血栓性微血管病的诊治及进展

血栓性微血管病（TMA）致死率高，及时启动治疗可显著改变临床转归，因此对其进行早期识别和准确诊断至关重要。

在 2024 年 4 月 25 日 ~ 28 日召开的中华医学会肾脏病学分会 2024 年重症肾脏病与血液净化大会上，来自上海交通大学医学院附属新华医院的蒋更如教授就「血栓性微血管病（TMA）诊治及进展」 展开了精彩分享。丁香园特将精粹内容整理归纳，以飨读者~

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TMA 的定义

血栓性微血管病（TMA）是一种病理性改变，肾脏是 TMA 最常见受累器官，其他脏器包括中枢神经、心血管、呼吸及消化系统。

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TMA 的临床特征

• 微血管病性溶血性贫血（MAHA）：非免疫性血管内溶血，急骤起病、Hb 下降、LDH 升高、间接胆红素升高、血涂片较多破碎红细胞

• Coombs' 阴性

• 血小板减少

• 微血栓形成：缺血引起的相关器官功能损伤

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TMA 的病理特征

• 毛细血管内微小血栓形成 → 小动脉和毛细血管狭窄

• 内皮细胞损伤、内皮增厚、基质扩张 → 红细胞机械性破碎

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TMA 的临床分类

TMA：血栓性微血管病；HUS：溶血尿毒综合征；TTP：血栓性血小板减少性紫癜；CHF：补体 H 因子；ADAMTS13：金属蛋白酶域蛋白家族 13 号成员（来源于参考文献 1）

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各种类型 TMA 的比较

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 TMA 的发病机制

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TTP 的发病机制

• 内皮细胞异常释放的超大分子 VWF（UL-VWF）

• 血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏

• 其它：补体异常活化、血小板异常活化等

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HUS 的发病机制

毒素损伤血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等。

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aHUS 的发病机制

主要由补体替代途径的调节基因（CFH、CFI、CD46）及补体固有成分（B 因子、C3）突变或 CFH 自身抗体所致。

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 TMA 的诊断

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诊断流程

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TMA 临床表现

（1）出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血

（2）MAHA：多为轻、中度贫血，可伴黄疸

（3）神经精神症状：意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点

（4）肾脏损害：蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高

（5）发热：＞37.5 ℃

（6）胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤

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TTP 的诊断

（1）疑似 TTP 患者可根据 PLASMIC 评分进行发病危险度评估。

注：0～4 分为低危：预测效率 <5%；5 分为中危：预测效率 5%～25%；6～7 分为高危：预测效率 60%～80%

（2）详细的诊断流程

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 TMA 的治疗进展

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TTP 的治疗策略

（1）血浆置换

适用于 iTTP 的治疗和临床中/高度怀疑 TTP 的初始紧急治疗，一旦怀疑，应尽快（数小时而不是数日内）启动血浆置换治疗，无需等待 ADAMTS13 结果而延误血浆置换！

目的：去除抗 ADAMTS13 抑制物，补充有活性的 ADAMTS13；

技术要点：血浆置换量：1 ～ 1.5 TPV，2000～3000 mL/次，40～60 mL/kg/d；置换液体：FFP，当肾功能衰竭时，可与血液透析联合应用；频率：每日 1～2 次；

停止指征：血小板计数恢复正常连续 2d 后可逐渐延长血浆置换间隔直至停止，连续血浆置换 5 次仍未取得临床反应的患者不建议过早停止血浆置换，除继续相关治疗外还应积极寻找去除诱因。

（2）免疫治疗

① 大剂量激素；

② IVIG：疗效不及 PE，仅适用于难治性 TTP 或多次复发的病例；

③ 其他免疫抑制剂：硼替佐米、环孢素等

（3）生物靶向治疗

利妥昔单抗

• iTTP 急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期；

• 利妥昔单抗推荐剂量为 375 mg/m²，每周 1 次，连续应用 4 周；

• 小剂量利妥昔单抗治疗（100 mg，每周 1 次，连用 4 周）的效果在探索中；

• 建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔 20～24 h。

卡普赛珠单抗（Caplacizumab）

• 为靶向血管性血友病因子（vWF）片段的抗体。通过阻断超巨大血管性血友病因子（VWF）多聚体与血小板的相互作用，从而减少 vWF 介导的血小板黏附和血小板消耗；

• 适用于获得性血栓性血小板减少性紫（aTTP）成年患者，与血浆置换和免疫抑制治疗联用；

• 卡普赛珠单抗首次 10 mg 静脉输注，次日起每日 10 mg 皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用 30d。

（4）器官支持治疗

• 尚未进行血浆置换的患者不宜进行血小板输注。

• 血浆置换后，如出现危及生命的重要器官出血时，可考虑血小板输注。

（5）其它

• NAC、抗血小板。

（6）CTTP

• 预防性血浆输注（q2～3w）、重组人 ADAMTS13。

【疗效判断】

临床反应：经血浆置换等治疗后持续血小板计数 ≥100x10⁹/L 和 LDH<1.5 倍正常值上限，并且无新发器官缺血损伤或原有器官缺血损伤加重，经 5 次血浆置换治疗仍未取得临床反应者称为难治性 TTP。

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HUS 的治疗

• 支持治疗：抗生素应用仍存在争议；

• 血浆置换：当累及神经系统时可使用血浆置换术，无神经系统表现时应谨慎使用；

• 生物靶向治疗：对于存在危及生命并发症的患者可考虑短期免疫吸附疗法和依库珠单抗治疗。

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aHUS 的治疗

• 一线药物为依库珠单抗，一旦怀疑补体介导的 HUS 尽量在 24～48 h 内开始抗补体治疗。

• 替代治疗为血浆置换，无法获得依库珠单抗的患者推荐采用。

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全文总结

（1）TMA 是一组具有共同病理特征，但病因、发病机制和治疗各异的综合征，总体预后不良；

（2）对于 TTP，及时充分的血浆置换治疗是治疗成功和改善预后的关键；

（3）HUS 包括典型 HUS 和非典型 HUS（补体相关），前者的治疗要点是支持治疗，后者为抗补体治疗（依库珠单抗）；

（4）抗凝对 TMA 的治疗意义存在争议，无明确循证医学证据。

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

整理 | 仙女

审核 | 蒋更如教授

投稿 | [e-mail]

图表 | 根据讲者 PPT 制作

参考文献（上下滑动查看）

[1] 戴艳玲, 代思源, 李晓照, 等.  血栓性微血管病临床诊疗进展 [J]. 中华医学杂志,2018,98 (48): 3987-3990.

[2] The American Journal of Medicne,Vol 126,No 3,March 2013

[3] 中华实用儿科临床杂志 2021 年 9 月第 36 卷第 17 期

[4] AM J Kidney Dis 2023 May;81(5)591-605

[5] Blood Adv 2017;1(10）2590-600.

[6] 血栓性血小板减少紫癜诊断与治疗中国指南（2022 年版）

[7] Expert Rev Hematol 2019 Jun;12(6)

[8] Nat Rev Nephrol.2021;17(8):543-553

[9] lSTH guidelines for treatment of  thrombote thombocytogonic purpura. J Thromb Hiaemost, 2020, 18(10): 2496-2502

[10] N Eng J Med 2019 Jan 24;380(4)

[11] 中华血液学杂志，2022,43(1):7-12

[12] Kidney Int 2016;89(3):701-711