过量定义，因此报告的患病率范围特别宽泛。此外，这些研究可能对选择、转诊和报告偏倚高度敏感。肾上腺肿块的发生率和患病率只能非未选择性影像学或尸检研究中推断出来。尸检研究表明，肾上腺肿块的总体患病率约为2%(范围为1.0%-8.7%)，且随年龄增长而增加【15-17】。在一项人群研究中，据报告，1995-2017年间，检测到的肾上腺肿瘤发病率增加10倍，主要表现为肾上腺意外瘤，原因是人群中腹部横断面影像检查扫描的数量不断增加【1】。对患者进行的影像学检查报告显示，年龄> 50岁的成人肾上腺意外瘤的患病率约为3%，年龄> 80岁的患者高达10%【15-23】。由于潜在的影像检查偏差和潜在的漏报，必须仔细解释影像学检查的估计【24】。与大多数影像学检查不同的是，中国最近的一份文献调查了作为资助健康检查的一部分接受腹部CT影像的健康个体【2】，包括25
356名年龄在18-78岁之间的参与者，其中351例(1.4%)检测到肾上腺肿瘤。患病率随年龄增加，从最年轻组(18-25岁)的0.2%增加到65岁以上的3.2%。在儿童中，肾上腺肿瘤非常罕见，且大多不是意外瘤【1】。2.2.术语注释如上所述，术语“肾上腺意外瘤”可通过非常严格的标准进行定义，但有时用于更广泛的意义，指任何肾上腺肿块。因此，在本指南中，经常提到肾上腺肿块或病变。作为以自主/无调节方式分泌激素的肾上腺肿瘤的总称，决定使用术语“功能性肿瘤/functioning tumor”。如表 2所示，有相当一部分肾上腺腺瘤患者在内分泌检查时可检测到皮质醇增多症，但这些患者在就诊时没有库欣综合征的临床体征或症状。在2016年欧洲内分泌学会(ESE)-欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)指南中，决定避免使用术语“亚临床”或“临床前”库欣综合征来描述这些患者，因为有强力证据表明，这种情况与明显的库欣综合征有很大不同，并且这些患者很少会发展为明显库欣综合征【19,25-32】。除了常见的合并症(如高血压、肥胖和糖尿病)外，明显的库欣综合征通常还伴有分解代谢症状(如肌无力、皮肤脆性、骨质疏松)，并伴有严重的并发症发生和明显的死亡率升高【33-37】。因此，引入术语“自主皮质醇分泌”，在过去7年的文献中广泛使用。这些研究提供了更多关于该疾病与几种代谢合并症以及死亡率增加之间关联的证据(详见下文)。尽管认识到皮质醇分泌可能不是真正自主的，而是受各种异常激素受体调节的，特别是在双侧肿块的情况下【38】，因此认为术语“自主”是皮质醇分泌不受下丘脑-垂体轴生理控制的指征。在 2016 年指南中，区分了“自主皮质醇分泌”（定义为 1 mg DST 后皮质醇>
5.0 μg/dL）和“可能的自主皮质醇分泌”（1 mg DST 后皮质醇 1.9-5.0 μg/dL）。然而，最近的研究表明，“可能的自主皮质醇分泌”类别也与发病率和死亡率增加有关【12,39,40】；因此，取消了这种区别。由于术语“自主皮质醇分泌”可能也包括显性库欣综合征患者，现在决定在自主皮质醇分泌之前添加“轻度”一词，并在整个建议中使用缩写MACS。2.3.肾上腺影像学的简要概述为区分恶性肾上腺肿瘤和良性肾上腺肿瘤，主流临床应用中仍有 3 种主要影像检查技术：CT、MRI 和[18F]2-脱氧-D-葡萄糖-PET（多与CT合用；即FDG-PET/CT）。CT 和 MRI 是主要旨在识别良性病变的技术，因此代表了旨在排除肾上腺恶性肿瘤的工具【1,8,41-44】。相反，FDG-PET/CT主要用于恶性疾病的检测【45-52】。CT 具有很高的空间和定量对比分辨率，可以通过检测组织的 X 射线吸收来评估组织密度。这允许计算组织衰减或组织密度值，这些值以 HU 为单位检测，并量化组织的 X 射线吸收与水相比，水通常分配 HU 值为 0。平扫（或“未增强”）CT是目前肾上腺肿瘤最可靠的影像检查工具（详见下文第4.1.1节）。标准造影剂增强 CT通常无助于鉴别肾上腺良性肿瘤和恶性肾上腺肿瘤。然而，为此，建议进行 CT 和延迟廓清分析。通常，腺瘤会迅速吸收静脉 CT 造影剂，但也会迅速失去造影剂，这种现象称为“造影剂增强清除”。肾上腺恶性病变通常迅速增强，但造影剂的廓清速度较慢。这种廓清现象可以通过“造影剂廓清值”来量化，这涉及在专用肾上腺 CT 中获得的特定时间点的病变衰减检测：注射造影剂 之前（HUnativ），注射造影剂后 60 秒（HUmax），然后在造影剂注射后 10 或 15 分钟。这允许计算相对对比度增强廓清（=100 × [HUmax−HU10/15min]/HUmax）和绝对对比度增强廓清（=100 × [HUmax−HU10/15min]/[HUmax−HUnativ]）。有关最合适的切点值的详细信息，请参见第 4.1.1 节。MRI 是一种基于非电离辐射的影像检查方式，当身体置于强磁场中并施加射频脉冲时，利用身体组织发出的微弱无线电波信号。与 CT 相比，MRI 的优势在于它没有辐射暴露、没有碘造影剂，并且具有出色的组织造影剂分辨率。较长的扫描时间、幽闭恐惧症和原位 MRI 不兼容的设备是 MRI 的主要缺点。对于良性和恶性肾上腺肿块的鉴别，最常用的是化学位移成像的 MRI 技术【53-58】。化学位移成像依赖于这样一个事实，即在磁场中，水中的质子振动的频率与脂质中的质子略有不同。结果，水质子和脂肪质子相对于彼此同相振荡和异相振荡。与同相图像相比，细胞内脂质含量高的肾上腺腺瘤通常在异相图像上失去信号强度，而缺乏细胞内脂质的恶性病变和嗜铬细胞瘤（但也有一些乏脂的肾上腺腺瘤）保持不变并保留其信号【41,57,59】。与 CT 不同，MR 信号强度单位是任意单位，因此受到许多技术变化的影响。在大多数情况下，对信号强度损失的简单目视评估具有诊断意义，而定量方法则保留在不太明确的情况下。可以使用肾上腺与脾脏的信号比值和信号强度指数进行定量分析。[18F]FDG-PET型是一种核医学方式，在静脉注射 β 加（正电子）辐射发射放射性示踪剂（18-氟）后提供定量断层扫描图像，用于标记 2-脱氧-D-葡萄糖渲染氟脱氧葡萄糖 （[18F]FDG）。葡萄糖和脱氧葡萄糖都通过跨膜葡萄糖转运蛋白进入细胞并经历磷酸化，但当葡萄糖经历进一步的酶分解时，脱氧葡萄糖被困在细胞内区室中。癌细胞对葡萄糖的需求增加，因此比正常细胞吸收更多的葡萄糖和脱氧葡萄糖【60】。然而，FDG不是癌细胞的特异性标志物，而只是葡萄糖代谢增加的标志物。因此，由于癌症以外的条件（例如活动性感染），能量需求增加的细胞中的摄取也可以增加。定量检测组织内的18F 浓度提供了最常用的临床检测指标，即标准摄取值 （SUV），它比较了18F在肾上腺病变中占全身的平均摄取。标准摄取值值已被用于区分良性和恶性肾上腺病变。FDG-PET本身对代谢变化的检测具有很高的灵敏度，但其解剖定位的空间分辨率较差。该解决方案是 PET 和 CT （PET/CT）
之间的硬件融合，允许同时采集 PET 和 CT 数据。在临床实践中，这涉及在开始联合 PET/CT 前至少 1 小时向患者注射 FDG 示踪剂。除了区分肾上腺良性和恶性肾上腺病变的诊断潜力外，FDG-PET/CT还可以帮助在疑似肾上腺皮质癌或嗜铬细胞瘤的情况下识别转移，并在疑似肾上腺转移的情况下检测原发肿瘤。其他可能新兴的影像学技术（例如，基于甲咪酯/美托咪酯的肾上腺影像学检查）尚未在临床上广泛使用，因此本指南将不予考虑。2.4.关于激素测定困难的评论激素评估在肾上腺意外瘤的检查中至关重要。必须考虑几个陷阱（例如，日常节律、性别/年龄依赖性、检测的局限性、药物相互作用、分析前困难）。此外，根据所使用的方法，正常范围有很大差异，因此必须在适当的参考范围的背景下解释测试结果；本指南参考更详细地解决这些问题的其他指南【61-64】。3. 方法3.1.指南工作组该指南由 ESE 与 ENSAT 合作制定。指南小组主席 Martin Fassnacht（临床）和 Olaf Dekkers（方法学）由 ESE 临床委员会任命。其他成员由主席建议并经ESE临床委员会批准：内分泌专家（Wiebke Arlt [英国]、Irina
Bancos [美国]、Ljiljana Marina [塞尔维亚]、John Newell-Price [英国]、Antoine Tabarin [法国]、Massimo Terzolo [意大利]、Stylianos Tsagarakis [希腊]）、影像科医生（Anju Sahdev [英国]）、内分泌外科医生（Kerstin Lorenz [德国]）和另一名方法学家（Iris Pelsma [荷兰]）。Ljiljana Marina 担任 ESE 青年内分泌专家和科学家的代表，John Newell-Price 担任内分泌学会的代表。系统的文献检索由Iris Pelsma在Olaf Dekkers的监督下进行。工作组在 2021 年 9 月至 2023 年 4 月期间举行了几次虚拟会议，并在 10 月举行了 1 次面对面会议。经讨论达成共识；在建议背后的理由中考虑了少数派的立场。在此之前，所有参与者都填写了利益冲突表格（见表 S1)。3.2 目标群体本指南是为肾上腺意外瘤患者的医疗保健提供者制定的，即内分泌专家、影像科医生、外科医生和内科专家。然而，全科医生也可能发现该指南有用，的患者也可能如此。此外，指南文件可以作为患者信息传单的指南。该指南的草案由该领域的 3 位专家（参见“致谢”部分）和认可协会（参见第3.3 节）审查，并已提交给 ESE 和 ENSAT 的所有成员征求意见。所有意见和建议随后由小组酌情讨论和实施（见表 S2).3.3 其他社团的认可为了在临床界广泛接受参与肾上腺意外瘤管理的不同学科的指南，这些指南文件的草案已提交给其他几个专业/学术团体。最后，以下学会认可了所提出的指南：内分泌学会、欧洲泌尿生殖放射学会和腹部放射学会。3.4 目标本指南的总体目的是为临床医生提供肾上腺意外瘤患者管理的实用指导。3.5 指南制定方法摘要本指南是对 2016 年指南的修订。65专家组首先决定指南的哪些部分需要修订，哪些临床问题需要更新文献检索（见第3.6节）。之前已更详细地描述了用于 ESE 指南的方法。66简言之，该指南使用GRADE（建议评估、制定和评价分级）作为方法基础。第一步是定义临床问题（见第3.6节），第二步是系统的文献检索（见第3.7节）。在纳入相关文章后，（1）估计了特定结局的平均效应（或其他指标，如发病率、诊断准确性等）（如果可能），以及（2）对证据质量进行了评分。证据质量分为低、极低（⊕○○○）、低（⊕⊕○○）、中等（⊕⊕⊕○）和强（⊕⊕⊕⊕）。对于建议，考虑了：（1）证据质量，（2）理想和不理想结局的平衡，以及（3）价值观和意愿（患者意愿、健康目标、成本、管理不便、实施可行性等）【24,67】。这些意见的措辞为推荐（强建议）和建议（弱建议）。仅针对解决初始问题的建议进行正式证据综合并对其进行评分。仅基于小组成员的良好实践或临床经验的建议没有评分【68】。建议来自指南小组的多数共识，但如果成员有实质性分歧，则在手稿中予以确认。所有建议均附有解释具体建议理由的文字。3.6.临床问题、资格标准和终点定义在 2014 年指南制定过程开始时和 2021 年的修订中，专家组就肾上腺意外瘤患者管理中最重要的 4 个临床问题达成了一致（表 3），随后进行了详细的文献检索。增加了一个关于类固醇分析诊断价值的新临床问题（1c）。问题2a和2b在单独的系统评价中得到解决【69】，并在他的指南中进行了总结。
a . 更新后的系统评价发表时间分别为2022年7月（Q1a、1c、2、Q3、4）和2022年11月（Q1b）。3.7 文献检索和选择说明最初在2016年对该指南的所有4个临床问题进行了电子医学数据库中的文献检索。65对于所有问题，检索都进行了更新，检索到2022年7月（问题3、4）、2022年8月（问题1a、2）和2022年11月（问题1b）之前检索了相同的数据库。增加了一项新的系统检索（截至 2022 年 8 月），用于类固醇分析诊断价值的研究 （1c）。有关检索策略和所用数据库的详细信息，请参见表 S3。收录论文的摘要和证据表见表 S4-S15。对于所有预定义的临床问题，搜索结果的详细信息如表3所示。总之，纳入了60项（20项新）临床问题1的研究（CT 7、MRI 5、PET-CT 6、活检40、类固醇分析2）；46项（34项新增）研究针对临床问题2a（肾上腺意外瘤的生化特征）；11项研究（7项新增）针对临床问题2b（MACS患者的治疗方法）；14项（5项新）研究针对问题3（手术）；以及29项（18项新）研究，其中一项是系统评价，针对临床问题4（随访）。4. 系统评价的总结和结论4.1 恶性肿瘤风险评估（问题1）4.1.1 恶性肿瘤风险评估：影像学检查（问题 1a）如果纳入的患者接受了除疑似肾上腺肿块调查以外的任何适应症的影像学检查，则所有成人 CT、MRI 或 FDG-PET 研究均被视为合格。未发现比较影像学检查的随机研究。偏倚风险从低到高不等，大多数患者存在不明确或较高的偏倚风险（主要是由于人群选择不明确、诊断阈值的回顾性选择和/或参考标准不足）。研究了四种常用的诊断阈值： （1）平扫CT上的肿瘤密度>10HU和>20HU； （2） 延迟造影剂廓清的 CT：增强 CT 上任何廓清百分比或延迟时间的绝对廓清百分比和/或相对廓清百分比； （3）MRI化学位移分析：同相和异相图像之间的信号强度损失（包括信号损失的定性和定量估计）； （4）FDG-PET或PET-CT：最大SUV（SUVmax）或肾上腺肿块中SUVmax与肝脏的比率（肾上腺肝比值）。总体而言，对于意外发现的肾上腺病变，测试性能的估计仍然基于少量研究。只有极少数纳入了明确诊断的患者，因此很难辨别任何影像学检查方式是否比其他影像学检查效果更好。CT检查旨在纳入评估诊断准确性指标的研究，以区分良性与恶性肾上腺病变（肾上腺皮质癌以及其他恶性肿瘤）（图1)。仅评估肾上腺皮质癌与其他病变的鉴别准确性指标的研究【70】，或腺瘤与其他病变【71】，不纳入。图 1. 肾上腺意外瘤中平扫CT 的诊断性能。敏感性表示恶性肿瘤是否被正确识别，而特异性是指正确识别良性病变 
五项研究（包括4752名接受平扫CT影像的患者）报告了4cm尺寸切点值的数据，以区分良性和恶性病变【1,8,44,72,73】。报告的敏感性范围为 23%【1】至90%【44】；合并敏感性为77%（95%CI 45%-93%）。合并特异性为90%（95%CI 78%-96%）（图 S1)。平扫CT6项研究（包括5项来自新检索的研究）报告了使用HUs对平扫CT的衰减值进行良性/恶性区分的诊断准确性数据【1,8,44,72-74】。CT密度>10HU对肾上腺恶性肿瘤的检测具有非常高的敏感性：所有6项研究均为100%，95%CI
100%-100%；这意味着密度为 ≤10 HU的肾上腺肿块几乎从来都不是恶性的。合并特异性明显较低（58%，95% CI 56%-59%），这意味着大量良性病变HU > 10。五项研究提供了HU >20切点值的数据，合并敏感性仍然很高（97%，95%CI 94%-98%）。然而，高达7%的转移瘤的HU在10-20之间(图 1）【1,8,44,72 】。廓清-CT仅在 3 项研究中研究了真实意外瘤人群中的廓清（绝对和相对）【72,73,75】。然而，来自法国的研究不包括在内，因为对<50%的患者进行了清除数据研究【73】。值得注意的是，虽然经常建议绝对廓清的切点值为 60%，相对廓清的切点值为 40%（包括之前的指南）【65】，这些切点值在肾上腺意外瘤中的准确性证据非常低【76】。最近的一项研究表明，在这些切点值下，分别有 22%（使用绝对清除）和 8%（相对清除）的恶性肿瘤没有被正确识别【72】。为了检测所有恶性肿瘤，建议将相对廓清百分比的切点值定为 58%，特异性仅为 15%。然而，这个建议的切点值显然需要外部验证。延迟成像的最佳时机也存在一些不确定性，并且没有适当设计的研究比较不同的时间点。但是，毫无疑问，至少需要延迟 10 分钟，15 分钟可能更好。MRI根据 2022 年的检索更新，没有发现报告 MRI 诊断准确性的新研究；应该指出的是，该技术已经很成熟。为了确认真性肾上腺意外瘤的良性肿瘤，3 项 MRI 研究中有 2 项（包括 150 名患者）报告了使用肾上腺-肝脏和肾上腺-脾脏比值的 CT 略低的敏感性和特异性以及信号强度的损失【77-79】。在调查有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者的五项MRI研究中，有四项使用了1.5T扫描仪，并报告了对肾上腺-肝脏、肾上腺-脾脏、肾上腺-肌肉比值和信号强度损失的高灵敏度（89%-99%）【53,80-82】。特异性各不相同（60%-93%），但大多数MRI检测的特异性较高【76】。PET在6项研究中评估了PET在肾上腺肝比值和SUVmax检测方面的表现（2项包含在先前的指南中）【49,51,52,83-85】；1项研究提供了2个不同切点值的准确度数据（图2； 表 S4 和 S5)【49】。肾上腺肝比值和 SUVmax 使用不同的切点值，阻碍了对诊断准确性检测的稳健估计；因此，没有进行正式的meta分析。对于SUVmax，报告的灵敏度范围为87%【83】到 100%【84】。对于肾上腺肝比值，报告的敏感性相似，范围为 85%【51】到 100%【84】。报告的特异性较低（图2）。图2. FDG-PET/CT 在肾上腺意外瘤中的诊断性能。敏感性表示恶性肿瘤是否被正确识别，而特异性是指良性病变的正确识别。由于这些研究使用的切点值不同，没有提供合并值。 
4.1.2 肾上腺活检的诊断价值（问题1b）关于诊断准确性、并发症和非诊断率的数据之前在一项包括32项研究的系统评价中进行了综合【86】。在这项系统综述中，研究具有不同的人群纳入标准、参考标准和活检技术。合并非诊断率（30项研究，2030项肾上腺活检程序）为8.6%（95%CI 6.1%-11%）。合并的总体并发症发生率为2.4%（1.5%-3.3%），尽管由于并发症评估和报告的差异以及研究的回顾性，这可能代表性不足。肾上腺活检在恶性肿瘤诊断中的表现为（8项研究，323例活检）：敏感性87%（78%-93%），特异性100%（76%-100%）。肾上腺皮质癌的治疗效果较低（95% CI 甚至更宽）：敏感性 70% （42%-88%），特异性 98% （86%-100%）。自2016年发表系统评价以来，使用类似标准的数据库检索发现了另外八项研究报告了非诊断性活检率（2032名患者，合并诊断率为5.8%）【87-94】，3项研究报告并发症（896例患者，平均并发症发生率为1.7%）【87,88,91】和3项研究报告 CT 引导下肾上腺活检（敏感性为 88.5%、特异性为 91.5%、阳性预测值为 93.4%，阴性预测值为 85.5%）或内窥镜超声引导下肾上腺细针穿刺（敏感性为 89%-100%，特异性为 97%-100%，阳性预测值为 89%-92%，阴性预测值为 94%-100%）的诊断准确性【87,88,94】。总体而言，诊断准确性、非诊断性和并发症发生率与2016年的系统评价相似。4.1.3 类固醇分析的诊断价值（问题 1c）近年来，一些研究调查了类固醇分析作为区分良性和恶性肾上腺肿瘤的工具（表 S6 和 S7)【8,95-100】。然而，只有2项研究关注意外瘤，并报告了类固醇特征的诊断准确性检测，以评估恶性肿瘤风险。一项大型前瞻性研究 （n = 2017） 采用了尿液类固醇代谢组学，将串联质谱法的尿液类固醇分析与基于机器学习的类固醇数据分析相结合【8】，验证先前在原理验证研究中确定的机器学习算法【95】。一项回顾性研究 （n = 577） 在一组意外瘤患者中使用串联质谱法进行血浆类固醇分析【100】。作为一项独立的检测，尿液和血浆类固醇分析方法的敏感性不够高（约 80%），无法确定地排除恶性肿瘤。然而，当结合影像学标准（>4 cm 和 20 HU >）时，尿液类固醇代谢组学诊断肾上腺皮质癌（但不是其他恶性肿瘤）的准确性高于单独影像检查【8】。4.2 肾上腺意外瘤中轻度自主皮质醇分泌：合并症和治疗效果46项（34项新）研究针对临床问题2a（肾上腺意外瘤的生化特征），评估了11项（7项新）研究的临床问题2b（MACS患者的治疗方法）【12、39、40、101-142】。参阅69了解详情。4.2.1 MACS与临床结果的评估（问题2a）总之，MACS患者心血管危险因素的患病率更高（图3；表 S8 和 S9)。MACS患者的糖尿病、高血压和血脂异常的患病率高出约15%-40%。没有提供死亡率的汇总估计值，然而，在所有6项报告死亡率的研究中，RR在数字上都有增加。MACS患者和无功能肾上腺意外瘤患者的生活质量没有显著差异【8】。最近的一项小型研究分析了 MACS 与感染的关联，并描述了该患者队列对感染的易感性增加【143】。图3. 轻度自主皮质醇分泌 （MACS） 患者的发病率1这是系统综述的摘要【69】。 2MACS 定义为 1 mg 地塞米松 >1.8 μg/dL） 后的血清皮质醇，并将结果与无功能意外瘤患者进行比较。3对于椎体骨折，当使用3μg/dL的切点值时，很少有研究发现这种关联。4包括微骨折。 4.2.2. MACS患者的手术与保守治疗（问题2b）系统评价纳入了11项研究【69】手术与保守方法的比较：2项随机对照试验（RCTs）【144,145】和 9 项观察性队列研究（表 S10 和 S11； 图 S2)【140,146-153】。该组患者的保守治疗范围从合并症的药物治疗干预到仅观察等待。这些队列研究的证据质量为低到极低，主要是由于混杂和缺乏标准化方案。2项随机对照试验均未设盲。总之，纳入的研究均未报告主要心血管事件或死亡的风险。在随机对照试验和7项队列研究中，手术治疗患者的血糖控制都有所改善。血压控制和血脂异常也显示出类似的改善。在迄今为止规模最大的随机对照试验中【145】，68%的手术治疗患者血压控制得到改善，保守治疗组只有13.4%。为了改善血糖控制，这些数字分别为28%和3.3%。4.3 手术方法：局限性肾上腺皮质癌的开放性肾上腺切除术与微创肾上腺切除术（问题 3）由于不完全切除是肾上腺皮质癌患者未来不良结局的主要风险，因此重点关注肾上腺意外瘤患者因疑似肾上腺皮质癌而接受肾上腺皮质癌手术的手术治疗（表 S12 和 S13)。纳入了14项关于非转移性肾上腺皮质癌患者手术治疗的队列研究【154-167】。四项研究报告了肿瘤完全切除的患者【156,158,162,166】。这些观察性研究的证据质量非常低，主要是因为患者组在基线时在重要的预后特征（如肿瘤分期或大小）方面没有可比性。与开放手术相比，微创手术患者的肿瘤分期平均较低。在少数研究中，根据肿瘤分期或其他混杂因素的差异调整治疗效果【154,161,166】。然而，大多数情况下，仅报告了无复发生存期和总生存期的未校正估计值。此外，大多数研究的效果估计并不精确。结果指标围手术期死亡率和发病率一项研究报告了围手术期死亡率【154】。在这项研究中，152 名患者中没有一例围手术期死亡。四项研究报告了术中或术后并发症【157,158,161,167】。与微创手术相比，开放手术中主要术后并发症（Clavien 分类评分 3-5）更常见（RR 1.7,95% CI 0.5-6.2），但这些估计并不精确。切除的完整性在8项研究中报告了切除的完整性【154,155,157,159,161,163,164,166】。6项研究的汇总估计值（排除研究队列重叠的研究）表明，腹腔镜手术和开放手术方法在完全切除的发生率方面没有明显差异（RR 0.94 [95% CI 0.86-1.03]；图 S3)【154,155,157,159,161,164】。这些研究的结果不一致，并且可能存在残余混杂因素，导致该结论存在很大的不确定性。无复发生存期和总生存期11项研究报告了手术后的复发情况，但这些数据的呈现方式不同。这些研究还提供了总体生存期或疾病特异性生存期的数据【154-158,160-163,165,167 】。没有令人信服的证据表明，在排除肿瘤包膜破裂的情况下，其中一种方法（微创或开放性肾上腺切除术）在肾上腺皮质癌患者的复发时间和/或生存率方面更优越。然而，这些研究存在相关的局限性、不一致和不精确性，因此无法依赖这一结论。疼痛/患者满意度生活质量4.4 明显良性肾上腺意外瘤的自然病程（恶性肿瘤或激素过量发生的风险）（问题 4）量化诊断为明显良性和无功能肾上腺意外瘤的患者发生恶性肿瘤和明显激素过量的风险将决定所需的随访强度（表S14和S15；图 S4)。对队列研究进行了系统评价，评估了最初被归类为无功能和良性的肾上腺意外瘤随访期间恶性肿瘤或激素过量特征的出现。在本指南的2016年版中，系统评价中纳入了14项研究【168】，并评估了另外10项队列研究【27,132-134,146,169-177】。现在，又纳入了18项队列研究，总共有1项系统评价和28项队列研究【40,44,118,136,138,139,177-187】。这些研究的证据质量被判定为中等或低。纳入纳入标准往往没有报告，各研究的随访持续时间参差不齐（中位数从19个月到7年不等），随访的完整性难以评估，多项研究的失访损失很高。关于生化或放射学重新评估方案的信息并不总是提供或标准化。此外，不同研究的激素过量标准存在异质性。结局指标恶性肿瘤总共有10项研究（1项系统评价和9项队列研究）报告了随访期间肾上腺恶性肿瘤发生【132,168,169,172,173,176,180-182,188】。从系统评价中提取的估计发生恶性肿瘤的合并风险为0.2%（95%CI 0.0-0.4）【168】。值得注意的是，在系统评价纳入的 2 项队列研究中，发现了 2 例恶性肿瘤：肾上腺非霍奇金淋巴瘤和肾癌转移【28,189】。 然而，尚不清楚这些患者在初始影像学检查时是否具有良性意外瘤的特征。在纳入的9项队列研究中，751例患者（随访范围为1.6-5.8年）未报告恶性肿瘤或恶性转化病例【132,169,172,173,176,180-182,188】。临床上明显的激素过量的发生22项队列研究报告了连续地塞米松试验的结果【44,118,131,136,138,139,169,178,179,182-185,190】。在个别研究中，发生MACS的患者比例从0.0%到31.4%不等，后者显然是一个异常值。如图所示图 S4，MACS发展的合并比例为5.4%（95%CI 3.1%-8.1%）。9项研究（1项系统评价和8项队列研究）报告了在初始评估时没有库欣综合征临床体征的患者发生明显库欣综合征的风险【40,44,168,178,183,186,190】。总体而言，在个别研究中，显性库欣综合征的发展范围从0.0%（在7项队列研究中报告）到0.65%（在1项研究中报告【190】，这与先前关于发生临床显性库欣综合征的系统评价中报告的风险相似（汇总估计值为 0.3%）【168】。10项研究报告了随访期间醛固酮增多症发生【44,118,170,172,176,183,188,190,191】。在这些研究中，发生醛固酮产腺瘤的风险范围为0.0%-1.64%，只有2项研究报告了每项研究中1例【118,188】。13项研究（1项系统评价，12项队列研究）报告了随访期间嗜铬细胞瘤的发生【44,118,132,168-170,172,176,183,185,188,190】。根据个别研究的报告，发生分泌性嗜铬细胞瘤的风险范围从0.0%（9项研究报告）到2.1%（3项研究报告了病例【118,169,176】，而根据系统评价，发生嗜铬细胞瘤的合并风险为 0.2%【168】）。但是，在这些研究中尚不清楚基线影像检查和生化评估是否完整和充分。5. 推荐以及推荐理由5.1.一般评论本指南的主要部分涉及符合肾上腺意外瘤定义的患者的管理（第 2.1节）。此外，还分别讨论特殊情况：双侧肾上腺肿块（第 5.6.1 节）、年轻或年老且虚弱的患者（第 5.6.2 节）以及在评估肾上腺外恶性肿瘤时检测到的肾上腺肿块（第 5.6.3 节）。R.1.1 如果至少符合以下标准之一，推荐在多学科专家小组会议上讨论肾上腺意外瘤患者： 核心多学科团队应由一名内分泌科医生、一名影像科医生和一名外科医生组成，他们都在肾上腺肿瘤的管理方面具有丰富的经验。理想的情况是让所有肾上腺意外瘤患者都由多学科专家团队进行管理。然而，在许多医疗机构中，考虑到意外发现的肿块数量众多，这是一个不现实的情况。尽管目前尚无令人信服的证据，但有证据表明多学科治疗可改善肾上腺肿瘤患者的预后【192-195】。因此，旨在确定最有可能从多学科团队讨论中受益的患者亚组，并且对于符合上述标准的患者，这些讨论会应迅速进行。为此，中心应建立诊断和治疗检查的标准操作程序，因为这些标准将有助于为所有患者提供改进和标准化的诊治。图4总结了建议的途径。理想情况下，上述多学科团队应包括或至少能够接触到在肾上腺肿瘤方面经验丰富的内分泌病理学家、肿瘤学家和麻醉师。强烈建议使用标准化的病理报告，但此建议超出本指南的范围【191】。图4. 肾上腺意外瘤患者管理流程图（概述）。
1对于有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者，请参阅特别第5.6.3 节。2在一小部分患者（如，4cm>肿块，伴有恶性影像学特征，年龄<40岁，妊娠期，肾上腺激素严重过量的患者）需要紧急评估。3仅在 Hounsfield 单位 （HU） > 10 的肾上腺肿瘤中需要，平扫 CT。5仅见于具有提示肾上腺皮质癌的临床、生化或影像学特征的患者。5.2.恶性肿瘤风险评估R.2.1 推荐在初次检测时尽可能确定肾上腺肿块是良性还是恶性。了解肾上腺肿块是恶性还是良性至关重要，因为临床管理取决于确定这一事实，无论肿块是否起作用。恶性病变可能需要紧急手术干预和其他治疗，延误可能会造成伤害。因此，由经验丰富的影像科医生审查肾上腺意外瘤患者的所有图像至关重要；还应关注对侧肾上腺，少数会有增生或结节性。R.2.2 推荐所有肾上腺意外瘤都进行影像学检查，以确定肿块是否均匀且富含脂质，因此是良性的（⊕⊕⊕○）。为此，如果尚未进行，建议使用平扫CT作为第一种影像学检查（⊕⊕⊕○）。R.2.3 如果平扫CT负荷良性肾上腺肿块（外观均质，HUs ≤ 10），则体检无需进一步影像检查（⊕⊕⊕○）（图5）。图5. 肾上腺意外瘤患者的影像学检查
该图旨在提供总体指导，因为不可能用一个图来解释所有临床可能性；在任何有疑问的情况下，MDT 讨论尤为重要。1其他影像学检查可能因中心的专业知识和方法可用性而异，包括 FDG-PET/CT、肾上腺 MRI 和 CSI 或廓清 CT。2如果双侧病变具有相似的影像学特征，可以考虑活检（另见R.6.3.5）。在没有已知肾上腺外恶性肿瘤的患者中，肾上腺意外瘤很可能是良性的。平扫CT HU值反映了组织密度。良性病变，包括富含脂质的腺瘤、髓样脂肪瘤和充满液体的均质性囊肿，CT 密度低≤ 10 HU。基于系统评价和荟萃分析，包括2016年【76】，以及2022 年（见第 4.1 节），在 3723 例无已知恶性肿瘤的患者中，CT平扫 HU为 ≤10仅在良性疾病中发现【1,8,44,50,71-74】。因此，自之前的指南以来，有了更多的支持性证据，专家组对平扫CT的阴性预测价值充满信心，推荐在发现明确的良性特征时不需要额外的影像学检查，特别是因为额外的影像学检查可能会有假阳性结果的风险（表4），并随后给患者和卫生系统带来心理和经济负担。由于从 1197 名肿瘤 ≥4 cm 患者的观察中获得了更好的证据，取消了在 2016 年任意引入的 4 cm的尺寸切点值【8,10】。表 4. 鉴别良性和恶性肾上腺肿块的影像学标准。a
a这些标准仅适用于外观均匀的肿块，或具有与良性疾病一致的其他明显特征的肿块，例如髓样脂肪瘤。均匀肿块被定义为具有均匀密度或信号强度的病变。检测值/感兴趣区域 （ROI） 应包括至少75% 的病灶，而不会受到肾上腺病灶外组织的污染。对于均质性病变，不应进行 MRI 或廓清 CT 以进一步表征。b 基于对该主题的系统评价（第 4.1.1 节）和的个人经验的建议强度。c 大多数伴有 HU 11-20 的肾上腺肿块也是良性的，尤其是在没有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中（详见第 4.1.1 节和理由 R.2.4）。d 某些转移（如肾癌或低级别淋巴瘤）可能是FDG阴性。e 没有关于最佳时间间隔的明确证据。然而，有经验的肾上腺影像科医生更倾向15 分钟而不是 10 分钟。f 这个切点值基于一项只有 253 个肾上腺肿瘤的研究【72】，并且必须谨慎判断，一些较早的研究表明切点值为 40%。 缩写：HU，豪恩斯菲尔德单位。 与 CT 类似，具有化学位移成像的 MRI 结果基于肿块的脂质含量【196,197】。与 CT（和 FDG-PET）不同，MRI的优点是避免了电离辐射及其对患者的伴随风险。然而，不同研究之间对信号强度损失的定量评估没有很好的标准化，因此，MRI在恶性肿瘤诊断中的表现的证据基础不足以提出强有力的建议（见第4.1节）。此外，与定量 CT 评估相比，图像的解释可能更依赖于影像科医生的经验。此外，由于符合条件的研究数量和质量较低，meta分析无法确定MRI的诊断价值，尤其是与CT相比。在过去的 6 年中，没有关于符合选择标准的 MRI 的研究发表。最近的一项研究于 2023 年初发表，表明 MRI 即使在具有异质性微观脂肪 （n =
283） 的肾上腺病变中也有实用性【198】。然而，只有在不太适合CT的情况下（例如，怀孕，儿童），才应首选具有化学位移的MRI。然而，如果已经进行了具有化学位移的 MRI 并且结果明确，多学科专家团队可能会认为这对个体患者来说已经足够了。R.2.4 如果CT显示均质肾上腺肿块，平扫CT值（HU）在11-20之间，肿瘤大小< 4cm，且激素检查结果未显示明显激素过量，推荐立即进行额外影像检查（表 4），以避免任何后续影像学检查 （⊕○○○）（图 5）。或者，可以通过平扫CT（或 MRI）在 12 个月内进行间隔影像检查。R.2.5 如果肾上腺肿块≥ 4cm且不均匀或平扫HU > 20，则存在该病变为恶性的相关风险。因此，推荐在多学科团队会议上讨论此类病例。在大多数情况下，选择立即手术治疗，但对某些患者而言，可选择额外影像检查( ○○○)。在手术前，推荐对患者进行完全分期，至少包括胸部CT和/或FDG-PET/CT ( ○○○)。如果未进行手术，建议在6-12个月内进行随访影像检查( ○○○)。R.2.6 对于不属于上述类别之一的肾上腺肿块（例如，肿瘤大小≥4cm，平扫HU11-20；或肿瘤大小<4cm，平扫HU >20；或肿瘤大小<4cm，外观不均质），推荐在多学科团队会议上讨论个体化方法（⊕○○○）。恶性肿瘤的可能性仍然很低。因此，在大多数情况下，根据中心的专业知识和可用性立即进行额外影像检查是首选。如果肿瘤仍被判断为不确定肿块且未进行手术，建议在 6-12 个月内进行间隔影像学检查（平扫CT/MRI）[⊕○○○）。专家组决定将HU >10的肿瘤分为3组（图5）。为此，根据最近的研究使用了肿块、肿瘤大小和HU 的外观作为切点值【8,10,70,75】。如第 4.1 节所述，越来越多的证据表明，特别是在没有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中，> 90% 的均质性肾上腺肿瘤平扫HU在 11 -20 之间【1,8,44,72,73】。然而，在这个范围内有一些转移和极少数伴有HU 在此范围的肾上腺皮质癌【8,72】。因此，对于 4 cm <伴 HU 11 -
20（无激素活性）的肾上腺肿块，首选是进行一种额外的影像检查方法（取决于当地经验和意愿 FDG-PET/CT、MRI 伴化学移位或廓清 CT）。如果这些影像学结果提示良性病变，则无需进一步影像学检查。第二种选择是通过平扫CT（或MRI）监测病变大小的后续影像检查。为此，仅关注肾上腺的影像学检查似乎是合理的。由于恶性肿瘤的可能性较低，对于大多数患者而言，12 个月的间隔似乎是合理的。相反，如果肿瘤大小为 ≥4 cm，并且 平扫HU
> 20 或外观异质，则恶性肿瘤的风险明显增加。在满足这两类肿瘤的肿瘤中，即使在“真正的”意外瘤队列中，恶性病变的可能性也可能高达 50%【8】。因此，多学科团队会议应详细讨论此案。在大多数情况下，应为患者提供手术选择。在手术前，应进行完整的肿瘤分期，因为检测其他潜在的恶性病变很可能会改变临床管理。在这种情况下，胸部 CT 是必不可少的，因为小肺转移在肾上腺皮质癌中相对常见。因此，建议在这种情况下单独使用 FDG-PET/CT 仅适用于检验检查的 CT 部分具有常规诊断质量的情况。然而，有些肿瘤不属于上述类别。根据经验和现有的文献【8,10,70,75】，判断该亚组的恶性肿瘤风险仍然相当小，但高于肿瘤<4cm伴HU10-20。因此，与其立即手术，不如进行额外的影像学检查。尽管对肾上腺肿块不确定的患者进行“二线或三线”影像检查的靶向评估证据仍然有限（见第 4.1 节），但大多数小组成员认为 FDG-PET/CT 的价值高于 MRI 或延迟廓清的 CT。FDG-PET/CT的优点是假阴性结果（即遗漏恶性肾上腺肿瘤）的风险非常低【49-52,83-85,199-202】，但显然不是零【203】 (表4）。然而，这种方法更昂贵，并不总是容易获得，并且缺点是一些良性肾上腺肿瘤（如功能性腺瘤）可能是FDG阳性病变【204,205】。具有化学位移的 MRI 的优点和局限性已在R.2.3 中讨论。此外，可能存在发表偏倚，因为具有化学位移的肾上腺 MRI 被认为相当成熟，而关于该主题的新研究可能被认为不那么有吸引力。因此，多学科团队应根据当地的专业知识和可用性来决定使用哪种附加方法。对于廓清 CT，最近的 1 项研究提供了一些证据表明，>58% 的相对廓清百分比可能是更合适的切点值【72】。然而，这个切点值需要得到其他研究的证实。如果额外的影像学检查提示恶性病变，则建议进行手术。如果肿块尚未明确特征，但未进行手术，建议在 6-12 个月内进行随访影像学检查。在可用的情况下，一种对肾上腺皮质癌具有高度特异性的有前途的替代方法是尿类固醇代谢组学，将串联质谱法的尿液类固醇分析与基于机器学习的类固醇数据分析相结合。在一项针对 2000 多名肾上腺意外瘤患者的前瞻性研究中，这种方法的阳性预测值为 76.4%，阴性预测值为 99.7%【8】。在二线影像学检查或尿液类固醇代谢组学提示良性疾病的情况下，或由于任何其他原因未进行手术，根据个体感知的恶性肿瘤风险，在 6-12 个月内进行随访影像学检查是首选策略（<4 cm 伴 11-20 HU肿瘤除外，不需要这种间隔影像检查）。由于生长非常缓慢的肾上腺皮质癌很少，因此很少有小组成员甚至更喜欢在 6 个月和 12 个月后进行影像学检查。没有已发表的或普遍商定的大小或体积切点值可用于表明提示恶性肿瘤的生长；专家小组同意，根据RECIST 1.1 标准，最大肿瘤直径增加 >20% 以及该直径至少增加 5 mm 应被视为可疑。R.2.7 推荐不要在肾上腺肿块患者的诊断性检查中使用肾上腺活检，除非有肾上腺外恶性肿瘤病史（见R.6.3.5）。肾上腺活检在肾上腺肿块的评估中作用有限，主要用于肾上腺外恶性肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、浸润性或感染性过程的诊断。11,206即使在这种情况下，肾上腺活检也应仅在排除嗜铬细胞瘤后进行，并且应由在该手术中经验丰富的医生进行，并且仅当它影响管理决策时。86,91,207如果肾上腺肿块可能是肾上腺皮质癌，特别建议不要进行肾上腺活检，因为对此类肿瘤进行活检存在肿瘤扩散的风险，从而不能进行 R0 切除术。据报道，它会导致 1 期和 2 期肾上腺皮质癌患者的总生存期更差【208】。唯一的例外可能是，如果在无法手术的肿瘤中需要对诊断进行正式确认，以便为肿瘤学管理提供信息，或作为临床试验的一部分。R.2.8 在影像学或临床特征怀疑肾上腺皮质癌的患者中，推荐检测性类固醇和类固醇生成的前体（最好使用串联质谱法进行多类固醇分析）（⊕⊕○○）。肾上腺皮质癌在一半以上的病例中与性激素和/或类固醇前体升高有关【209-212】。专家组不建议常规检测肾上腺偶发性肾上腺瘤患者的这些激素，但在肾上腺肿块通过影像学或雄激素或雌激素过量的临床体征不确定的情况下（例如，女性快速男性化或男性快速发展男性乳房发育症），性激素或前体显著增加可能明确指向肾上腺皮质癌。因此，血清 DHEA-S、雄烯二酮、17-羟孕酮、11-脱氧皮质醇以及女性睾酮和男性和绝经后女性雌二醇的检测可以清楚地指示肾上腺皮质肿块的肾上腺皮质性质。然而，专家组承认，这一建议的已发表证据非常少【95,210】。 通过GC-MS或LC-MS检测的综合血清或尿类固醇谱分析发现有助于区分良性和恶性肾上腺皮质肿瘤【95-99,213】。一项针对 2000 多名患者的前瞻性研究，通过将处理尿液类固醇多分析数据的机器学习算法的结果与CT 特征（肿瘤大小和平扫CT 上的 HU）相结合，结果表明，可以显著减少被错误怀疑为肾上腺皮质癌的不确定肿瘤的手术次数【8】。因此，这种方法的证据最强。然而，尿液类固醇代谢组学尚未广泛使用，仅在极少数实验室中得到验证和标准化。此外，它无法识别非肾上腺皮质恶性肾上腺肿块。5.3.激素过量的评估R.3.1 推荐每位肾上腺偶发性肾上腺突发瘤患者都应接受仔细评估，包括肾上腺激素过量的症状和体征的临床检查。所有患者都应接受仔细评估，包括详细的病史和体格检查，以发现明显激素过量的线索，因为某些特征是非特异性的，可能会被遗漏。对于库欣综合征、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤的临床评估和后续诊断程序，参考了其他指南。61-63多毛症或男性化的快速发作和进展是雄激素产瘤的临床指标，应通过检测血清睾酮和雄激素前体 DHEA（S） 和雄烯二酮来解决，而近期发生的男性乳房发育症应触发血清 17-β-雌二醇的检测（另见R.2.8）【211,212,214,215】。R.3.2 推荐肾上腺意外瘤患者接受1mg过夜地塞米松抑制试验，以排除自主皮质醇分泌（⊕⊕⊕○）。对于预期寿命有限的虚弱患者，可能没有必要进行该检查。R.3.3 推荐将 1 mg 过夜地塞米松试验的结果解释为连续变量而不是分类变量（⊕○○○○）。然而，建议使用地塞米松后血清皮质醇水平≤50 nmol/L （≤1.8 μg/dL）作为排除自主皮质醇分泌的诊断标准（⊕⊕○○）。R.3.4 在无明显库欣综合征体征和症状的患者中，推荐地塞米松后血清皮质醇浓度高于 50 nmol/L （>1.8
μg/dL） 应被视为 MACS，无需根据皮质醇非抑制性程度进行任何进一步分层（⊕⊕○○）。对于这些患者，推荐应确认ACTH非依赖性。在解释测试结果时，应考虑改变 1 mg DST 结果的音速。建议重复 DST 以确认皮质醇分泌自主性。评估皮质醇分泌程度的其他生化检查可能有用。然而，对于临床管理而言，可能归因于皮质醇过量的合并症的存在（表 5）、年龄和患者的一般状况是临床决策的主要因素（图 6）。图6. 肾上腺意外瘤患者轻度自主皮质醇分泌
（MACS） 的评估和管理
1必须考虑导致假阳性结果的因素（见表S16)。一些小组成员已经在这个阶段检测了血浆ACTH，以证明ACTH的非依赖性。2皮质醇引起的合并症的定义很宽泛，包括糖尿病、高血压、血脂异常或骨质疏松症。3定义为低/抑制的晨间血浆 ACTH（和/或低年龄调整的DHEAS）。4触发 ACTH 依赖性库欣筛查的适当临床背景是存在皮质醇过量的轻度表现和/或临床相关合并症。5通常仅当合并症满足以下一项或多项特征时才需要手术：进行性；难治疗；与年龄不适当的终末器官损伤有关；年龄不正常或与家族史不一致；或多种合并症。此外，应考虑年龄、性别、一般健康状况、程度和地塞米松后不可抑制性皮质醇的持续性，以及患者的意愿。6推荐每年对可能归因于皮质醇的合并症进行临床重新评估。如果社区对合并症进行了充分的监测，则不需要进行专门的内分泌随访。如果这些合并症发展或恶化，建议转诊至内分泌科医生，以重新评估内分泌状态并重新考虑干预的潜在益处。表 5. 可能归因于皮质醇的代谢合并症（参阅【69】了解详情）。a
aMACS 定义为 1 mg 地塞米松> 50 nmol/L （> 1.8 μg/dL） 后的血清皮质醇。各种诊断流程已被用于排除皮质醇过量或定义以前所谓的“亚临床皮质醇增多症”，但在文献中，方法或指标之间没有头对头比较来评估其诊断性能（见第4.2.1 节）；此外，流程和相关临床结局之间的正式比较也缺乏。然而，在 2016 年 ESE-ENSAT 指南中，专家组建议使用 1 mg 过夜地塞米松试验，基于病理生理学理由、简单性以及该试验被纳入大多数研究的诊断流程这一事实。随着 ESE-ENSAT 指南的发布，研究越来越依赖 1 mg DST 的结果来对患者进行分类【12,39,40,113,114,116,117,119,120,123,125,137,138,141】。专家组认为，皮质醇自主性反映了一种生物学连续谱，在无功能腺瘤和与一定程度的皮质醇过量相关的功能腺瘤之间没有明确的区别。然而，考虑到目前的证据，≤50 nmol/L （≤ 1.8 μg/dL） 的值可被视为生理性值，不纳入皮质醇过量。因此，DST 后皮质醇的切点值为 50 nmol/L，一直用于区分皮质醇自主性与正常分泌。在一些研究中，根据 ESE-ENSAT 指南先前的建议，1 mg 地塞米松后皮质醇未受到抑制的患者进一步分为 2 类，即 DST 后皮质醇水平在50 - 138 nmol/L （1.9-4.9 μg/dL） 之间的患者和水平为≥ 138 nmol/L的患者【12、39、40、141】。DST 后皮质醇的任何切点值在预测普遍合并症方面的总体准确性都很差【69,110】； 然而，不同的研究表明，DST后皮质醇水平逐渐升高与合并症发生率升高之间存在关系，但这种模式不是线性的【12、39、40、123】。一项大型队列研究发现，只有当 DST 后皮质醇值为 ≥83 nmol/L （3 μg/dL） 时，死亡率才会显著增加【39】。这一发现值得在未来的研究中得到复制。最后，专家组认为，有令人信服的证据表明，>50
nmol/L （>1.8 μg/dL） 的切点值可区分合并症和死亡风险增加的患者，而没有明确的证据进一步区分患者的皮质醇不可抑制性程度。因此，专家组认为，当地塞米松后血清皮质醇在 51 - 138 nmol/L 之间时，“可能的自主皮质醇分泌”与血清皮质醇高于 138 nmol/L 时的“自主皮质醇分泌”之间的既往分层应该被放弃，并最终提出了术语“MACS”。皮质醇抑制在 50 nmol/L 以下的患者不需要内分泌科医生进行任何进一步的评估或随访。在MACS患者中，可能需要进行仔细的第二次临床评估，以寻找在第一次检查时可能被忽视的明显库欣病体征，并通过显示抑制或至少低正常的早晨血浆ACTH来确认ACTH的非依赖性（图6）。一些小组成员认为，血清 DHEA-S 或年龄和性别校正的 DHEAS 比率的检测有助于识别相关 MACS 患者，尤其是在有 1 mg DST 假阳性风险的患者中，因为当下丘脑-垂体-肾上腺轴长期抑制时，DHEA-S会降低【216-218】。然而，年龄调整后的 DHEA-S 参考值尚未完全确定。最近，提出了一种诊断 ACTH 非依赖性的新方法，即在 1 mg DST 后检测 ACTH【219】，但这些结果必须得到证实。此外，评估是否存在可能归因于皮质醇的合并症（表 5）对于指导治疗至关重要。然而，很清楚合并症的可能性随着年龄的增长而增加。此外，随着年龄的增长，1 mg DST 后的皮质醇也在增加【12】，有证据表明，在 >6岁5患者中，MACS 的临床相关性正在降低【40】。因此，这方面必须单独考虑。特别是，在虚弱的患者中，MACS的记录很可能无关紧要，并且没有临床后果。因此，除非怀疑有明显的库欣综合征，否则应省去该患者组的 DST。没有可检测到的合并症的患者不应接受特定治疗（即手术），但需要随访可能归因于皮质醇的合并症的发展（见R.5.4），而应考虑对有相关合并症的患者进行特定治疗（另见R.3.8；图6）。一些小组成员（但不是全部）倾向于进行额外的生化测试，以确认皮质醇分泌自主性并评估皮质醇分泌程度。然而，需要承认，使用多种检测可能与至少一种检测结果为假阳性结果的可能性增加有关。由于 1 mg 地塞米松后的皮质醇可能与皮质醇分泌程度无关，因此一些小组成员对 24 小时尿游离皮质醇和/或深夜唾液皮质醇进行额外检测。然而，根据检测方法的不同，这些结果在大多数没有明显库欣综合征的患者中处于正常范围内。因此，病理结果可能确实指向更高级的表型。同样，少数小组成员使用更高剂量的地塞米松（例如，3mg、2×2mg或8mg），遵循MACS患者皮质醇分泌与ACTH非依赖的概念。然而，已发表的文献过于有限且有争议，无法对这些测试做出明确的陈述【108,124,220】。这种“健康”和“潜在疾病”（MACS）之间的分类定义的一个主要问题是，DST在诊断或排除MACS方面的敏感性和特异性不理想。很清楚，每个实验室都应该在当地实际验证给定的切点值。然而，对于许多中心来说，这种繁琐的方法可能是不现实的，但所有临床医生都应该意识到这一局限性，并且应该将他们的临床决策建立在管理上，而不仅仅是基于这个单一的参数。由于地塞米松检测会出现假阳性结果，因此应在所有考虑手术治疗选择的 MACS 患者中重复该检测。在 1 mg DST 中检测血清地塞米松和血清皮质醇可能有助于排除由于吸收不良或地塞米松代谢增加而导致的假阳性 DST 结果【221-224】。然而，这种方法尚未广泛使用。R.3.5 推荐不要将MACS患者（根据定义，没有库欣综合征的特定临床体征）视为发生显性库欣综合征的高风险（⊕⊕⊕○）。报告肾上腺意外瘤患者随访的研究一致发现，MACS 患者进展为明显库欣综合征的比例非常低
（<1%）（另请参阅第4.4 节）【19、25-28、30-32、40、168、225】。R.3.6 推荐对患有肾上腺意外瘤和MACS的患者进行高血压和2型糖尿病（⊕⊕○○）筛查，并建议对这些疾病进行适当的治疗。越来越多的证据表明 MACS 与高血压或高血糖之间存在关联【12,29,39,40,103,108,110,112-114,117,118,120,123,124,126,138,140,141,226-232】（另请参阅第 4.2.1 节和【69】)。尽管在生物学上是合理的，但与血脂异常的关联不太可靠【12,110,117,118,121,123】。因此，专家组显然赞成筛查这些疾病，这些疾病是众所周知的独立心血管危险因素，并且可能由皮质醇过量驱动，并根据当前指南进行治疗。对于这种筛查，以下指标似乎是合理的：血压（最好是动态检测）、HbA1c、LDL 和 HDL 胆固醇、甘油三酯和体重。还有证据表明，MACS与心血管事件和超额死亡率的风险增加有关【39,40,130,131,139,142】。R.3.7 推荐对肾上腺意外瘤和MACS患者进行椎体骨折筛查（⊕○○○○），并考虑对这些疾病进行适当治疗（⊕○○○）。一些【101-104,133,146,233 】但不是所有的研究【109,119,137】发现无症状椎体骨折的发生率增加。然而，在 X 射线上准确评估（微）骨折并不是所有地方的临床实践的一部分。因此，在诊断时至少应确定明显的骨折。这可以通过询问患者的非创伤性骨折病史来完成，并可能通过重新评估可用图像（CT 扫描）或通过 X 线平片来完成。通过双能 X 射线吸收测定法评估骨矿物质密度已被证明是诊断糖皮质激素诱导的骨质疏松症的不佳工具，因为糖皮质激素过量对骨微观结构结构的影响大于对区域骨矿物质密度的影响【234,235】。此外，还发现 MACS 患者骨矿物质密度的结果相互矛盾。很少有研究使用骨微结构的无创放射学评估，例如， MACS中 发现小梁骨扫描定性的骨退化【104,234,236】。然而，这些研究的数量很少，需要进一步确认（另见第6节），并且骨微结构的放射学评估尚未广泛使用。因此，建议考虑BMD，特别是对于临床怀疑骨质疏松症或存在骨质疏松症相关危险因素的MACS患者。R.3.8 推荐与MACS伴相关合并症且单侧肾上腺肿块的患者讨论手术选择（⊕○○○）。应考虑年龄、性别、总体健康状况、地塞米松后不可抑制性皮质醇的程度和持久性、合并症的严重程度和患者的意愿（⊕○○○）。在所有情况下，应在多学科专家组内确定进行手术的建议。由于当前文献的局限性，特别是缺乏高质量的随机试验，专家组无法确定MACS患者手术的确切适应症。专家组认为，有一些证据表明手术可以改善高血压和高血糖，但这主要是基于低质量的数据【146-148,150-152】。此外，还有 2 项小型随机试验指向这个方向【144,145】。然而，随机分组后手术和非手术患者合并症的评估和治疗尚未标准化，妨碍了对手术获益的准确评估。此外，没有关于更多临床相关终点（如死亡率或主要心血管事件）的数据。因此，应考虑与结局相关的因素，例如患者的年龄、至少 2 次单独评估中皮质醇自主性的程度和持久性、合并症的持续时间和演变及其控制程度，以及终末器官损伤的存在和程度。由于无法准确预测手术干预对个体患者临床表型的结果，因此小组内部对这些患者的最佳管理没有完全一致。总体而言，专家组一致认为，对于单侧肾上腺肿块、地塞米松后皮质醇 >50 nmol/L （>8 μg/dL） 且可能归因于皮质醇的合并症中至少存在以下特征之一的患者可能存在手术指征： （1） 进行性； （2）难以治疗； （3）与年龄不适当的终末器官损伤有关； （4）年龄异常或与家族史不符的；或 鉴于缺乏具体证据，专家组认为，这些特征的存在（其中一些）可能表明皮质醇自主性的正常化更有可能使接受手术的患者受益。另外，最近有 2 项大型研究表明，MACS 患者的死亡率主要在 65 岁以下的队列中增加【40,237】； 在其中一项研究中， 65 岁以下的女性特别受到影响【40】。因此，这些患者群体可能从治疗干预中受益最多。然而，干预研究的数据尚不可用。然而，人们一致认为，当考虑因 MACS 而进行手术时，必须通过抑制或低基础晨血浆 ACTH 来证明 ACTH 的非依赖性。如果没有，则必须考虑皮质醇过量的其他原因。此外，专家组认为皮质醇不抑制性应通过在手术前重复 1 mg DST 来确认。从理论上讲，另一种方法可能是药物治疗。然而，这种方法的证据仍然太低，无法给出任何建议。R.3.9 对于所有肾上腺病变的特征不是良性腺瘤的典型特征的患者（例如，未增强HU >10），推荐通过血浆游离肾上腺素或尿分馏性肾上腺素来排除嗜铬细胞瘤。最近的研究一致表明，平扫CT 中 HU ≤ 10 的肾上腺肿瘤是嗜铬细胞瘤的可能性接近于零【7,238,239】。因此，对于肾上腺腺瘤具有明确 CT 特征的患者，避免检测肾上腺素似乎是合理的。如果具有化学移位的肾上腺 MRI 清楚地表明腺瘤，这可能也是正确的。但是，这里没有可用的公开数据。在影像学特征不确定的患者中，即使没有提示性症状，也应排除嗜铬细胞瘤，特别是如果计划进行活检或切除肿瘤【7】。如果未进行平扫CT，建议检测血浆游离甲氧基肾上腺素类或尿分馏甲氧基肾上腺素类。R.3.10 对于伴有高血压或不明原因的低钾血症的患者，推荐使用醛固酮/肾素比值来评估原发性醛固酮增多症。有关详细信息，参考了其他协会的最新指南和评论（例如，63,240-244).5.4.手术治疗R.4.1 推荐肾上腺切除术作为临床上显著激素过量的单侧肾上腺肿瘤的标准治疗（图7）。在MACS患者中，考虑到个体因素（详见R.3.8），对于有相关合并症的患者，可以考虑手术。图7. 考虑手术治疗肾上腺肿块的流程图1。
1所有考虑手术的患者都应在多学科专家小组会议上预先讨论（见 R1.1）。2在MACS患者中，需要个体化的决策过程（详见第5.3节）。 正如其他几篇指南所涵盖的，一致认为导致临床上显著激素过量的肾上腺肿瘤（如原发性醛固酮增多症、库欣综合征或嗜铬细胞瘤）应手术切除【36,62,63,241】。在MACS患者中，考虑到个体因素（详见R.3.8），对于有相关合并症的患者，可以考虑手术。指南组确信，对于这些肿瘤，关于手术方法的规则应适用于内分泌非活动性肿瘤（见下文）。没有确凿的理由说明激素产生肿瘤的手术方法应与内分泌非活动性肿瘤的手术方法不同（R.4.4-4.6）。R.4.2 推荐不要对无症状、无功能的单侧肾上腺肿块且影像学检查有明显良性特征的患者进行手术 （⊕⊕○○）。大多数肾上腺偶发性瘤是无功能的良性病变（如腺瘤、髓样脂肪瘤），不会造成伤害。因此，人们普遍认为这些肾上腺肿块中的大多数不需要手术。指南组定义了 2 个标准，需要满足这些标准才能将单侧肾上腺皮质病变定性为无害： （1） 表明良性病变的影像学标准（见第5.2 节，表 4） 无论大小如何，当影像学特征提示肿块为良性时，通常不需要进行肾上腺切除术。然而，在仔细讨论MDT后，可以考虑一种更个体化的方法，包括考虑手术缓解占位效应的症状（例如，大小逐渐增加的大髓样脂肪瘤）。最后，针对必须进行手术的切点值，专家组投票反对。然而，需要承认，随着肿瘤体积的增大，患者和临床医生可能会对诊断越来越没有安全感，个体化方法会再次被认为是最合适的。R.4.3 如果手术适用于导致激素过多的良性肾上腺肿块（包括MACS），推荐使用微创方法（⊕○○○）。引起 MACS 的良性肾上腺肿块通常为 <6
cm，可以通过微创手术方法安全地切除，与开放方法相比，微创手术方法导致的患者并发症发生率最低。在这种肾上腺肿瘤足够大以引起对通过微创方法切除的可能性的担忧的不寻常情况下，建议由经验丰富的中心进行咨询。R.4.4 对影像学检查结果可疑为恶性肿瘤(R2.4-2.6)且直径≤ 6 cm但无局部浸润证据的单侧肾上腺肿块患者，建议由专业的大手术量肾上腺外科医生进行微创肾上腺切除术( ○○○)。R.4.5 对单侧肾上腺肿块具有可疑恶性肿瘤的放射学表现和局部浸润征象者，推荐由专业的大手术量肾上腺外科医生进行开放性肾上腺切除术( ○○○)。R.4.6 在多学科专家小组会议上，对不属于上述类别之一的患者，推荐由专业大容量肾上腺外科医生讨论个体化手术方法( ○○○)。怀疑为恶性的单侧肾上腺肿块的主要临床问题是肾上腺皮质癌。对于无转移的肾上腺皮质癌，手术是最重要的单一治疗措施。因此，外科医生的专业知识非常重要。虽然关于每年具体数量的行动来界定这种经验和专门知识的证据有限，但根据现有证据【155,192,245-249】，专家组认为，每年 12 次肾上腺切除术的最低工作量似乎是最低限度的，以确保在肾上腺手术方面有足够的经验，但对于那些参与潜在恶性肿瘤手术的人而言，每年 >20 次肾上腺切除术是可取的。此外，对于疑似肾上腺皮质癌，需要肿瘤外科方面的特定专业知识。一般而言，肾上腺切除术的集中治疗应针对，尤其是疑似恶性病变的患者。如上所述（第 4.3 节），有 14 篇超过 10 名患者的关于局限性肾上腺皮质癌手术的文献比较了微创肾上腺切除术与开放性肾上腺切除术【154-163,165-167,250】。 然而，这些研究受到方法学缺陷的阻碍，重要的是没有一项是随机的。然而，根据这些数据和指南组成员的临床经验，判断微创肾上腺切除术可能适用于具有恶性肿瘤放射学体征的肿瘤，但前提是没有局部浸润的证据，并且手术由具有丰富肾上腺皮质癌手术经验的专家外科医生进行。对于这种方法，各组在尺寸切点值上进行了划分，其中 3 人投票支持 5 cm切点值，7 人投票支持 6 cm，2 人弃权。选择这些尺寸是因为相信微创肾上腺切除术是可行的，而不会出现肿瘤包膜破裂（复发的主要危险因素），并且对患者有益（例如，疼痛减轻，住院时间缩短）。然而，随着肿瘤大小的增加，肿瘤包膜破裂的风险可能会增加。如果在手术过程中有肿瘤包膜破裂的风险，则应进行转换为开放手术。需要承认，微创肾上腺切除术与开放性肾上腺切除术的 5-6 cm 切点值并非基于临床研究的良好证据，并且认识到 <6 cm 肿瘤的微创肾上腺切除术是大多数中心的常见做法。然而，这个切点值绝不意味着每个小于 5-6 cm的肿瘤都必须接受微创肾上腺切除术，每个大于 5-6 cm的肿瘤都必须接受开放性肾上腺切除术。我们相信，在许多情况下，需要个性化的决策过程来为给定的患者找到最佳的手术方法。对于不属于R.4.2-4.5中描述的类别之一的所有患者也是如此。其他数据指出，对肾上腺皮质癌进行充分的淋巴结清扫术以提高生存率的重要性【251-253】，以及机器人方法可能提供的潜在技术改进【164,254,255】，但这些方法需要进一步验证。目前尚无关于III期肾上腺皮质癌（局部浸润、淋巴结转移或肾静脉或腔静脉肿瘤血栓）患者最佳治疗方法的足够有把握的研究发表。然而，指南组一致投票赞成开放性肾上腺切除术作为该期疾病的标准手术，符合目前的临床实践【256-258】。R.4.7 对术前隔夜地塞米松检测1mg后晨间血清皮质醇> 50 nmol/L (1.8ug/dL)所有患者，接受手术时推荐采用应激剂量的围术期糖皮质激素治疗。R.4.8 建议接受手术的MACS患者（类似于肾上腺库欣综合征患者）应由内分泌科医生随访，直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止。MACS在去除肾上腺皮质醇源后可能导致肾上腺皮质功能不全。DST 后皮质醇越高，血浆 ACTH（或血清 DHEA-S）越低，可能性越大。然而，有充分证据表明，ACTH抑制不完全的患者也可能出现术后肾上腺皮质功能不全【259-261】；相比之下，并非所有 MACS 患者都是如此。由于这种不确定性，专家组显然赞成术中和术后糖皮质激素替代治疗，最好在肾上腺肿瘤患者中使用氢化可的松，并且在地塞米松检测中血清皮质醇缺乏抑制。这应该遵循国际指南中关于主要应激剂量替代的建议【262】。术后，糖皮质激素剂量应由有临床经验的医生单独减量。在记录 HPA 轴恢复之前，不应停止糖皮质激素治疗。由于并非所有患者都会出现术后肾上腺皮质功能减退症，因此应在手术后的前 6 周内进行首次分析。其中一些MACS患者在肾上腺切除术后可能会出现严重的糖皮质激素戒断综合征【263,264】，这是由在皮质醇过量患者术后管理方面经验丰富的医生进行监测的另一个原因。然而，专家组认识到，一些经验丰富的中心可能会在没有糖皮质激素覆盖的情况下进行肾上腺手术；在这种情况下，必须更密切地监测患者在围手术期和术后的临床状态，以及下丘脑垂体肾上腺轴的生化参数。5.5 初步评估后未接受肾上腺手术的患者的随访R.5.1 对于影像学检查中具有明显良性特征的肾上腺病变患者，在随访期间推荐不要进行进一步的影像学检查（⊕⊕⊕○）。自 2016 年建议以来（基于随访研究中纳入的2300 多名患者【168,265】），另外5项随访研究已发表，涉及853名患者【32,180-182】。在初始影像学检查中，大多数具有腺瘤典型特征的意外瘤的大小大致稳定，但已经描述了自发和缓慢的大小增加和减少。重要的是，迄今为止，无论肾上腺皮质腺瘤的大小如何，都没有系列报告这些患者发生肾上腺恶性肿瘤。因此，如果初始检查与良性病变明确一致，专家组一致反对影像学检查复查。还删除了 2016 年建议中包含的肿瘤大小 4 cm 的切点值。R.5.2 对于肾上腺肿块不确定的患者（通过影像学检查），在初始评估后选择不进行肾上腺切除术，建议在 6-12 个月重复进行一次平扫 CT 或 MRI 以排除显著生长 （⊕○○○）。如果病灶在此期间最大直径扩大超过20%（除了最大直径至少增加5mm），建议手术切除。如果病变生长低于此阈值，则可考虑在 6-12 个月后再次进行额外影像学检查。与可能随时间缓慢生长的良性肾上腺肿瘤相反，恶性肾上腺病变（主要是肾上腺皮质癌和转移瘤）的主要特征是在数月内快速生长【209,210,212】。因此，专家组建议对肾上腺意外瘤进行后续影像学检查，其中在初始评估时无法确定良性性质，以识别快速增长的肿块。肾上腺肿块在 6-12 个月内缺乏生长，因此不太可能出现恶性肿块，如果观察到明显的快速生长，则建议手术。对于肾上腺肿瘤的显著生长，没有普遍接受的定义。因此，在上一个指南中提出了切点值【65】，即上述适应 RECIST 1.1 标准的切点【266】。专家组意识到，有一些恶性肾上腺肿瘤的特殊病例在几年内没有显著生长【267,268】。然而，这可以被认为是一个罕见的例外，并且不能证明对所有肾上腺肿块患者进行多年重复影像学检查是合理的。但是，如果有一些可检测的增长 （<20%） 不符合上述标准，则额外的随访影像学检查似乎是合理的；但缺乏支持这种方法的数据。R.5.3 对于初始评估时激素检查结果在参考范围内的患者，推荐不要重复进行激素检查，除非出现新的内分泌活动临床体征或合并症恶化（例如，高血压，2型糖尿病）（⊕⊕○○）。对总共 3000 多名功能性肾上腺偶发性肾上腺意外瘤患者的研究证实，发生临床相关明显激素过量的风险极低：库欣综合征为 0.0%-0.6%，原发性醛固酮增多症为 0.0%-1.6%，嗜铬细胞瘤为 0.0%-2.1%。请参阅第4.4 节。对已发表研究的分析表明，MACS的发展发生在大约5%的患者中（见图 S4)。然而，一些小组成员认为，在他们的临床经验中，这个数字更高。然而，由于 MACS 和其他相关激素过量不太可能发生，以及 1 mg DST 的假阳性结果的风险【221-224】；专家组在初步评估时投票反对对功能性肾上腺偶发性肾上腺瘤患者进行系统的随访激素检查。然而，如果合并症发生显著变化，可能归因于 MACS，则应重复进行 1 mg 地塞米松试验。R.5.4 对于未接受肾上腺切除术的MACS患者，推荐仅对可能归因于皮质醇的合并症进行每年重新评估（⊕⊕○○）。为此，建议考虑专科内分泌随访出院情况，如果社区中可对合并症进行充分监测( ○○○)，则可由初级保健医务人员对可能归因于皮质醇的合并症进行监测。如果这些合并症发生或恶化，建议转诊至内分泌专科医生处，以重新评估内分泌状态并重新考虑干预的潜在益处。如第5.3 节所述，专家组将 MACS 视为与多种合并症相关的疾病（表 5）。然而，如上所述，MACS 患者在随访期间出现明显的库欣综合征的情况极为罕见。因此，专家组投票反对对下丘脑-垂体轴功能进行常规内分泌重新评估，但建议每年对 MACS 患者可能归因于皮质醇的合并症进行临床随访，这些合并症最初决定不进行手术。对于这项年度评估，以下指标似乎是合理的：HbA1c、血压（最好是动态检测）、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和体重。由于该队列中MACS的发生率较高，而且这些非特异性合并症（如高血压、肥胖、糖耐量受损）的随访通常由全科医生和基层医务人员进行，因此会考虑专科内分泌随访出院情况。强烈鼓励内分泌专家和基层医务人员密切合作，并提供患者的相关信息，如果这些合并症恶化，或者如果它们甚至新出现明显的库欣综合征迹象，则考虑再次转诊给内分泌专家。此时可以进行专门的临床和内分泌重新评估，以重新考虑治疗方案，例如适当的对症治疗或手术切除肾上腺意外瘤。5.6.特殊情况5.6.1双侧肾上腺意外瘤患者R.6.1.1 对于双侧或多发性肾上腺肿块的患者，在初次检测时，推荐应根据与单侧肾上腺肿块相同的影像检查方案对每个肾上腺病变进行单独评估，以确定每个结节是良性还是恶性。在大多数情况下，双侧肾上腺肿块代表良性双侧肾上腺皮质疾病：双侧腺瘤、大结节增生或明显的双侧结节，其间皮质正常或萎缩。然而，还应考虑转移的可能性（特别是在已知肾上腺外恶性肿瘤的患者中）、肾上腺淋巴瘤或双侧嗜铬细胞瘤。此外，双侧肾上腺肿块可能代表不同实体的共生，如腺瘤、嗜铬细胞瘤、囊肿、髓样脂肪瘤、肾上腺皮质癌等。因此，最好的方法是按照R.2.2-R.2.6中的建议分别描述每个病变的特征。R.6.1.2 推荐所有双侧肾上腺意外瘤患者应接受与单侧肾上腺意外瘤患者相同的临床和激素评估。R.6.1.3 基于影像学和激素检查的结果，建议根据以下四种方案来处理双侧疾病（表 6；图8） （1）双侧（大结节）增生 （2）双侧肾上腺腺瘤 （3）2个形态相似但非腺瘤样肾上腺肿块 （4）2个形态不同的肾上腺肿块。 对于不属于这些类别之一的患者，需要制定个体化的管理计划。R.6.1.4对于没有自主皮质醇分泌的双侧增生患者，建议检测17-羟基孕酮，以排除因21-羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺增生。R.6.1.5对于双侧(大结节性)增生或双侧腺瘤患者，推荐评估可能归因于MACS的合并症。R.6.1.6 对于双侧转移瘤、淋巴瘤、浸润性炎性疾病和出血的患者，推荐评估是否存在肾上腺功能不全。图8. 双侧肾上腺意外瘤的典型例子。左侧描绘了典型的 CT 图像，右侧描绘了相应的示意图
A） 双侧正常平滑肾上腺轮廓（白色箭头），无局灶性结节或肿大。B） 双侧肾上腺皮质增生伴多个结节（白色箭头）和左肾上腺组织扩张（箭头）。C）双侧肾上腺腺瘤。D） 两种形态相似但非腺瘤样肾上腺肿块：支气管癌的双侧肾上腺转移。E） 两种形态不同的肾上腺肿块：右：富脂腺瘤，左嗜铬细胞瘤。 表 6. 双侧肾上腺意外瘤的亚分型。 a致病性 ARMC5 变异型患者通常具有更严重的表型，值得特别关注。 缩写：HU，豪恩斯菲尔德单位；CAH，先天性肾上腺皮质增生症；MACS，轻度自主皮质醇分泌。理由 双侧肾上腺肿块患者的激素过量可能来自其中一个病变或双侧。库欣综合征、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤都可能出现。对于这些实体的临床评估，可参考其他学会的指南【61-63】。 由于上述一些实体需要特定管理，因此通常需要通过肾上腺多学科专家小组会议从经验丰富的中心获得建议（见R.1.1）。一般而言，区分 4 个子类别是有帮助的（表 6）。对可用影像检查进行全面分析是重要的第一步。在图 8中提供了典型示例。通过这种方法，一些特定的激素测试可以限制在有限数量的患者身上。例如，17-羟孕酮仅在双侧增生患者中需要，肾上腺皮质功能减退症的检测仅在双侧肿块较大和/或浸润性肿块（如淋巴瘤、转移瘤）或双侧出血的患者中需要。例如，在一项针对 579 例肾上腺转移患者的研究中，24% 的患者在初次就诊时发现双侧肾上腺转移，43% 的患者在随访结束时出现双侧转移。在这项研究中，尽管测试不均匀，但仍有 12.4%的双侧病变患者被诊断为原发性肾上腺皮质功能减退症。肾上腺转移>4cm的患者中，原发性肾上腺皮质功能减退症的患病率为20 %【11】。为了评估肾上腺功能，检测早晨血清皮质醇和血浆ACTH是合理的第一步。在肾上腺皮质功能不全的情况下，皮质醇水平低，血浆ACTH明显升高。在不确定的情况下，可以进行ACTH试验。262 双侧肾上腺肿大也可能由潜在的 CAH 引起；这可以通过 17-羟孕酮进行筛查（详见【269】)。然而，17-羟孕酮水平升高也可能代表病变中类固醇前体的分泌增加【270,271】，特别是在恶性肿瘤或双侧大结节肾上腺皮质增生症中。在这些情况下，ACTH水平低/抑制有助于鉴别CAH。 MACS 在双侧增生或腺瘤患者中比在单侧腺瘤患者中更常见【12,40】。在原发性双侧大结节肾上腺皮质增生症伴 MACS 患者中，结节数量与致病性种系 ARMC5 变异的可能性相关【272】。致病性 ARMC5 变异型患者通常具有更严重的表型，并且更频繁地出现明显的库欣综合征体征【273】。因此，它们值得特别关注，并可能更积极主动地进行监测和治疗管理。 对于检测到致病性种系改变的患者，应提供一级亲属的遗传咨询。 R.6.1.7 对于双侧增生或双侧腺瘤伴MACS患者，建议根据年龄、性别、皮质醇自主程度、一般情况、合并症和患者意愿个体化具体治疗方案。 R.6.1.8. 对于没有明显库欣综合征临床体征的患者，建议不要进行双侧肾上腺切除术。 理由 如上所述，与单侧病变的患者相比，双侧肾上腺意外瘤患者更常见于 MACS【12,40】，但没有已发表的证据表明这些患者应以不同的方式进行治疗。双侧肾上腺切除术很少指征，除非有明显的库欣综合征证据。与单侧手术相比，双侧肾上腺切除术的并发症发生率更高；患者依赖终生肾上腺替代疗法，并有发生危及生命的肾上腺危象的风险。 在双侧大结节性肾上腺皮质增生症中，单侧肾上腺切除术的有益效果证据有限【148,274】。在大多数已发表的研究中，根据肾上腺病变的大小与皮质醇过量程度相关的观察结果，对最大病变进行切除【274】。肾上腺静脉取样可能有助于皮质醇过量的偏侧化，但数据非常薄弱【273,275-277】。肾上腺皮质功能减退症可能在单侧肾上腺切除术后发生并持续数月/数年，应进行评估和适当治疗。监测剩余异常肾上腺的 MACS 复发很重要。由于现有证据有限，考虑年龄、皮质醇过量程度、一般状况、合并症状况和患者意愿，个体化方法是合理的。然而，当可能需要双侧手术时，可以考虑保留肾上腺的手术【278】。 另一种方法是药物治疗。然而，这种方法的证据仍然太低，无法给出明确的指导，但在特定患者中，可以考虑使用类固醇生成抑制剂。 许多患者将有异常受体存在的证据，但通过复杂的测试进行常规评估确定这些受体存在所需的条件很难证明，因为在大多数患者中，长期治疗不会基于对受体活性的了解，因此，不建议在常规临床实践中使用此类试验【34,279-284】。 对于双侧嗜铬细胞瘤患者，可考虑保留肾上腺的手术，具体取决于潜在的遗传易感性发现【285,286】。强烈建议对这些患者进行基因检测。 5.6.2 年轻或老年患者的肾上腺意外瘤R.6.2.1 推荐立即评估妊娠和< 40岁的个体的肾上腺肿块，因为恶性肿瘤的可能性更高，同时也更可能存在临床意义上的激素过量。 R.6.2.2 如果需要专门的肾上腺影像检查，建议在儿童、青少年和孕妇中使用MRI而不是CT。 R.6.2.3 如果儿童、青少年、孕妇和< 40岁的成人的肾上腺肿块在影像学上不确定，建议进行手术切除。 R.6.2.4 对一般健康状况差和高度虚弱的患者的调查和管理，推荐应与潜在的临床获益成比例。 理由 肾上腺意外瘤的发病率随年龄增长而有明显差异，大多数患者在40-70岁就诊。据报道，在接受与疑似肾上腺疾病无关的常规影像学检查的人群中，肾上腺意外瘤的总发病率为 1%-4%【2,21,23,24,68,287】。虽然 70 岁以上患者在影像学检查或尸检中≥10%可检测到肾上腺肿块，但< 40人群的肾上腺结节不太普遍，在儿童和年轻人中很少见。因此，必须立即对包括孕妇在内的年轻患者进行病情检查，因为该队列中恶性肿瘤的风险和相关激素过量的患病率要高得多。由于恶性病变的验前概率较高，因此应避免耗时的诊断程序，并且如果有指征，手术不应明显延迟。与典型的肾上腺偶发性肾上腺突发瘤患者（通常> 50 岁）相比，对于非常年轻的患者，也会考虑可能为良性的肾上腺肿块在 12 个月进行 1 次随访影像学检查。 相反，对于没有肾上腺外恶性肿瘤病史的老年患者，肾上腺意外瘤较小，可假定恶性肿瘤的验前概率非常低。因此，只有在有明显怀疑恶性肿瘤的征象时，才需要加快老年患者的病情检查，并且影像学检查的程度应与个体的临床表现状态和受影响患者进一步病情检查的预期临床获益成比例。还有越来越多的证据表明，地塞米松后皮质醇在老年人中更常升高【12,40】，但在这个队列中，临床后果似乎不那么显著【40】。 由于辐射安全性在年轻患者中更为重要，建议将 MRI 作为该年龄组的首选影像检查技术。然而，经过调整的低剂量平扫 CT 方案可以限制辐射暴露，并可考虑作为替代方法（尤其是在 MRI 的可用性有限或不能耐受的情况下）。 5.6.3 新诊断肾上腺肿块且有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者一般评论： 原则上，对于已知肾上腺外恶性肿瘤患者的肾上腺肿块，适用与上述相同的建议（图9）。然而，在这种情况下，考虑病变性质和患者预期寿命的不同验前概率尤为重要。 图 9. 肾上腺肿块伴已知肾上腺外恶性肿瘤患者的评估1始终考虑预期寿命。 2如果激素过量，应个体化治疗。 3对于没有其他明显转移性病灶的患者，应考虑进行FDG-PET/CT 以排除其他转移性病变，这些患者可以选择手术切除病灶。在患潜在肾上腺外恶性肿瘤和不确定肾上腺肿块的患者中，研究显示恶性肿瘤的发生率很高，高达 70%。虽然没有年龄特异性亚组数据，但可以假设老年患者同时存在良性腺瘤的可能性更高。相反，有潜在恶性肿瘤的年轻患者更有可能发生转移。 R.6.3.1 对于肾上腺外恶性肿瘤患者，即使肾上腺肿块可能是转移，推荐检测血浆或尿甲氧基肾上腺素类以排除嗜铬细胞瘤。推荐根据个体化方法进行额外的激素检查。 理由 通过常规影像学检查（包括 FDG-PET/CT）几乎不可能区分嗜铬细胞瘤和肾上腺转移。此外，嗜铬细胞瘤可导致危及生命的并发症，尤其是在医疗干预（手术、活检等）的情况下【62,288,289】。额外的激素检查应取决于肾上腺外恶性肿瘤的分期和预期寿命。然而，临床医生应意识到，肾上腺激素过量的证据表明肿块是原发性肾上腺皮质病变，可能会影响肾上腺外恶性肿瘤的治疗。 R.6.3.2对于有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者，肾上腺皮质病变通过平扫CT表征为良性，推荐无需进一步进行特异性肾上腺影像学随访。 R.6.3.3 在有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者中，PET-CT上肾上腺的强FDG摄取提示有转移。如果出现中度或无FDG摄取，则推荐至少使用平扫CT进行进一步检查。 理由 尽管一些研究表明，HU ≤ 20很少有肾上腺转移可能【8,76】，绝大多数 HU ≤ 20 的肾上腺肿块是良性的，用于检查和随访潜在恶性肿瘤的影像学检查通常足以满足这些患者的需求。如 R.2.4-6 所述，尽管存在一些局限性，但 FDG-PET/CT 可能是目前评估平扫CT 不确定的肾上腺肿块的最可靠的影像检查方法。虽然很少有 FDG 阴性的恶性病变，尤其是肾癌，但在大多数肾上腺转移瘤中，FDG 摄取率很高【50,51,290,291】。然而，临床医生必须意识到，良性肿瘤（特别是如果它们具有内分泌活性）也是 FDG 阳性的【51】。如果在静脉期仅使用造影剂增强 CT 进行FDG-PET/CT，则可能需要进行平扫 CT（或其他影像检查方法；见表 4）来确定病变是良性还是恶性。 R.6.3.4 对于有肾上腺外恶性肿瘤病史的患者的不确定病变，如果证明肾上腺病变是恶性的，临床管理将改变，建议进行FDG-PET / CT（如果尚未完成），手术切除或活检（另见R.6.3.5）。对于所有其他患者，推荐在原发性恶性肿瘤影像检查的相同时间间隔进行影像检查随访。 理由 在许多晚期肾上腺外恶性肿瘤患者（如多发性转移）中，了解肾上腺肿块的起源不会改变患者的临床治疗。但是，如果临床管理会因肾上腺病变是转移的证明而改变，则应尽一切努力允许这种区分。如果单侧肾上腺肿块可能是唯一的转移，并且从肿瘤学的角度来看，切除这种转移似乎是合理的，则应考虑手术。关于活检，参考R.6.3.5中规定的标准。 R.6.3.5 推荐在考虑进行肾上腺活检之前满足 3 个关键标准：（1） 病变激素非活动性（特别是已排除嗜铬细胞瘤），（2） 病变尚未通过影像学最终确定为良性，以及（3） 患者的临床管理会因组织学结果而改变。 理由 肾上腺活检可能显示显著的非诊断率和潜在的并发症【86】（另请参阅第 4.1.2 节）。活检仅推荐用于影像学上未表征为良性的肿块，以及活检结果会影响临床治疗决策的肿块。对于没有其他明显转移性病灶的患者，当手术切除病灶是一种选择时，应考虑 FDG-PET/CT，以排除 CT 或MRI 无法观察到的肾上腺外转移。肾上腺活检对肾上腺皮质癌的诊断效果较低，因此不建议在这种情况下进行【86,87】。如果需要进行活检，应由专业介入影像科医生/医生进行。在不确定的情况下，与病理学家预先讨论进行完整的诊断检查（例如，淋巴瘤或肉瘤）需要多少材料是合理的。活检应由有经验的病理学家进行。 R.6.3.6双侧肾上腺大面积转移患者，推荐评估残余肾上腺功能。 理由 双侧肾上腺转移可导致约12%的患者出现原发性肾上腺皮质功能减退症。11因此，在所有双侧转移患者中，应考虑原发性肾上腺皮质功能减退症并进行临床评估。第一步是检测早晨血清皮质醇和血浆促肾上腺皮质激素。在原发性肾上腺皮质功能减退症的情况下，血浆ACTH升高，血清皮质醇降低。在不确定的情况下，可以进行ACTH试验。262 如果仅存在一侧肾上腺转移，则原发性肾上腺皮质功能减退的可能性极小，通常不需要对肾上腺储备进行特异性评估。 6. 未来方向和推荐研究2016年，为未来的研究制定了几个研究问题【65】。尽管其中一些问题已经得到解决，并且对于某些建议，证据水平可以提高，但只有少数问题得到了最终的回答。因此，仍然认为有必要在指南中涉及的所有 4 个领域进行临床试验（参见第 3.5 节）。 在许多重要的研究问题中，选择了10个特别重要的问题。所有这些问题都只能以跨学科合作的方式回答。 1.平扫 CT 的价值现已得到充分证实。然而，至少有三分之一的肾上腺意外瘤HU > 10。因此，需要对肾上腺意外瘤和平扫 10 HU >患者进行大型队列研究，以研究最合适的“二线影像学方法”，以确定肾上腺肿块是否为良性。通过组织病理学或长期随访（> 1 年）确定明确诊断至关重要。在这种情况下，影像组学和其他人工智能工具可能会有所帮助。2.最近，用于肾上腺皮质癌患者恶性“类固醇指纹”的无创和无辐射检测的尿液类固醇代谢组学已得到前瞻性验证【8】。在临床常规实施后，需要真实世界的数据来确认这种方法的价值。3.在过去 2 年中，大型长期研究表明 MACS 与发病率和死亡率增加有关【12,39,40,237】。然而，所有这些研究都是回顾性的，或者这种关联不是研究的主要终点。因此，仍然缺乏关于“硬”心血管终点、癌症发病率和死亡率的前瞻性研究，但需要它们来定义与 MACS 相关的绝对风险，而不是糖尿病、高血压和吸烟等经典危险因素。4.上述研究不能证明MACS与发病率和死亡率之间的因果关系。最近，一项小型随机试验发表【145】，评估手术或药物治疗结果的其他试验正在进行中。然而，需要对MACS患者手术或药物治疗的潜在益处进行方法学上更稳健的随机试验。虽然假手术或安慰剂的对照组是理想的，但通常认为这是不现实的，可能不是必需的。在整个研究过程中，确定可以得到良好控制的替代终点（例如高血压或2型糖尿病）似乎更为重要（包括标准化治疗方案）。此外，研究的持续时间必须足够长（至少12 个月，最好是 2 或 3 年），尤其是在肾上腺切除术的试验中，因为去除产生皮质醇的细胞可能会导致所有人的血压或血糖水平有所降低。理想情况下，这些随机试验将包括一个长期观察期，以收集有关“硬”心血管终点、癌症发病率，尤其是死亡率的数据。5.MACS与骨质疏松症之间的关联尚未完全确定。因此，需要大型前瞻性队列来研究无创放射学工具的性能，以准确评估MACS 对骨骼（包括骨微结构）的影响，并评估与 MACS 相关的意外瘤的骨折风险。6.目前，依赖于 1mg-DST 上 MACS 的诊断，如上所述，它有几个注意事项。关于患者被分配到无功能肿瘤或MACS是否长期保持不变的数据很少。重复 DST 的研究必须在这里提供答案。7.同样，识别临床相关皮质醇过量患者的新生物标志物也很重要。8.需要对没有局部浸润和转移证据的潜在恶性肾上腺肿块患者进行一项前瞻性研究（微创和/或机器人与开放手术），以了解哪种手术方法最适合该患者队列。9.建议对肾上腺意外瘤患者进行一项长期研究，每年进行一次生化检查，以阐明这种长期激素评估是否合理。这项研究还将有助于确定意外瘤中肾上腺皮质癌和嗜铬细胞瘤等相关疾病的真实发病率。需要对肾上腺意外瘤患者的生活质量、心理健康、认知和虚弱进行大型队列和前瞻性研究，包括无功能和 MACS 患者。
慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CK-ENDO ；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你
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