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痴呆是全球主要的致残和致死原因。目前,对于最常见的痴呆类型如阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、路易体痴呆(LBD)和额颞叶痴呆(FTD),还没有改变疾病进程的治疗方法。早期和准确诊断痴呆亚型对于改善临床护理和开发更好的治疗方法至关重要。结构和分子影像学有助于更好地理解神经退行性痴呆的病理生理学,并且越来越多地被应用于临床实践中,以实现早期和准确诊断。在这篇综述中,我们总结了影像学所做的贡献,特别关注多模态磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)。结构MRI在临床实践中广泛使用,可以帮助排除记忆问题的可逆原因,但对痴呆亚型的早期和鉴别诊断的敏感性相对较低。18F-氟代脱氧葡萄糖PET对AD和FTD具有高度敏感性和特异性,而使用淀粉样蛋白和tau配体的PET可以改善AD和非AD痴呆的鉴别诊断,包括识别前驱期阶段。多巴胺能成像可以帮助诊断LBD（路易体痴呆）。缺乏经过验证的α-synuclein或TAR DNA结合蛋白43 (TDP-43)成像示踪剂仍然是明显的空白,尽管相关工作正在进行中。新出现的PET示踪剂,如用于突触成像的11C-UCB-J,可能是敏感的早期标志物,但总的来说,需要更大规模的纵向多中心交叉诊断成像研究。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。 引言 痴呆是指导致功能障碍的全球性认知衰退的总称,在全世界影响着约5500万人。最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD,包括路易体痴呆(DLB)和帕金森病痴呆)、血管性痴呆(VaD)和额颞叶痴呆(FTD)。还有其他一些不太常见的痴呆形式,如进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、亨廷顿病、海马硬化、朊病毒病等。在所有退行性痴呆中,症状的发作与已经建立的脑病理有关,这种病理在症状发作前多年就已经开始发展。 早期和准确诊断痴呆的原因很重要,原因有几个,包括优化临床管理、提供二级预防的机会、提高预后准确性以及确定一旦疾病修饰治疗可用时能从中受益的合适人群。通过结构性磁共振成像(MRI),在单个时间点或连续进行,以及使用18F-氟代脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)、多巴胺能单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和PET成像(用于DLB)以及用于淀粉样蛋白和tau的PET配体进行的正电子发射断层扫描(PET)成像,是痴呆亚型早期和特异性诊断最确定和最有效的成像方法。脑成像连同脑脊液(CSF)生物标志物帮助建立了用于AD诊断的ATN(A=淀粉样蛋白,T=tau,N=神经退行性变)框架,该框架被用于定义临床前和前驱期AD病理的存在。这对于使用疾病修饰治疗尤为重要。本文总结了诊断性脑成像研究的发现,讨论了分子成像的新进展,并概述了该领域重要的未来方向。 结构MRI 在临床实践中,计算机断层扫描(CT)或MRI的结构成像被广泛用于痴呆患者的评估和诊断,并得到几个诊断和研究指南的推荐。如果可用,MRI优于CT。结构成像可以排除占位性病变、中风、正常压力脑积水等情况,以及许多其他病理,还可以根据特征性的萎缩模式、白质改变以及是否存在脑血管疾病来帮助鉴别诊断痴呆。这些变化可以在放射学报告中总结,并使用各种方法进行量化,包括使用经过验证的评分量表进行视觉评估,使用感兴趣区域方法进行体积评估,或使用像基于体素的形态测量或皮层厚度评估等方法进行更详细的量化。然而,重要的是要注意,在这些情况下,神经影像的作用是通过识别临床综合征来佐证诊断。 例如,在AD中,存在广泛的萎缩,颞叶尤其是海马体的局灶性变化。早发型AD可能与更多的后部和更少的颞叶萎缩有关。FTD（额颞叶痴呆）与前颞极和额叶萎缩有关,其中语义型痴呆亚型与不对称的颞叶萎缩有关。DLB（路易体痴呆）表现出海马体的相对保存以及枕叶和皮层下萎缩,而血管性认知障碍和VaD（血管性痴呆）与皮层和皮层下血管改变有关(后者包括白质高信号(WMH)、腔隙性梗塞、血管周围间隙扩大和微出血)。 体积MRI 使用评分量表对扫描进行视觉评估是可靠的,与专家评估者对扫描进行非结构化评估相比,其诊断准确性相当或更好,用于鉴别诊断不同类型痴呆的曲线下面积(AUC)范围为0.67至0.97。考虑到自动化体积分析,识别AD、LBD或FTD（额颞叶痴呆）特征模式的结构MRI萎缩图显示,这些萎缩图对AD的敏感性为90%,特异性为84%;对LBD的敏感性为78.7%,特异性为98.8%;对FTD的敏感性为84.4%,特异性为93.8%。一项包括504名AD、FTD、VaD、DLB和对照受试者的研究量化了体积、形态学和血管特征,显示MRI在70.6%的病例中是准确的。VaD组的检出敏感性为96%,对照组为82%,AD为74%。DLB（路易体痴呆）的检测最困难,敏感性为24%。Koppel等人比较了134例AD、FTD、LBD和MCI,能够以0.97的AUC将健康老年人与痴呆患者区分开来。Ma等人发现,一个提出的深度学习框架在区分AD和FTD方面达到了88.28%的总体准确性而Yu等人表明,AD萎缩指数可以以0.88的AUC将AD和FTD与对照区分开来,FTD萎缩指数可以以0.93的AUC将FTD与AD区分开来。  图1:不同类型痴呆的代表性MRI扫描。 然而,在老年人群中评估萎缩可能更具挑战性。Barkhof等人对来自Vantaa 85+社区研究的132例尸检脑组织进行了死后MRI,并将内侧颞叶萎缩(MTA)的视觉评分与神经病理学发现进行了比较。总的来说,高MTA评分与临床痴呆相关,对AD的敏感性为63%,特异性为69%。 关于在痴呆早期阶段使用MRI,一项总结了33项关于MCI人群AD早期诊断的结构神经影像学研究(包括3935名参与者)的综述得出结论,在数据收集、分析和解释方面缺乏系统的方法。使用机器学习量化结构MRI中的神经退行性变化模式,研究设法以适度的准确性预测MCI转换为AD,根据队列、成像方式和使用的模型,准确性范围从63%到85%不等。 在一项针对前驱期路易体痴呆（DLB）的研究中，Kantarci 等人比较了 56 名具有 MCI 和 DLB 特征的患者与 112 名认知未受损的对照者。他们发现，在基线时，前驱期 DLB 与梅纳特基底核萎缩相关，这是通过使用内部研发的图谱进行的感兴趣区域分析测量的 。 总的来说,大量证据表明,MRI上的体积分析对痴呆的鉴别诊断具有重要作用,尤其是在使用自动化分析时,当存在变化时具有高特异性。然而,体积MRI变化在早期前驱期痴呆阶段缺乏敏感性,因为它们主要与已确定的神经退行性过程相关。需要强调的是,研究研究通常利用在临床学术环境中招募的特征明确的参与者,这些参与者根据每项研究设定的某些纳入和排除标准,对诊断更明确的患者进行了增强,因此,引用的计算敏感性和特异性可能相对于现实世界的患者环境而言被高估了。痴呆患者存在共病的可能性很高,通常混合性痴呆患者可能表现出一种以上痴呆类型的特征性神经放射学特征,例如萎缩和梗塞。 白质高信号和脑微出血 大量的白质高信号 (WMH)、腔隙和关键性梗死与血管性认知障碍和痴呆症一致。然而，在阿尔茨海默病 (AD) 和额颞叶痴呆 (FTD) 中，WMH、灰质萎缩和认知衰退之间存在显著关联。Dadar 等人比较了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议 (ADNI)、额颞叶变性神经影像学倡议和帕金森病进展标志物倡议数据集的 571 名正常老化受试者与 551 名 MCI 患者、212 名 AD 患者、125 名 FTD （额颞叶痴呆）患者和 271 名 PD 患者。他们发现，与对照组相比，MCI、AD 和 FTD 中的 WMH 负荷明显更高。在 MCI/AD 中，WMH 与岛叶和顶枕区的灰质萎缩相关，而在 FTD 中，WMH 与额叶区域和基底神经节的灰质萎缩相关。WMH 与 AD 和 FTD （额颞叶痴呆）中更严重的认知缺陷相关，但对 MCI 和 PD 没有影响。重要的是，WMH 与中年较高的心血管风险因素相关 。然而，它们也与 tau 蛋白病理学有关，这提醒我们 WMH 并不总是代表血管疾病 。 连续MRI 连续MRI已被用作改善痴呆鉴别诊断的手段,并经常作为AD临床试验的次要结果指标。众所周知,AD患者的连续萎缩率显著高于同龄对照,大约是对照的四倍。VaD（血管性痴呆）和FTD患者的萎缩率也高于对照。一项研究发现,AD患者的萎缩率为每年2.0%,而VaD为1.9%,DLB为1.4%。进一步的研究还表明,与DLB相比,AD的萎缩速率更大,DLB表现出与对照组相似的萎缩速率,这一发现与DLB总体萎缩程度较轻一致。同时,研究表明,合并AD病理的DLB与更快的进展速率相关,提示AD病理的存在可能是萎缩的驱动因素。在一项比较行为变异型(bv)FTD、AD和健康对照的研究中,Frings等人对受试者进行了至少12个月的连续扫描,结果表明,bvFTD的年体积下降最大,其次是AD,然后是对照,主要集中在颞区白质和眶额灰质。总之,痴呆纵向萎缩的研究可以支持特定诊断,但考虑到扫描之间所需的间隔和敏感性的缺乏,可能对早期诊断没有那么有用。 弥散加权成像MRI 在一项使用DTI数据对梅纳特核基底核(NBM)进行纤维束成像分析的研究中,Schumacher等人比较了46名AD、48名DLB、35名MCI-AD、38名MCI-LB和71名对照参与者的胆碱能白质通路,发现痴呆和MCI组的外侧通路MD较高,特别是在MCI中,两条NBM（梅纳特核基底核）通路完整性的丢失与痴呆进展风险增加相关。最近通过皮层平均扩散系数(cMD)评估皮层微结构的新颖研究发现,与宏观结构神经退行性变化相比,皮层微结构变化更敏感。与游离水分数(FW)一起,cMD（皮层平均扩散系数）变化表明,在AD连续体中,微结构变化呈现双相轨迹。在初始的无症状痴呆阶段,皮层厚度增加,cMD和FW减少,而在有症状的变化中,皮层厚度减少,皮层MD和FW增加。研究发现,cMD（皮层平均扩散系数）与易感AD病理区域的PET tau相关,并预测海马萎缩率和认知下降,而额叶和顶叶区域的皮层微结构变化似乎是FTLD（额颞叶退化）亚型微结构改变的敏感生物标志物。 总之,DTI已成功用于研究研究,以显示痴呆亚型之间具有生物学合理性的差异,并预测MCI向痴呆的进展。然而,这些研究规模适中,来自单个站点,没有明确建立的临界值或协调、验证的方法,限制了DTI在临床实践中的使用能力。 血流量和灌注评估 在32名早发性AD和FTD患者以及32名对照中使用ASL,ASL在痴呆患者的正确分类方面达到86-91%的AUC,并在与结构MRI数据结合时可能增加诊断价值。为了区分早期AD和bvFTD,Stekeete等人比较了13例AD和19例bvFTD,发现AD与后扣带皮层低灌注相关,这在一定程度上将AD与bvFTD区分开来,尽管AUC很适中,为0.74。在比较10名FTD患者和10名对照的ASL与FDG-PET时,Anazodo等人发现,FDG-PET在评分者间信度以及区分患者和对照的敏感性和特异性方面优于ASL(ASL AUC 0.75,FDG-PET AUC 0.87)。然而,AD和FTD（额颞叶痴呆）的ASL结果并不一致,Du等人早期的一项研究比较了21例FTD、24例AD和15例对照,结果表明,FTD和AD在ASL上表现出不同的低灌注空间模式,能够以0.87的AUC将AD从FTD中分类出来。 在结合DTI和ASL以区分早发性AD和早发性FTD时,Bron等人比较了24例AD、33例FTD和34例对照,使用支持向量分类发现,ASL和DTI结合结构MRI可以以0.84的AUC区分AD和FTD（额颞叶痴呆）,而单独使用结构MRI的AUC为0.72[70]。ASL在AD和DLB的鉴别诊断中进一步显示出一些前景,与AD和认知正常个体相比,DLB表现出独特的模式。 在关注血脑屏障(BBB)的研究中,具有时间和空间分辨率以测量BBB通透性的动态对比增强MRI显示,在早期认知功能障碍患者的海马中,BBB破坏,与他们的淀粉样蛋白和tau生物标志物状态无关,这种情况也发生在正常老化过程中。在一项后续研究中,海马和内侧颞叶的BBB破坏能够区分载脂蛋白(APOE)ε4携带者和非ε4携带者。 总之,关于痴呆血流量和灌注的研究表明,对早期神经退行性变化检测具有巨大潜力。然而,检测到的差异很微妙,缺乏大队列的多中心研究来测试它们在临床实践中的潜在用途。FDG-PET似乎优于MRI脑血流的方法,并且应用更广泛。 功能MRI 功能MRI通过测量血流量的变化来确定大脑的哪些部分在执行测试或休息时被激活,并可以研究功能相连的大脑网络。研究发现,默认模式网络(DMN)活动在AD中异常。静息状态fMRI已被用于AD和bvFTD之间的鉴别诊断,与AD相比,bvFTD在外侧视觉皮层网络、外侧枕叶和楔叶皮层以及听觉系统网络和角回连接性降低,而AD在背侧视觉流网络和外侧枕叶和顶叶皮层连接性降低。AD中观察到的功能连接中断与通过体内PET成像测量的tau负荷和神经炎症相关。 在DLB（路易体痴呆）中,功能连接已被用于研究认知波动的症状。Peraza等人发现,与对照组相比,DLB中DMN未受影响,但DLB患者在左额顶叶、颞叶和感觉运动网络方面表现出差异,提示注意力-执行网络在DLB认知波动的病因学中可能发挥作用。最近有研究表明,较高的身体活动与DMN中较大的连接性相关,这可能是锻炼促进神经退行性变化抵抗力的途径之一。总的来说,痴呆功能MRI的研究表明,静息状态功能连接存在差异,并指出了每种痴呆中受影响的特定网络和区域,然而,诊断组之间似乎存在显著重叠,不太可能在临床上有用。 磁共振波谱、脑电图和脑磁图 磁共振波谱是一种测量脑代谢物水平的MRI方法,已在痴呆研究中进行了探索。目前的研究结果表明,在考虑用于临床实践之前,需要进行更大规模、方法更一致的研究。同样,缺乏使用脑电图和脑磁图进行痴呆鉴别诊断的研究,需要对这些重要的成像方式进行更多研究。 用于痴呆诊断的更高级MRI方法 更高级的脑MRI成像方式,例如神经突定向扩散与密度成像(NODDI),在痴呆的早期和鉴别诊断方面显示出巨大前景。NODDI是一种DTI技术,得出定向离散度指数和神经突密度指数的测量值，并能够检测不同的微观结构特征。研究表明,NODDI变化是大脑老化的一部分,通过表征脑组织的细胞结构,似乎可以补充传统的DTI测量。在痴呆中,NODDI已在年轻发病的AD中进行了研究,结果表明它在与AD早期萎缩相关的区域受到影响,而动物中的NODDI测量与tau负荷相关。与对照组相比,MCI患者颞叶和顶叶皮质区域的NODDI测量值似乎较低,而AD患者顶叶、颞叶和额叶区域的NODDI测量值较低。在一项多中心研究中,Raghavan等人在Mayo Clinic Study of Aging和Mayo Alzheimer Disease研究中心队列中测试了NODDI与神经病理变化之间的关联,发现脑血管疾病、tau和TDP-43病理导致NODDI方法观察到的白质微结构损伤。然而,作为一种新兴的新成像方法,NODDI可能会受到偏差的影响,例如,由于退行性变化导致脑室增大或萎缩的个体中存在CSF部分容积效应。虽然NODDI是一种非常有前景的新DTI方法,但尚无研究专门研究其在痴呆早期无症状诊断或最常见类型痴呆鉴别诊断中的潜在作用。 目前大多数MRI研究都是在广泛使用的1.5和3特斯拉扫描仪上进行的。新技术允许使用更高功率的磁体,7特斯拉MRI(7T)扫描仪现在正变得更广泛使用,并允许更高的信噪比分辨率。7T研究已测量了AD中海马亚区体积,并对PD中的黑质进行了成像。Van Rooden等人表明,7T上皮质相位的增加可能反映AD中淀粉样β(Aβ)病理的早期阶段,而Theyshon等人发现,在血管性痴呆中使用7T可能对脑微出血的检测更敏感。7T MRI成像在研究和临床实践中具有巨大前景,但在成本、操作复杂性和可用性方面仍然存在挑战,而且在痴呆诊断方面是否优于低场强MRI尚未得到证实。 18F-脱氧葡萄糖(FDG)PET AD中观察到的模式涉及颞叶和顶叶的低代谢(图2)。在显性遗传AD中,FDG-PET上的低代谢可在症状发作前10年检测到。有证据表明,FDG-PET还可以预测从MCI到痴呆的转化,然而,与样本量小的个别研究相关的局限性不允许对此类研究进行可靠的荟萃分析,汇总结果显示,FDG-PET在预测从MCI到痴呆转化方面的敏感性(56-100%)和特异性(24-100%)范围很大。考虑到FDG-PET的变异性,因此不建议在MCI阶段临床使用。  FDG PET代表性图像显示,与非痴呆对照研究参与者相比,AD和DLB病例局部脑葡萄糖代谢率降低。白色箭头突出显示了与AD相比,DLB中海马和后扣带回的相对保留,以及DLB中枕叶的低代谢。这些是来自"探讨SPECT和PET-CT脑成像在评估和诊断阿尔茨海默病(怀疑AD)中的临床应用、患者偏好和成本效益"研究的FDG PET扫描图像。 使用来自ADNI的FDG-PET数据,Blazhenets等人表明,FDG-PET与淀粉样蛋白PET和非成像变量相结合可能改善从MCI到AD转化的预测,并支持根据患者的转化风险对其进行分层。Levin等人在ADNI数据集中使用FDG-PET将AD亚型分为"典型"、"边缘系优势"和"皮质优势"类型,这些类型与脑萎缩亚型和不同的临床轨迹相关。 DLB（路易体痴呆）中的FDG-PET显示全身摄取量低,枕叶低代谢减少。然而,大型研究表明,FDG-PET对DLB的敏感性为74%,特异性为70%,因此不能用作指示性生物标志物。FDG-PET在DLB中的另一个特征模式是后部或中扣带代谢的相对保留,即所谓的"扣带岛"征,已显示具有特殊的预后价值,特别是在使用半定量计算机化图像分析时。具有共存AD病理的DLB患者的扫描结果不太可能显示扣带岛征。使用FDG-PET数据的空间协方差分析,Ingram等人能够以0.84的AUC区分AD和DLB。 VaD（血管性痴呆）中的FDG-PET显示,与AD相比,深灰质结构、小脑、颞中回和前扣带回摄取量降低。在FTD中,FDG-PET与早期额叶低代谢相关,随着疾病的进展也影响顶叶和颞叶皮层。FDG-PET在AD和FTD的鉴别诊断方面具有显著的诊断准确性,在多项研究中特异性高(>95%)。在52例疑似bvFTD但结构成像未显示特征性萎缩模式的患者中,FDG-PET的敏感性为47%,特异性为92%,表明能够以高特异性识别MRI未检测到的近一半bvFTD患者,从而可以排除精神疾病和其他神经退行性疾病。在548名不同类型痴呆受试者中,包括110名健康老年人、114名MCI、199名AD、98名FTD和27名DLB,FDG-PET能够正确分类95%的AD、92%的DLB、94%的FTD和94%的健康老年人。与青年发病AD类似,在FTD的遗传形式中,FDG-PET上的低代谢可在症状发作前至少10年观察到,这些形式中症状的严重程度与FDG-PET上更广泛的低代谢区域相关。Tripathi等人对101例临床诊断为痴呆的患者进行了FDG-PET检查,结果表明,FDG-PET与痴呆的临床诊断(经8个月随访证实)在90%的患者中一致(AD为93.4%,FTD为88.8%,DLB为66.6%,其他痴呆综合征为92.3%。一个Delphi共识专家小组审查了关于FDG-PET用于AD、DLB、FTD、VaD和非退行性假性痴呆鉴别诊断的现有文献,得出结论,尽管缺乏强有力建议的证据基础,但FDG-PET在痴呆鉴别诊断中很有用,但需要在诊断不确定的患者中进行额外的前瞻性研究。 PSP、自身免疫性脑炎、慢性精神分裂症、酒精相关脑损伤和晚发精神障碍等疾病也可能与FDG-PET上额叶低代谢的模式相关,因此FDG-PET应与病史和其他可用检查相结合使用。 重要的是,FDG-PET的局限性之一似乎是它受脑糖尿病的反向影响,提示在糖尿病患者中应谨慎解释显著发现。总之,FDG-PET是临床实践中一个有用的工具,对已确诊的AD和其他痴呆的诊断敏感且特异,但由于缺乏敏感性,其在早期和MCI阶段的作用有限。 突触核病理的影像学标记 使用 I-Ioflupane (FP-CIT) SPECT 进行脑多巴胺转运体成像和使用I-间碘苄胍心肌显像 (MIBG) 进行心脏交感神经成像，是诊断路易体痴呆 (DLB) 的成熟标志物，具有高灵敏度和特异性，并且两者都是当前国际共识 DLB 诊断标准中的指示性生物标志物。一项大型多中心研究表明，FP-CIT SPECT 区分 DLB 和阿尔茨海默病 (AD) 的敏感性为 78%，特异性为 91%，而进一步的尸检研究表明，与 DLB 的神经病理学诊断相比，FP-CIT 的准确性为 86%（敏感性 80%，特异性 92%）。在其他多巴胺能传递受影响的神经退行性疾病中，例如额颞叶痴呆 (FTD)、皮质基底节变性 (CBD)、进行性核上性麻痹 (PSP) 和多系统萎缩 (MSA)，多巴胺能成像可能异常。关于早期诊断，一项针对 144 名 MCI 患者的研究表明，FP-CIT 扫描对疑似 MCI-DLB 的准确性为 76%（敏感性 66%，特异性 88%），这表明在怀疑 LBD（路易体痴呆 ） 的 MCI 阶段，多巴胺能成像是有用的。其他几种针对多巴胺能系统各个方面的放射性配体已经过测试，涉及突触前和突触后过程，具有在临床实践和治疗试验中使用的潜力，但需要在更大规模和跨诊断队列中进行更多研究。 淀粉样蛋白PET成像 淀粉样蛋白PET已成为AD早期、特异性和无偏差诊断的重要成像工具。它是AD诊断标准中生物标志物筛查的一部分,特别有助于诊断青年发病AD,并与其他痴呆如bvFTD区分。目前有几种可用的淀粉样蛋白PET示踪剂,即11C-匹兹堡化合物-B(PiB)、18F-flutemetamol、18F-florbetaben、18F-florbetapir,它们成像Aβ斑块,并通过尸检研究进行验证。淀粉样蛋白PET采用视觉评分评估或使用标准摄取值比值(SUVR)或centiloid（厘泊）量表的量化方法进行评估,后者提供了评估淀粉样蛋白摄取的通用框架,无论使用何种PET配体。连续淀粉样蛋白PET扫描显示,Aβ沉积始于颞叶前部,扩散到额叶和内侧顶叶区域、联想新皮质,后来在初级感觉运动区和皮层下区域,反映AD病理的神经病理分期。研究表明,与临床和FDG-PET诊断AD相比,淀粉样蛋白PET提供了额外的诊断价值。与FDG-PET相比,淀粉样蛋白PET对AD和FTD的鉴别诊断更敏感(89%对73%),但特异性较低(83%对98%)。 淀粉样蛋白PET有助于了解Aβ和tau在体内的时间关系,并表明Aβ沉积在症状发作前几十年就开始了。在使用淀粉样蛋白PET状态或CSF概况评估无痴呆患者的流行病学队列中,Aβ病理与APOE基因型、认知障碍的存在相关,并提示在Aβ阳性首次出现到痴呆发作之间有2至30年的间隔。在69例认知正常、52例MCI和31例AD中,与淀粉样蛋白PET阴性受试者相比,淀粉样蛋白PET阳性状态在3年随访期间与更大的认知和整体恶化相关,显示出预后潜力。连续淀粉样蛋白PET在最初认知功能未受损的个体中预测认知下降方面很有前景,楔前叶、外侧眶额和岛叶区域显示出特殊的相关性。抗Aβ免疫治疗已显示淀粉样蛋白PET减少,几种AD淀粉样蛋白减少治疗以淀粉样蛋白PET(或CSF)作为关键终点。 约50%的DLB患者存在Aβ病理,淀粉样蛋白PET不能用于AD和DLB的鉴别诊断,这是两种最常见的痴呆类型。在DLB中,淀粉样蛋白PET阳性和阴性状态之间的临床症状和疾病严重程度没有明显差异。然而,淀粉样蛋白PET与DLB海马皮质变薄和扣带回、颞叶灰质丢失增加有关,这可能提示与阴性状态相比,Aβ阳性LBD神经退行性变性更快,临床进展更差。 淀粉样蛋白PET成像的使用有几个局限性,因为它与症状发作和疾病严重程度无关,不能预测痴呆综合征的发作时间,而在老年人群中的使用似乎需要更多研究,因为淀粉样蛋白病理在很大一部分认知功能未受损的老年人中普遍存在。总之,淀粉样蛋白PET是AD早期和临床前阶段特异性诊断的重要工具,它革新了我们对AD病理生理学时间顺序的理解,为确定更易患AD的人群并用于AD治疗试验开辟了新的治疗窗口。 Tau PET成像 Tau PET 使用与神经原纤维缠结结合的配体。Tau PET 已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于体内评估 AD 患者的 tau 蛋白。迄今为止，已经开发了几种 tau PET 示踪剂，包括最初的第一代（18F-AV1451/现已在美国获准临床使用，名为 flortaucipir，18F-THK 家族和 11C-PBB3）和较新的示踪剂 18F-MK6240、18F-R0948、18F-PI260、18F-GTP1 和 18F-JNJ-64326067。最初的 tau PET 示踪剂对皮质 tau 缠结显示出良好的特异性，但有证据表明在皮质下结构中存在非特异性结合，这表明使用这些示踪剂的 tau PET 不适用于非 AD tau 蛋白病 。将死前成像与神经病理学验证相结合的研究表明，18F-flortaucipir PET 对高水平 AD 神经病理学变化的存在高度敏感，视觉评级阳性对应于 Braak IV 级或更高。第二代 tau PET 示踪剂在检测早期 Braak 分期方面显示出更大的希望，同时在非 AD tau 蛋白病中显示出不同的特性。 Tau PET 与 tau 蛋白病理沉积模式相关，即使在认知正常的老年人中，也与认知功能显示出强烈的相关性。tau PET 中的纵向沉积与基线 tau 水平相关，而 Aβ 沉积是 tau 蛋白在 AD 中超出颞叶扩散的必要先决条件（图 3）。  图3:轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)中的Tau正电子发射断层扫描。 在一个包括20例AD和15例对照的队列中,他们接受了18F-flortaucipir、11C-PiB和FDG-PET检查,区域tau PET沉积与低代谢区域共定位,并与对AD不同变体(如后皮质萎缩)中受到独特影响的认知功能的关键区域相关。在一项包括719名参与者(150名对照、126名MCI、170名AD和254名其他神经退行性疾病)的多中心横断面研究中,18F-flortaucipir PET在区分AD与非AD神经退行性疾病方面的敏感性为89.9%,特异性为90.6%,AUC(0.92-0.95)高于体积MRI测量(AUC 0.63-0.75)[192]。然而,在比较淀粉样蛋白PET阳性MCI与其他非AD神经退行性疾病时,它显示出略低的准确性(AUC 0.75-0.84)。在一项纳入1431名参与者(673名认知正常、443名MCI和315名AD,均为Aβ阳性)的纵向多中心预后研究中,基线tau PET(18F-flortaucipir或18F-FRO948)可以预测近两年内简易精神状态检查(MMSE)的变化,优于淀粉样蛋白PET和MRI体积测量,提示tau PET在临床前和前驱AD中具有预后价值。在1612名个体的队列中,Tau PET 有助于理解 tau 病理传播的轨迹，显示出四种不同的模式，包括以边缘系统为主的模式、内侧颞叶保留模式以及与非典型 AD 临床变异相关的后部和外侧颞叶模式。 除了AD的准确诊断外,tau PET可能在未来的治疗试验中发挥重要作用,无论是在入组时进行受试者分层,还是测量tau的纵向沉积以及积累速率或病理减少的任何变化,都可以作为治疗试验的结果指标。一项汇总了两个使用18F-flortaucipir PET扫描的II期临床试验结果的研究,共有364名研究参与者,显示tau PET在MCI和AD中提供了18个月临床恶化方面的宝贵预后信息。在32名早期AD参与者中进行的另一项研究显示,tau PET而非淀粉样蛋白PET预测了随后脑萎缩的速度,表明tau病理可能是神经退行性变的主要驱动因素,在精准医疗和未来试验中具有作用。 一项使用18F-flortaucipir对10例DLB、27例AD和14例对照进行的研究显示,DLB中18F-flortaucipir沉积最小,内侧颞叶18F-flortaucipir能够以0.87的AUC区分DLB和AD。总的来说,tau PET沉积反映了AD病理的进展,与疾病严重程度相关,在这方面,人们假设它将成为AD与非AD痴呆鉴别诊断的最重要工具之一。 其他重要的PET配体  11C-UCBJ PET病例图像显示,与健康对照组相比,阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)、进行性核上性麻痹(PSP)和额颞叶痴呆(FTD)患者的突触密度呈现不同程度的丢失。 痴呆中另一个重要的PET成像模式是神经炎症过程的体内成像。神经退行性研究中最早和最广泛使用的神经炎症PET标志物之一是11C-PK11195(PK-PET),它与18-kDA转位蛋白(TSPO)结合,TSPO是在激活的小胶质细胞中上调的线粒体膜蛋白[215]。AD患者的嗅内皮质、颞叶、顶叶和扣带回皮质中PK-PET增加,FTD患者的额颞叶区域中PK-PET增加,而PSP患者的丘脑、壳核和苍白球中PK-PET结合增加,显示不同类型痴呆中神经炎症过程的差异分布。在DLB中,使用PK-PET显示小胶质细胞激活在疾病早期发生在与病理相关的关键区域。在AD中使用PK-PET的纵向研究显示,小胶质细胞激活随时间增加,与淀粉样蛋白PET沉积呈正相关,与FDG-PET呈负相关,而AD和PSP的基线PK-PET能够预测临床进展,并与小血管病,特别是AD中的高血压动脉病相关。TSPO的PET标志物受TSPO基因型的影响,无法区分不同胶质细胞的贡献,例如不清楚星形胶质细胞在多大程度上影响信号。考虑到PK-PET的局限性,正在开发和测试几种其他TSPO标志物,如11C-PBR28、11C-DAA1106(综述见[225])。使用11C-PBR28,Ferrari-Souza等人发现APOE ε4携带者在AD早期出现小胶质细胞激活增加,且与淀粉样蛋白无关。虽然使用体内PET成像了解神经炎症作用的工作正在进行中,但缺乏直接比较诊断组的大型多中心研究以及纵向研究,而较新的神经炎症PET标志物,如P2x7受体和集落刺激因子1受体的PET成像,正在开发中,以试图提高信噪比和更高的结合亲和力。研究还侧重于反应性星形胶质细胞作为神经炎症的代理的PET成像。反应性星形胶质细胞增生,即疾病过程中星形胶质细胞的激活和转化,已被认为与AD的早期阶段有关,反应性星形胶质细胞增生的体内PET生物标志物已在整个AD进程中进行了测试。PET配体11C-DED捕获星形胶质细胞单胺氧化酶-B密度的变化,在AD中发现增加。一种较新的示踪剂11C-BU99008与星形胶质细胞线粒体膜中的I-咪唑啉结合,似乎与PET淀粉样蛋白具有区域特异性关联,在初级运动和感觉区域呈正相关,在颞叶和扣带回皮质呈负相关。另一项使用11C-BU99008以及FDG-PET、淀粉样蛋白PET和MRI的研究显示,淀粉样蛋白扫描阳性的患者表现出更大的星形胶质细胞反应性,并显示特别是代表病理进展早期阶段、淀粉样蛋白较低的区域星形胶质细胞反应性增加,而疾病进展更为晚期的区域星形胶质细胞反应性降低。虽然这些研究显示出巨大的潜力,但仍需要进一步开发更具特异性的示踪剂,以在更大的队列中进行测试。 其他几项研究探讨了各种PET配体在痴呆中的作用,例如胆碱能系统成像显示AD中胆碱能传递丢失,在LBD中变化更大。许多其他新型PET示踪剂正在开发中。例如,最近的一项研究测试了与I类组蛋白去乙酰化酶表观遗传分子结合的11C-Martinostat PET的潜力,显示它们在AD患者中减少,并介导Aβ和tau对脑萎缩和认知损害的影响,与尸检研究一致。大量研究集中在蓝斑区域作为大脑去甲肾上腺素的来源的成像,并开发了一种新的18F-Fluorotyrosine PET配体来测量儿茶酚胺合成。这项研究在认知正常的成年人中进行,显示与tau PET相关,但尚未在痴呆患者中进行测试。 结论 总之,几十年来对痴呆的脑成像研究彻底改变了我们对导致痴呆的不同疾病的理解,并改变了常规临床实践,神经影像学现已牢固地确立在临床诊断路径中。脑成像是痴呆的早期、准确和鉴别诊断的关键。专家共识建议在需要进一步检查以进行痴呆临床诊断的情况下采用三条途径：第一条途径是在怀疑AD时使用淀粉样蛋白PET或CSF。其次,当初始工作提示非AD性痴呆时,可以使用FDG-PET,第三,在出现认知问题和运动障碍的情况下,可以使用FP-CIT SPECT或MIBG。重要的是,脑成像越来越多地用作临床试验参与者分层的手段,以及疾病修饰治疗试验中治疗反应的标志物。 |
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