HIF-PHI的研发为全球肾性贫血诊疗带来了全新的可能。肾性贫血，指各种肾脏疾病导致红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血[1,2]。近年来，新型药物低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的问世，为肾性贫血的治疗与管理带来了新的曙光。HIF-PHI的出现，不仅为肾性贫血提供了新的治疗手段，更推动了包括《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]、《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》[2]等权威指南、共识的发布，促进了肾性贫血诊疗的规范化。此外，众多的研究者深入探索HIF-PHI的更多可能性，源源不断地为肾性贫血治疗领域注入活力。肾性贫血是一种常见的肾脏疾病并发症，其诊断是复杂的临床问题，只有系统规范地检查和评估，才能进行正确诊断。多篇国内外临床实践指南均推荐[1,3,4]，对于CKD患者应进行系统的贫血评估。对于肾性贫血患者的治疗目的，《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]中明确指出是避免患者输血，减少心血管事件发生，改善认知功能和提高生活质量。为了达到这一目标，肾性贫血的治疗可以涉及多个方面，包括治疗药物[HIF-PHI、红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂]、营养状态以及透析充分性等。其中，HIF-PHI作为一类创新药物，既往国内外对其的使用经验并不充分，因此临床需要具有实践意义的专家共识。而中国作为全球首个批准HIF-PHI类药物上市并纳入医保的国家，拥有庞大的人口基数和众多的肾性贫血患者，其中透析患者数量已超过百万[5]。这一独特的临床场景为中国学者提供了宝贵的实践机会，2022年，我国发布了《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》[2]，为HIF-PHI类药物在肾性贫血患者中的使用提供指导意见（见图1）。图1 《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》部分建议[2]鉴于中国地域辽阔，医疗资源分布不均，医生经验存在区域性差异，这份专家共识的出台具有特别重要的意义。它基于已积累的实践经验，为基层和偏远地区以及临床一线的医生提供应用此类药物的参考。目前肾性贫血管理仍面临诸多挑战，需从多方面综合应对。而新药研发有助于深化临床对肾性贫血发病机制、临床管理和治疗路径的认识，进一步提高中国患者肾性贫血治疗达标率。不仅是中国的指南和共识进行了更新，随着HIF-PHI类药物在全球使用的扩大，越来越多国际权威指南将肾性贫血的治疗管理更新提上日程。最新发布的《2024改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）慢性肾脏病评估和管理临床实践指南》[6]中就提到，将在2024年更新《KDIGO慢性肾病贫血临床实践指南》。而就在2023年10月，KDIGO专家协作小组发布了一篇肾性贫血的讨论内容[7]，对目前肾性贫血治疗方法进行了系统性的归纳与整理，并对HIF-PHI的相关证据及其临床应用方式进行了深入的回顾与分析，还探讨了其他潜在的治疗肾性贫血的方案（见图2）。 图2 KDIGO专家小组总结现行肾性贫血疗法的特点[7]经过专家团队的深入研讨与全面评估，一致认为[7]HIF-PHI在纠正未透析或透析依赖的CKD贫血患者血红蛋白（Hb）水平方面，相较于安慰剂具有显著优势，并且在疗效上不逊于ESAs。需要注意的一点是，HIF-PHI提升Hb的速率是剂量依赖性的，因药物和方案而异。此外，HIF-PHI的Hb靶目标设定对于其疗效和安全性至关重要。若靶目标与现行ESAs标准一致，则HIF-PHI的疗效和安全性可以得到保障；然而，若靶目标设定过高，可能增加患者卒中的风险[8]。因此，专家团队一致建议，HIF-PHI的Hb靶目标不应超过现行推荐的标准。《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]中提到，基于既往中国开展的临床研究数据[9,10]，建议使用HIF-PHI类药物的患者起始治疗阶段每2周进行1次Hb检测，根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行1次剂量阶梯调整。而鉴于不同的HIF-PHI疗效、剂量要求和药代动力学方面存在差异，因此对于使用HIF-PHI的患者，此次KDIGO专家团队取得的共识是[7]，患者应遵循药物说明书要求的剂量进行治疗，对于ESA未治患者，HIF-PHI起始剂量应低于非ESA未治患者，在临床常规中，HIF-PHI剂量应以与基于当前Hb水平及其变化的试验方案相似的方式逐步改变或维持给药剂量。 无独有偶，就在今年4月，欧洲肾脏协会（ERA）也发布了关于HIF-PHI治疗肾性贫血的临床应用共识[11]（以下简称“ERA共识”），就HIF-PHI的临床使用给出了相关建议。首先，对于哪些患者建议起始使用HIF-PHI治疗，ERA共识给出了如下建议（见图3）。图3 ERA共识中HIF-PHI临床使用建议[11]共识指出[11]，HIF-PHI对于患者铁稳态的主要作用包括增加患者血清铁、转铁蛋白、总铁结合力，降低患者铁蛋白和铁调素，无论患者是否接受透析。此外，共识认为[11]HIF-PHI已被证明可降低患者静脉补铁的需要量，但不同HIF-PHI类药物的Ⅲ期研究中，并未标准化具体的铁剂给药方案，因此补铁需求减少的潜在优势是否能够转化为补铁次数减少仍有待进一步证实。故在起始使用HIF-PHI之前，应保证患者体内铁储量充足，与KDIGO专家建议[7]相似，ERA共识[11]同样建议应个体化给药剂量，以维持患者Hb水平在靶目标之内（10-12g/dL）。
ERA共识还认可了HIF-PHI在ESA低反应、炎症、铁代谢紊乱和缺氧性肾损伤患者中的优势（见图4）[11]。相较于需静脉给药的ESA，HIF-PHI类药物口服给药的形式对于非血透患者而言存在一定的便捷，或许能够改善患者健康相关生活质量。
其次，由于CRP水平升高并不损害HIF-PHI治疗改善和维持血红蛋白的疗效，因此对于存在慢性炎症的患者而言，HIF-PHI类药物存在相应的优势。不同于ESA类药物的作用机制，HIF-PHI类药物通过内源性促进EPO生成和EPO受体表达，同时改善患者铁代谢，促进体内铁的吸收与利用，综合调控从而增加红细胞生成，所以，对于ESA低反应的患者以及循环中EPO水平较低的患者，HIF-PHI类药物都有其优势。图4 不同CKD人群中HIF-PHI较ESA的潜在优势[11]从中国研发到中国指导，中国已通过丰富的临床实践验证了HIF-PHI类药物的安全性和有效性，并成功总结出适合应用于临床的经验指导，也促进了国际指南共识对肾性贫血诊疗的更新和完善。目前，HIF-PHI类药物已于全球多个国家获批用于治疗肾性贫血患者，惠及了更多患者。也希望随着中国HIF-PHI类药物基础和临床研究的深化，未来能够形成更多具有中国特色的经验和方案，为全球肾性贫血的治疗提供更多新的引领方向。 [1]中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(20) : 1463-1502.[2]中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会. 罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(24) : 1802-1810.[3]KDOQI, National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease[J]. Am J Kidney Dis, 2006, 47(5Suppl 3):S11-S145.[4]KDIGOClinical Practice Guideline Working Group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2012, Suppl 2: 1-335.[5]Wang L, Xu X, Zhang M, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: results from the sixth China chronic disease and risk factor surveillance[J]. JAMA Intern Med,2023, 183(4): 298-310.[6]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117–S314.[7]Ku E, Del Vecchio L, Eckardt KU, et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2023;104(4):655-680.[8]Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2009;361(21):2019-2032.[9]Chen N, Hao C, Liu BC, et al. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 2019;381(11):1011-1022.[10]Chen N, Hao C, Peng X, et al. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl J Med. 2019;381(11):1001-1010.[11]Stoumpos S, Crowe K, Sarafidis P, et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2024 Apr 4:gfae075.声明：本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持。仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的。
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