脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)的特征是β-淀粉样肽沉积于脑和软脑膜的中小血管内。CAA是老年人脑叶出血的重要原因。除脑内出血(intracerebral hemorrhage, ICH)外，CAA还可表现为短暂性神经系统症状、炎性脑病，促成认知损害，或MRI偶然发现的微出血或含铁血黄素沉着。本文将讨论CAA的临床特征、诊断和治疗。CAA的发病率与年龄密切相关。尸检识别CAA的依据是发现β-淀粉样肽至少替代部分脑血管壁。一项纳入784例尸检病例的研究发现，CAA患病率在65-74岁病例中为2.3%，在75-84岁病例中为8.0%，在85岁以上病例为12.1%。CAA相关症状在60岁以下人群中罕见，但也可发生于中年或更年轻人群，可能呈散发性，也可能由罕见的遗传性或医源性原因造成。痴呆老年患者中CAA的患病率高于非痴呆者。一篇纳入人群研究的系统评价显示，近60%的痴呆患者表现出CAA病理改变，而非痴呆患者中这一比例不足40%。在阿尔茨海默病患者中，超过80%的患者有CAA病理证据。CAA的病理改变涉及脑血管内β-淀粉样肽沉积。CAA血管内淀粉样沉积物的生化性质类似于构成阿尔茨海默病老年斑的物质。其主要成分均为β-淀粉样肽，即由淀粉样前体蛋白产生的含39-43个氨基酸的片段。除衰老外，尚不完全明确其他引发和促进β-淀粉样肽沉积从而导致CAA的因素。遗传因素可引起CAA，呈常染色体显性遗传，还可增加散发性CAA的风险。神经外科手术和/或接触尸体中枢神经系统组织偶可引起β-淀粉样肽沉积，医源性CAA可能在几十年后才出现临床表现。CAA的血管破裂和出血可能涉及多个步骤，包括β-淀粉样肽沉积于血管壁，以及后续血管改变，如血管壁同心圆样裂缝。CAA与高血压之间的关系尚存争议。许多CAA相关出血患者的血压正常，但血压升高可促进出血复发的风险。尽管CAA和阿尔茨海默病具有共同的病理表现，但两者的病理生理学不同。β-淀粉样CAA与非CNS的系统性淀粉样变性没有临床重叠，例如原发性(AL型)和继发性(AA型)淀粉样变性。CAA大多呈散发性，少数有明确的单基因病因。编码APP的基因变异导致了某些早发型CAA病例，其为常染色体显性遗传。虽然大多数此类变异也与阿尔茨海默病的至少部分神经病理学特征相关，但目前至少报道了2种APP变异(Glu693Gln和Leu705Val)可导致常染色体显性遗传CAA伴极少量脑实质淀粉样斑块或神经原纤维缠结。荷兰型Glu693Gln APP致病性变异与脑淀粉样蛋白沉积相关，其病程比散发性CAA患者更具侵袭性。这些遗传性CAA的致病氨基酸替换可能增加β-淀粉样肽对血管壁的毒性作用，减少这些肽对蛋白水解的敏感性，或阻碍其在中枢神经系统中的清除。与仅有常见载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)ε3(e3)等位基因的患者相比，携带APOE ε2(e2)或ε4(e4)等位基因的患者发生CAA相关出血的风险可能更高。约2/3的CAA患者携带APOE e2或e4等位基因，而无CAA证据的老年对照组中仅约1/4存在这些等位基因。这些等位基因与以下情况有关：CAA相关出血几率增加；发病年龄提前(APOE e2或e4携带者的首次出血平均年龄为75岁，而非携带者为82岁)；以及出血复发风险更高(APOE e2或e4携带者的2年累积复发率为28%，而APOE e3/e3基因型个体为10%)。APOE e2和e4等位基因通过不同的机制发挥作用。APOE e4可增加β-淀粉样肽沉积。APOE e2可导致淀粉样蛋白沉积的血管发生变化，如易导致血管破裂的管壁同心圆样裂缝和坏死。同时携带APOE e2和e4等位基因的CAA患者发病极早且早期复发风险高。APOE e2等位基因携带者与非携带者相比，ICH体积更大、死亡率更高且功能结局更差，而APOE e4等位基因携带者无这些关联。一项人群病例对照研究的数据表明，APOE等位基因相关脑叶出血风险可能被APOE基因其他位置变异所改变。值得注意的是，总体APOE单倍型(一条染色体上多个等位基因的组合)也与脑叶出血独立相关，这表明存在某些调控性变异可能影响APOE e2或e4对脑叶出血风险的作用。CAA最常见的临床表现是急性脑叶出血 (影像1)。术语“脑叶”指位于大脑半球皮质和皮质下白质的位置；这不同于高血压性出血的特征性深部位置，例如壳核、丘脑和脑桥。脑叶出血的位置反映了血管淀粉样蛋白沉积的潜在分布，即倾向分布于皮质血管，而基本不累及白质、深部灰质和脑干。小脑和软脑膜的血管受累也可引起较少见的小脑或蛛网膜下腔/硬膜下出血的临床表现。影像1 脑淀粉样血管病导致的脑出血。脑淀粉样血管病患者CT扫描显示急性左额叶浅表层出血(A)。一周后进行的Flair磁共振成像显示亚急性出血的高信号，周围水肿延伸至皮层下白质(B)。在三个月的随访研究中，出血(现在是低信号，与含铁血黄素一致)和水肿大部分消失(C)。CAA相关出血的临床表现因病变大小和受累脑区而异。脑叶出血可累及锥体运动神经元和锥体束而引起轻偏瘫。脑叶大量出血可直接累及网状激活系统网络或继发对其占位效应，而引起意识水平下降。而脑叶或小脑小量出血可导致受累脑结构相关的更局限性的局灶性神经功能缺损。皮质少量出血偶可刺激脑膜伤害感受器而引起单纯头痛；偶尔也可能无症状，在因其他指征行影像检查时发现。急性出血的影像学表现在量和部位上有所不同，但CAA相关出血的特定影像学模式和相关表现是共同的。CAA相关脑叶出血好发于后部脑叶区。对59例CAA患者共321处ICH的空间分布进行分析发现，颞叶和枕叶相较于额叶和顶叶明显更可能发生出血。CAA出血聚集于脑后部的原因尚不清楚，但可能与后循环血管至今未知的某些影响β-淀粉样肽清除的特性有关，也可能与这些脑区更易遭受轻微创伤有关。CAA相关脑叶出血往往会超出脑组织进入蛛网膜下腔和硬膜下腔，偶尔还可破入脑室。出血蔓延至蛛网膜下腔并出现细长的“指状”突起似乎是CAA相关脑叶出血的典型特征，可能有助于诊断。CAA患者的小脑所含血管淀粉样蛋白的量不定。小脑也是CAA相关出血部位，好发于小脑皮质和小脑蚓，而非小脑核和深部白质。在淀粉样蛋白沉积于皮质表层所致CAA的患者中，蛛网膜下腔出血也可发生于大脑半球凸面内，即凸面蛛网膜下腔出血。cSAH可与急性ICH同时出现，位于ICH的附近或较远处。此外，患者可能出现孤立性cSAH、癫痫发作或其下皮质功能障碍引起的其他局灶性症状。急性脑叶出血患者的T2*加权梯度回波或磁敏感加权序列脑MRI也可能显示慢性脑微出血(cSS)。CMB通常为无症状病变，见于近皮质和皮质脑叶区，多见于颞叶和枕叶。cSS提示cSAH处于慢性期。存在cSS很可能提示软脑膜血管有重度CAA。CAA相关非创伤性脑叶出血与其他原因的鉴别取决于临床和影像学表现。其他原因包括：高血压性出血蔓延至脑叶；缺血性脑卒中的出血性转化；脑静脉系统血栓形成引起的出血性静脉性脑梗死；动静脉畸形（AVM）出血；出血性肿瘤。支持排除CAA的临床特征包括：年龄较小(许多AVM相关出血发生在35-40岁之前)、前驱症状(进行性头痛可能提示脑静脉系统血栓形成)，或患者危险因素(例如，活动性转移癌可能提示出血性肿瘤；未采用抗凝治疗的房颤患者存在的高血栓栓塞风险可能提示缺血性梗死的出血性转化)。影像学特征也可能有助于识别脑叶出血患者中除CAA以外的疾病诊断 (表1)。脑MRI有助于识别急性缺血或与肿瘤相关的强化证据。相应的CT血管造影或磁共振血管造影检查有助于识别相关动脉或静脉闭塞或AVM。表1自发性孤立性凸面蛛网膜下腔出血常见病因的特征和初步诊断影像学 | | | | | | | | | | 提示静脉血栓形成的头部CT特征（如静脉窦高密度；静脉梗死） | | | | | | | 有活动性癌症的临床病史；新发持续性头痛的临床病史；头部CT提示肿瘤特征（如血管源性水肿） | | | | | | | 提示AVM的头部CT征象(SAH附近的钙化或低密度血管间隙) | | | | 轻微/隐匿性外伤史可能引发颅外出血或全身性损伤的证据 | | | | | |
对于年龄≥50岁、伴或不伴CAA临床表现的患者，若脑MRI检查显示典型的急性/慢性出血性表现和/或白质特征，且无其他原因，则临床上应怀疑CAA。只有在死后才能确诊CAA。全面脑部病理检查显示淀粉样蛋白沉积伴血管病变，有脑出血证据，且无其他诊断病变，则可证实为CAA。在患者生前，通过临床评估和脑MRI可诊断很可能(probable)CAA。通过脑活检获得的脑组织标本病理检查可进一步支持诊断，但很少实施活检。对于所有患者，我们使用T2*加权MRI序列的出血性影像学特征和额外的白质标志来支持很可能的CAA。对于影像学特征不明或临床表现的原因不确定的患者，我们会使用其他辅助检测。所有疑似CAA的患者都应行脑MRI，包括T2*加权序列，该技术可突显陈旧性出血留下的含铁沉积物所致信号丢失 (影像2)。慢性脑叶出血、cSS和CMB在这些序列上呈低信号(暗)。在很可能的CAA的MRI标准中纳入白质特征，包括T2加权序列上半卵圆中心内血管周围间隙扩张和多发点状皮质下高信号，提高了2.0版波士顿标准的诊断敏感性。 影像2 MRI梯度回波提示陈旧性出血。(A)CT扫描提示出血、(B)MRIT2加权(B)和MRI梯度回波(C)的比较显示，后者在检测与脑淀粉样血管病相一致的陈旧出血方面具有实用性。除了左额顶可见出血(箭头)，梯度回波序列显示灰白色区域(箭头)中多个与慢性出血相一致的信号减弱区域。为了通过MRI支持很可能的CAA，我们寻找以下非其他原因造成的表现：≥2个脑叶出血灶(ICH、CMB、cSAH或cSS病灶的任意组合)，而高血压性出血的典型区域(基底节、丘脑或脑桥)完全不受累 (影像3和 影像4和影像5和影像6)。1个脑叶出血灶和1个白质病变，定义为T2加权成像显示双侧皮质下半卵圆中心区域的重度(即每半球>20个)血管周围间隙扩张或双侧皮质下多个(即>10个)卵圆形白质高信号病灶，单个出血灶(例如，脑叶出血、cSAH、cSS病灶或脑叶CMB)或孤立性白质特征会导致诊断确定性降低，但可提示诊断，归类为“疑诊CAA”。 影像3急性和亚急性脑叶出血。头部CT平扫显示急性右顶叶脑出血（A）。1天后进行的MRI T2*敏感性加权序列显示，右侧额、顶叶半球急性脑出血(B)，左侧枕叶亚急性出血(粗箭头)，右侧顶叶下小叶慢性脑出血(C;箭头所指)。此外，脑皮质-髓连接处多发微出血(B, C)与脑淀粉样血管病一致。 影像4 脑微出血的独特分布。(A-C) T2*加权梯度回声MRI序列CMBs提示深穿透性(高血压)血管病变。CMBs主要分布在双侧丘脑(A)、脑干(B)和小脑齿状核(C)。(D-F) T2*加权梯度回声MRI序列提示脑淀粉样血管病。CMBs主要发生在大脑半球(D, E)。相关表现包括脑叶出血(D;箭头和粗箭头)和浅表性铁沉着(F;圈)。影像5头部CT平扫提示蛛网膜下腔出血的各种放射学表现。(A)明显的大量SAH:所有基底池均有高密度血，侧脑室颞角部分扩张，提示早期脑积水。(B)更少的SAH:靠近脑桥左侧和鞍上池的基底池有小的高密度影(短实箭头)。(C)脑周SAH:长实箭头表示中脑周围SAH(有时称为额叶前部)。这些出血约占非创伤性蛛网膜下腔出血的10%。认为是由静脉出血引起的，CTA结果为阴性，通常预后良好。然而，后循环动脉瘤也有类似的影像学表现，因此所有这些患者都需要神经外科会诊和血管影像学检查。(D)凸性SAH:箭头表示凸性SAH。在两组患者中观察到这种模式。在年轻患者中通常是由RCVS引起的，但在老年患者中通常提示淀粉样血管病。在出现严重的快速发作性头痛的患者中，RCVS是最可能的诊断。(E)创伤性SAH:病史通常提示创伤性SAH(最常见的原因)。然而，如果在没有明确创伤史的患者中观察到这种模式(虚线箭头表示少量SAH毗邻颅骨，通常在额前骨和颞骨)，则可能的原因是外伤性SAH。 影像6 皮质浅表性铁沉着的脑MRI表现。来自一名皮质浅表含铁血黄素沉着症患者的轴向磁化率加权图像显示，由于含铁血铁蛋白沉积（a，B）和保留幕下区域（C），双侧额顶浅皮质低信号。波士顿诊断标准为接受或未接受病理组织分析的ICH患者提供了不同水平的诊断确信度框架 (表2)。该诊断标准的最初版本包括支持CAA诊断的临床、影像学和病理学数据。2.0版波士顿诊断标准针对散发性CAA更新了改良的波士顿诊断标准，纳入了扩充的影像学表现(出血特征和白质特征)，并有涵盖多个时间段、医疗中心和出血性及非出血性临床表现的验证数据。对于大多数具有典型症状和影像学表现的患者，其他检查不常用于评估和诊断，但在不符合上述诊断标准时，可进行其他检查支持诊断很可能的CAA。通常在急性事件后3-6个月进行影像学随访，可显示急性出血的消退，并有助于排除潜在的其他原因。随访间期发生的亚临床神经影像学表现(即严格的脑叶CMB或cSS)可进一步支持CAA的诊断。诊断CAA时，很少实施脑活检。但在特定急性脑叶出血清除术中可获取脑组织。对于老年患者清除的血肿标本和伴随的柔脑膜或脑实质组织，应常规使用刚果红染色或β-淀粉样蛋白免疫染色检查，确认有无CAA。根据尸检模型数据，几乎所有CAA相关出血脑组织块都显示出一定程度的CAA，常伴有晚期疾病的证据，例如平滑肌层完全被淀粉样蛋白替代或出现血管破裂。无症状老年人的单一脑组织标本中很少出现晚期疾病征象；因此，存在这些征象表明CAA严重到足以引起出血的程度。研究发现CAA患者脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)β-淀粉样蛋白42和β-淀粉样蛋白40水平降低了50%[63]。结合总tau蛋白水平轻度升高，CSF分析可非常准确地区分CAA患者与正常对照组。另一项独立研究也得到类似结果[64]。以下情况会获取CSF：当影像学诊断不确定时，以及确诊可能影响临床决策时，如是否给予抗血栓治疗。PET–11C-匹兹堡化合物B(Pittsburgh compound B, PIB)是一种与β-淀粉样蛋白结合的配体，采用该化合物的PET检查发现CAA相关出血患者比正常对照的摄取增加。另一项PET研究使用淀粉样蛋白配体florbetapir，发现CAA患者中配体滞留增加，而高血压相关ICH患者无此现象。与阿尔茨海默病患者相比，CAA患者PIB结合的中位值较低，PIB分布可能存在差异。CAA患者当前和未来的出血性病变似乎好发于PIB检出淀粉样蛋白浓聚的局部区域。PET成像通常用于研究领域。在散发性CAA中，基因检测还没有明确的临床作用。特别是APOE基因型对诊断CAA既不具有敏感性也缺乏特异性，因其e2和e4等位基因只存在于部分患者中。急性CAA相关出血的治疗与其他急性非创伤性ICH类似。值得注意的是，与其他类型ICH相比，CAA手术活检或血肿切除似乎几乎无额外风险，可在需要时进行。脑叶出血生存者和具有其他CAA临床表现的患者有未来发生出血性并发症的风险。在评估其他药物对CAA患者的利弊时，决策过程中应考虑到此风险。由于CAA患者存在自发性脑叶出血的风险，我们会根据个体情况权衡使用抗凝药和抗血小板药的利弊，这与美国心脏协会的指南一致。CAA患者发生ICH风险的主要决定因素是：ICH既往史；存在特定CAA相关影像学表现，如播散性cSS；所用药物类别：华法林致ICH的风险最高；其次是直接口服抗凝药又称非维生素K拮抗剂口服抗凝药；然后是抗血小板药；风险最低的是无药物治疗；治疗持续时间，尤其是，华法林会增加ICH的发生率(增至7-10倍)及严重程度(死亡率约60%)。抗凝药或抗血小板药的获益取决于临床指征的强度和是否可用其他疗法。若患者因血栓栓塞高风险而有抗凝强指征，但无其他方案，在与患者讨论利弊后可使用抗凝药。我们将抗凝仅用于有特定指征相关血栓栓塞并发症高风险的CAA患者。这些指征可能包括：癌症相关易栓症伴静脉血栓栓塞高风险或既往史；高凝(获得性和遗传性)疾病；人工机械心脏瓣置换术；抗凝的其他暂时性高危指征。ICH风险与抗血栓治疗的持续时间和类型有关，因此我们推荐在这些情况下采用疗程最短、强度最小但仍可有效预防血栓形成的治疗。对于其他患者，我们根据临床指征选择可替代抗凝的方法。●动脉粥样硬化性疾病–我们仅对具有明确抗血小板治疗指征的CAA患者使用阿司匹林。阿司匹林似乎也会增加出血风险，但其程度小于抗凝药。不过，一些数据表明，有明确动脉粥样硬化危险因素的患者接受抗血小板治疗可能不会增加ICH复发风险。●房颤–对CAA相关ICH患者房颤的处理尚不确定。若CAA患者有房颤相关心源性脑卒中的高风险，可选择左心耳封堵术。值得注意的是，一些回顾性研究报道房颤患者在抗凝药相关ICH恢复后重新开始使用华法林抗凝治疗获得了良好结局。关于哪些患者接受或不接受再次抗凝可能存在指征偏倚，因此这些回顾性分析的结论受到限制，但为探讨此问题的随机试验提供了依据。DOAC预防房颤患者缺血性脑卒中的效果至少与华法林相当，并降低了ICH风险。虽然尚未研究这些药物用于此指征，但一些专家将这些药物(达比加群、阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班)用于房颤合并CAA且同时存在缺血性和出血性脑卒中高风险的患者。一些非甾体类抗炎药具有较弱的抗血栓特性。与其他非甾体类抗炎药相比，我们首选不影响血小板功能的非乙酰化水杨酸盐类药(如水杨酸镁)。对于有CAA相关ICH病史的患者，我们不会对急性缺血性脑卒中、心肌梗死或肺栓塞等指征常规给予溶栓治疗。有ICH史的患者禁忌对缺血性脑卒中静脉溶栓治疗。对于有脑叶出血史的患者，可选择血管内机械取栓。由于CAA患者采用溶栓治疗有发生出血性并发症的风险，所以应尽可能与患者或其代理人讨论急性期治疗的利弊一项大型试验评估了组织型纤溶酶原激活剂治疗急性心肌梗死，尸检发现5例并发ICH的患者中有2例存在重度CAA。此外，一项针对急性缺血性脑卒中患者的分析发现，CMB数量与全身溶栓治疗后出血性并发症风险升高有关。然而，该研究并未评估溶栓治疗对这类患者的具体疗效。尽管CAA血管病变的主要病因似乎不是高血压，但仍建议将血压控制在正常范围内。可耐受的情况下，我们采取强化的血压目标 (表 3)。表3 根据心血管疾病的基线风险和测量血压的方法确定目标血压
| 临时/常规办公室血压（在患者没有适当的准备或技术的情况下进行手动或监护测量） | AOBPM、标准化办公室血压、日间ABPM或家庭血压 | | | | | | |
PROGRESS(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)试验数据的二次分析结果支持对CAA患者降压。中位随访3.9年时，积极治疗组(培哚普利+吲达帕胺)中，很可能CAA相关ICH发生率降低了77%(3例 vs 13例)。这些结果与观察性数据一致，数据显示动态血压测量值较低的ICH生存者中，ICH复发风险降低。对于大多数CAA患者，有相应指征时，我们会给予他汀类药物。虽然一些研究发现总胆固醇和LDL胆固醇与ICH风险呈负相关，但根据一些研究和meta分析，他汀类药物治疗似乎不会增加原发性ICH的风险，也不会对预后产生不良影响。脑叶出血通常伴有对结局有利(出血位置表浅且不易累及脑室)和不利(年龄较大和血肿体积略大)的特征。CAA所致急性脑叶出血的总死亡率为10%-30%，入院时血肿较小(<50mL)、意识水平较高(格拉斯哥昏迷评分≥8分)的患者预后最好。CAA的出血复发风险显著高于高血压性出血。两项纳入ICH生存者的病例系列研究分别发现，2年复发率为21%，中位随访2.6年时复发率为24%。复发性出血往往出现在先前出血的区域。淀粉样蛋白成像所示高浓度淀粉样蛋白沉积的区域似乎可预测未来出血部位。一些因素会影响CAA患者的ICH复发风险。与自发性ICH患者的ICH复发风险升高相关的常见因素，如高血压、年龄较大和使用抗血栓药物，也与CAA患者的ICH复发风险增加相关。诊断性影像学检查显示CMB数量越多以及存在播散性cSS，则ICH的复发风险越高。同样，CAA患者出现cSAH也与复发性ICH的风险增加相关。早期证据表明，与有慢性出血性影像学特征的患者相比，根据非出血性影像学表现(如血管周围间隙扩张或T2加权上多发点状白质高信号)诊断为很可能的CAA的ICH患者后续出血风险可能更低与更常见的APOE e3/e3基因型相比，APOE e2或e4等位基因携带者的复发风险也更高。脑叶ICH患者与随后痴呆的相关性可能反映了ICH复发率升高和/或CAA与认知损害的关系。CAA患者通常无症状，除非出现特定临床发作。无症状患者因无关症状(如慢性头痛)接受脑MRI检查时，可能发现提示CAA的证据。脑MRI可发现脑内慢性无症状性微出血的证据，可能提示CAA。这些微出血灶在梯度回波或其他T2*加权MRI序列上显示为2-10mm的局灶性含铁血黄素沉积区域 (影像7)。人群研究显示，5%-23%的老年人可检出脑微出血。 影像7 脑叶与非脑叶出血和微出血。来自两个不同患者的轴位SWI磁共振成像。在A图中，有多个脑叶出血，包括左顶叶脑叶血肿(箭头)和许多脑叶微出血(箭头)，没有基底节或脑干微出血(未显示)，符合可能脑淀粉样血管病的标准。在B图中，左侧丘脑血肿(箭头)和基底节微出血(箭头)。这种非脑叶出血模式与脑淀粉样血管病不一致，可能由高血压引起的。微出血可由小血管病(如CAA或高血压性血管病)引起，与显性(大)出血相比，微出血可能表现较轻且略有不同。对一项神经影像学研究中接受尸检的CAA患者进行分析表明，与少量微出血灶或无微出血灶的患者相比，有大量微出血灶的患者存在β-淀粉样蛋白沉积导致血管壁较厚。使用抗血小板药的患者中微出血也比未用药的患者更为普遍。应谨慎审查MRI所示局灶性含铁血黄素沉积区域，因为除出血外的病变和结构也可产生信号丢失，包括矿化(特别是基底节)、皮质血管流空影或邻近鼻窦内气体。当确定至少2个出血灶的存在时，不能明确代表独立出血灶(例如，大血肿附近的小出血沉积)的病灶不应计算在内。脑微出血不是CAA所特有的，可见于多种疾病，包括：高血压、脑海绵状血管畸形、凝血病、血小板减少症、抗凝药物、CNS血管炎、感染性心内膜炎、终末期肾衰竭、创伤性脑损伤、既往心脏手术。虽然微出血不是CAA特有的，但CMB[即，局限于大脑皮质或小脑浅表区域(小脑皮质和小脑蚓)]提示CAA。而累及基底节、丘脑或脑桥的微出血是由高血压性微血管病引起的。鹿特丹研究和其他研究发现脑叶微出血与APOE e4之间有关联，这一发现支持这些较浅表的病变往往源于CAA的假说。对于已知CAA病史、仅有CMB(即无脑叶出血和cSS病史)的急性缺血性脑卒中患者，如果符合相应标准，我们会给予全身性静脉溶栓治疗，这与美国心脏协会的指南声明一致。不过，长期来看，多发性CMB患者新发出血的风险仍很高。因此，一级预防的其他措施与ICH患者相似。CMB与死亡风险升高相关。一项研究发现，偶然发现多发性CMB的老年人其脑卒中相关死亡的风险是无CMB者的7倍。CAA患者的影像学检查可能显示脑表面有慢性出血的证据，表现为cSS病灶。这可能是急性cSAH的慢性形式。cSS通常见于CAA患者的大脑半球凸面，但也可见于小脑叶片上。cSS常见于伴微出血的CAA患者，且似乎预示着未来发生ICH的风险较高，特别是播散性cSS。cSS通常是一种无症状的影像学发现，但也见于许多表现为短暂性神经症状的CAA患者。cSS常见于CAA患者(40%-60%)，但在其他原因所致ICH患者中少见(0-4%)。然而，cSS和累及小脑或脑干的表面铁沉积也可由其他一些不相关的原因引起。存在孤立性出血影像学表现(如单个CMB或不明确的cSS病灶)的患者，可能出现进一步支持CAA诊断的进展性亚临床表现。例如，一项研究纳入118例很可能的CAA患者，在平均时间2.2年接受随访影像学检查，结果发现28%的患者出现cSS进展，18%出现新发CMB。对于急性缺血性脑卒中且已知存在CAA伴cSS病史的患者，我们不会常规提供全身溶栓治疗。cSS是既往ICH的影像学标志，是静脉溶栓的禁忌证 。当治疗获益超过出血风险时，这类患者可选择血管内机械取栓。对于存在缺血性脑卒中史的cSS患者，我们根据个体情况分析总体利弊后再决定是否采用抗血栓治疗。回顾性数据显示，这类恢复抗血小板或抗凝药物治疗的患者后续复发缺血性脑卒中的风险高于出血，表明可以考虑使用抗血栓药。cSS患者的脑卒中一级预防方法与既往有ICH表现的患者相似。cSS与CAA患者的功能结局不良相关。CAA患者中播散性cSS似乎是ICH复发的独立预测因素，而连续影像学检查示cSS进展与后续ICH的风险增加相关。cSS还与CAA患者的癫痫风险升高相关。CAA患者的脑MRI也可见非出血性表现。CAA患者弥散加权成像(diffusion-weighted image, DWI)序列偶尔可发现无症状性点状高信号病灶。一项回顾性研究纳入78例很可能的CAA患者的脑MRI，15%的患者经DWI检出亚急性梗死。脑白质萎缩与CAA有关。一项研究显示，CAA患者的白质体积小于年龄匹配的阿尔茨海默病患者和健康对照者。在CAA患者中，枕区萎缩最显著，CMB数量较多的患者中萎缩更严重。脑MRI T2加权序列显示的慢性白质高信号通常提示与多种疾病相关的小血管病。提示CAA的影像学模式包括“多发点状”模式，即多个(即>10个)、常呈双侧的病灶，外观呈圆形或卵圆形。在更晚期疾病中，白质高信号可为融合状。在晚期CAA患者中，这种突出表现可能多见于皮质下顶叶和枕叶。脑MRI常显示血管周围间隙扩张，在T2加权序列上表现为高信号，与血管疾病和老化有关；但皮质下半卵圆中心区域存在多个(>20个)扩张的血管周围间隙，则与伴和不伴ICH的CAA有关。 短暂性局灶性神经症状发作(transient focal neurologic episode, TFNE)是一种较少见的CAA临床表现，这也称为“淀粉样发作”。患者诉反复出现短暂且常为刻板性的无力、麻木、感觉异常或其他皮质症状发作，可在数分钟内平滑扩散至相邻的身体部位。一项研究中，14%的CAA患者出现了短暂性神经症状，其中阳性症状(阳性视觉先兆、肢体抽动)与阴性症状(视力丧失、肢体无力、言语障碍)同样常见。这些发作可能反映了少量出血常引起的周围皮质异常活动(即皮质扩散性抑制)。一项研究发现，伴cSS或cSAH的CAA患者比无这些症状的CAA患者更可能存在短暂性神经症状(50% vs 19%)。TFNE的表现类似于其他短暂性神经系统发作，如短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)、癫痫发作及偏头痛先兆。与其他诊断相比，更加提示TFNE的临床特征包括：症状在几分钟内平滑扩散和症状的刻板性复发。TFNE的症状定位往往是cSAH、既往脑叶出血或cSS病灶部位。此外，急性症状发作时的诊断性评估可支持TFNE的诊断并排除其他原因，包括：脑MRI梯度回波或其他T2*加权序列识别到与TFNE症状相对应的皮质区域cSAH、cSS或CMB；血管成像排除相关血管供血区域有血流动力学意义的狭窄；脑电图显示与TFNE症状相对应的脑区无癫痫样活动或癫痫发作；如果患者具有提示TIA或缺血性脑卒中的临床特征或危险因素特征，可进行其他检测以排除。支持其他诊断的特征包括：在有血管危险因素的患者中，TIA可能表现为归因于特定脑血管动脉供血区的局灶性神经功能突然丧失。有癫痫或癫痫发作病史的患者中，癫痫发作可表现为局灶性或弥漫性症状。这些症状可能与暂时性的发作后无力或其他功能丧失有关。偏头痛通常发生在有偏头痛既往史的较年轻患者中。神经系统先兆症状可能在头痛开始前几分钟内进展。避免误诊至关重要，因为对推定诊断为TIA的TFNE症状使用抗血栓药可增加CAA导致出血性脑卒中的风险。一项研究中，CAA患者的短暂性神经症状预示早期症状性ICH的风险较高，在中位随访14个月期间50%的患者发生了症状性ICH。TFNE通常是短暂、自限性的，但可能复发。医生应让患者放心TFNE复发通常会在数周内消退。用于癫痫发作或偏头痛的药物，如托吡酯或左乙拉西坦，已用于有复发性或恼人发作的患者。CAA相关炎症似乎是CAA的一种独特表现，其特征是脑淀粉样蛋白沉积的炎症反应，伴有亚急性、常为进展性的神经系统症状。CAA相关炎症可能是Aβ相关血管炎的一种较轻类型。CAA相关炎症以血管周围炎症为特征，而Aβ相关血管炎是一种炎症累及整个血管壁的真正血管炎。这两种炎症综合征的临床表现、影像学特征和治疗反应相似，但Aβ相关血管炎通常需要更积极的免疫抑制治疗。CAA相关炎症综合征的临床表现为急性或亚急性认知功能减退，而不是出血。患者或家属可能诉记忆损害、人格改变、意识模糊或意识水平改变。常见癫痫发作、新发和持续性头痛、局灶性和进行性神经系统体征。CAA相关炎症患者比其他表现的CAA患者更年轻。一篇系统评价纳入21项研究、共378例CAA相关炎症患者，发现平均诊断年龄为66岁。70%的患者有认知功能下降，54%有脑病，55%有局灶性神经系统症状，31%有头痛，37%有癫痫发作。鉴别诊断包括原发性、病毒性和自身免疫性脑炎以及脑肿瘤和其他原因所致快速进展性痴呆。这种情况下的诊断性检查通常包括脑MRI增强扫描、血清学检查和CSF分析。脑活检可确诊CAA相关炎症并排除其他疾病。支持CAA相关炎症诊断的发现包括：脑MRI通常显示(可能可逆的)白质脑病，包括T2加权序列上斑片状或融合的白质高信号，通常位于皮质下白质，常不对称；梯度回波序列可见多发性微出血灶和/或cSS (影像8)。多达1/2的病例可见钆剂增强。血管造影或磁共振血管造影未显示大中血管炎证据。神经病理学检查显示存在多核巨细胞浸润的血管周围炎症，伴淀粉样蛋白沉积的血管。红细胞沉降率和C反应蛋白正常[155]。CSF分析可能正常，但通常显示细胞增多和/或蛋白轻度升高。炎症急性期CSF中可检出抗淀粉样蛋白自身抗体，在缓解期该抗体恢复至对照水平。CSF抗淀粉样蛋白抗体检测还未上市，但最终可能成为一种诊断性检测。免疫抑制治疗可能改善临床和影像学表现。影像8 与CAA相关的血管周围炎症。(A) MRT2加权轴向图像显示有记忆困难的患者脑室周围白质高信号。(B)同一患者MR梯度回声图像显示多个与微出血一致的低强度病灶(箭头)，这在T2加权图像(A)上看不到。微出血位于周围，与可能发生在中心的高血压相关出血相反。(C) FLAIR MR图像显示脑室周围斑片状和融合的白质高信号。有症状的患者诊断性影像学检查显示炎症及CAA出血性特征的证据且评估排除了其他病因，则可诊断为CAA相关炎症 (表5)。一项验证研究评估了已提出的很可能的CAA相关炎症诊断标准，发现其敏感性(82%)和特异性(97%)较高。
对于疑似CAA相关炎症患者，我们通常使用大剂量糖皮质激素治疗，之后逐渐口服减量。我们的治疗方案通常是甲泼尼龙1000mg/d，持续3-5日，之后是6-12周的口服糖皮质激素逐渐减量方案。在治疗开始后4-6周复查脑MRI，并将临床症状和皮质下白质高信号的变化作为疗效证据。虽然糖皮质激素治疗最常用于这种情况，但其他免疫抑制治疗也用于零星病例并获得良好效果，如环磷酰胺、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯。尽管数据有限，但来自观察性研究的现有证据支持使用免疫抑制疗法治疗炎症性CAA。一项纳入48例CAA相关炎症患者的研究显示，接受免疫抑制治疗(主要是糖皮质激素)的患者更可能出现临床(94% vs 50%)和影像学改善(86% vs 29%)。在中位随访2.7年期间，接受治疗的患者复发症状的可能性也较低(26% vs 71%)。疗效可能在最初数月内显现，当糖皮质激素缓慢减量时，疗效可能更持久。一项观察性研究纳入了113例CAA相关炎症患者，其中88%接受了免疫抑制治疗，到3个月时70%的患者报告临床恢复，45%的患者神经影像学检查显示炎性特征消退。到12个月时，临床和影像学恢复的发生率分别为84%和77%。相比糖皮质激素静脉冲击治疗后予以口服糖皮质激素逐渐减量方案的患者，单用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗的患者更可能出现症状复发(HR 4.68，95%CI 1.57-13.93)。应根据出血性特征相关风险采取其他措施减少CAA相关未来出血的风险。晚期CAA与认知功能障碍有关。大多数被诊断为CAA的患者在神经心理测试中至少存在一个领域的认知功能障碍。一项尸检研究发现，中至重度CAA(见于1/3的研究人群)与整体认知、感知速度、情节记忆和语义记忆的下降速率较快有关，这独立于年龄、性别、受教育程度、阿尔茨海默病病变和其他潜在协变量。CAA患者认知功能障碍的发病机制可能涉及多个因素，包括血管损伤和阿尔茨海默病病变。CAA通常与阿尔茨海默病一起出现，一项尸检研究中，117例阿尔茨海默病脑中有30例(26%)出现中至重度CAA；6例(5.1%)出现伴出血的CAA。另一项尸检研究发现，CAA合并阿尔茨海默病的患者比仅有阿尔茨海默病的患者存在更严重的认知损害。同样，一项针对阿尔茨海默病患者的MRI研究发现，存在多发性微出血与认知能力较差相关。然而，仅有约25%的CAA患者在首次出血之前有痴呆的临床病史。脑血管病可能促成CAA患者出现认知损害。基于人群和医院受试者的研究发现，微出血的数量和存在与认知损害和痴呆相关，提示这些病变可能引起神经功能障碍，并可能作为小血管病的标志物。一项研究纳入因TIA或脑卒中接受MRI检查的患者，发现脑叶微出血(而非深部微出血)与认知损害有关。此外，15%-23%的CAA患者经DWI检出无临床症状的急性或亚急性脑梗死，35%-39%的患者经T1和液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)成像检出脑微梗死。这些数据与尸检和影像学研究结果一致，后者表明CAA严重程度与白质高信号体积和/或微梗死负担之间存在关联。CAA患者的认知功能障碍还与弥散张量成像下白质超微结构异常相关。合并CAA的认知损害患者的评估和治疗与其他情况没有区别。支持治疗是CAA相关认知损害患者的主要措施，与其他形式的认知损害和痴呆患者相似。
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