Lancet N：房颤的卒中二级预防新进展（三）

非药物干预

左心耳闭合术是预防心房颤动发生卒中的一种治疗选择。最早在一项接受心脏复律的非瓣膜性心房颤动患者中观察到，在可以引起栓塞的栓子中，大约90%来自于左心耳。急性卒中患者心脏CT的证据证实，左心耳血栓发生率很高。

可以通过手术结扎或经皮来闭合左心耳，美国FDA批准了Amulet（Abbott，Abbott Park，IL，USA）和Watchman（Boston Scientific，Marlborough，MA，USA）两种设备用于手术。左心耳闭合术以前主要用于不适合口服抗凝剂治疗的心房颤动患者。然而，三项随机对照试验对符合口服抗凝剂治疗条件的患者进行了心耳闭塞试验（其中两项试验与维生素K拮抗剂进行了比较，一项试验与直接口服抗凝剂进行了比较），发现了其疗效的非劣性。在安全性方面心耳闭塞术优于维生素K拮抗剂，与直接口服抗凝剂相比达到了非劣性。没有随机对照试验研究过外科手术或经皮左心耳闭塞术是否能够降低卒中后心房颤动患者（尽管进行了口服抗凝剂治疗）复发性卒中的风险。然而，大型多中心LAAOS III试验纳入了心房颤动和CHA2DS2-VASc评分至少为2的患者，这些患者因为其他适应症接受心脏手术治疗，如瓣膜置换和冠状动脉搭桥术。共有4770名患者被随机分配在常规治疗（包括口服抗凝）联合或不联合左心耳夹闭手术。主要结局指标是缺血性卒中或全身性栓塞。平均随访3.8年后，闭塞组114名患者（4.8%）和非闭塞组168名患者（7.0%）发生卒中或全身性栓塞（HR 0.67，95%CI 0.53-0.85）。在围手术期以后，卒中和全身性栓塞的这种差异更大（HR 0.58，95%CI 0.42-0.80）。在整个研究期间，两组均有75-80%的患者接受了口服抗凝剂治疗，但仍产生了这种差异。这一证据表明，除了抗凝治疗外，左心耳的外科夹闭还可以显著减少卒中和全身栓塞，突显了机械性治疗联合抗凝治疗策略的潜力，优化了卒中房颤患者的卒中预防。然而，对没有其他心脏手术适应症的患者来说，手术左心耳闭塞术创伤性太大，不适用于大多数卒中患者。经皮左心耳封堵术是一种外科结扎术的微创替代方法，但LAAOS III的结果是否适用于经皮心耳封堵尚不清楚。经皮左心耳封堵术的缺点包括围手术期并发症、装置相关的血栓形成（约2-5%的患者）、以及装置植入后的残余漏洞。表2总结了已完成的左心耳闭塞术的试验结果。未来的研究需要探索经皮左心耳封堵术降低抗凝治疗基础上卒中复发风险方面的作用。正在进行的随机对照研究侧重于下面几个方面：1.经皮左心耳封堵术对存在口服抗凝禁忌症的卒中患者（包括既往颅内出血；关于这一组的更详细讨论，请参阅下一节[CCOMPARE LAAO，85 NCT04676880和STROKE-CLOSE，NCT02830152]）的疗效，2.作为心房颤动普通人群的直接口服抗凝治疗的替代方案（即，不限于有卒中病史的患者[CHAMPION-AF，NCT04394546]，或经皮导管消融术后的患者[OPTION，NCT03795298]）的疗效。

最近研发出了一种保护大脑免受血栓栓塞的方法，即经皮植入的新型永久性颈动脉过滤装置。经过不断改进的设备和植入技术，在临床前的数据中看到了希望。这方面的第一项临床研究真对了不符合口服抗凝剂条件的患者。基于这些数据，计划进行一项大型3期随机对照试验，纳入了心房颤动和卒中高危患者群体，比较了直接口服抗凝剂联合经皮植入永久性颈动脉滤器和单独使用直接口服抗凝血剂的疗效（INTERCEPT，NCT05723926）。

抗凝期间仍然发生卒中患者的二级预防

尽管口服抗凝是一种高效的治疗方法，可显著降低心房颤动患者缺血性卒中的风险（即约三分之二），但在接受抗凝治疗时，仍存在缺血性卒中的残余风险。在界碑随机对照试验中，所有参与者（约35%有卒中史）每年发生缺血性卒中的风险在1%至2%之间。瑞士一项基于全国卒中单元的大型前瞻性研究发现，38%患有缺血性卒中的心房颤动患者在卒中发作时正在接受维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂治疗。该研究未纳入因医疗原因（即，由于围介入期出血并发症）停止或暂停抗凝超过2天的参与者。抗凝剂的类型随着时间的推移而变化，这也代表了市场份额：过去几十年大部分卒中患者发病前都服用维生素K拮抗剂，现在大部分卒中患者发病前都服用直接口服抗凝剂。独立的观察性研究发现，尽管接受了口服抗凝剂治疗，缺血性卒中患者的复发性缺血性卒中风险一直很高（图）。因此，这些患者似乎特别脆弱，需要更好的预防策略。

图：比较维生素K拮抗剂（红条）与不同直接口服抗凝剂（蓝条）的随机对照试验以及接受抗凝血剂治疗的卒中患者研究（绿条[观察性研究]和紫色[随机对照试验RE-LY、ARISTOTLE、ROCKET-AF、ENGAGE-AF和AVERROES]）中缺血性中风事件的年化率：

对于抗凝治疗期间发生缺血性卒中的房颤患者，卒中的原因还是有区别的（不包括那些因医疗原因停止或暂停抗凝治疗的患者），比如与心房颤动相关的原因（即，因剂量不足、依从性差、未考虑食物相互作用，特别是利伐沙班[译者注，不清楚为什么这里提到利伐沙班]，或药物相互作用、围手术期管理不当、以及尽管进行了抗凝治疗但仍发生心源性栓塞），以及与心房颤动无关的原因（如大血管动脉粥样硬化、脑小血管病、主动脉弓疾病或隐匿癌引起的卒中）。根据专家共识，在这些患者中，将缺血性卒中分为三类：非房颤相关卒中病因（见panel2）、用药错误（panel3）和尽管使用了抗凝药物的心脏栓塞（panel4）。因此，建议进行完整的病因检查，以评估药物剂量是否足够和依从性，以及是否存在与心房颤动无关的其他卒中原因。特别是，尽管一些心房颤动患者需要降低药物剂量（说明书剂量），但在当前实践中，不适当使用低剂量的直接口服抗凝剂正成为心房颤动相关卒中的常见且可改变危险因素。

Panel2：一例接受了抗凝治疗的房颤合并缺血性卒中的患者。

68岁，阵发性心房颤动女性患者。两次短暂左手无力和麻木后住进了我们的医院。MRI显示右侧大脑中动脉分布区有几个小的皮质DWI病变，同侧颈内动脉高度狭窄。患者平日口服阿哌沙班5 mg，每天两次，最后一次服用是在入院前8小时，校准的抗Xa活性为140 ng/mL。颈动脉超声和磁共振斑块成像显示易损斑块合并斑块内出血。同侧颈动脉高度狭窄是卒中的最可能原因，患者在入院4天后成功接受了颈动脉支架植入术。

Panel3：用药错误。

83岁，男性，既往持续性心房颤动，因急性右侧偏盲就诊。核磁共振成像显示左大脑后动脉P2段闭塞，符合DWI和FLAIR显示的相应病变。患者发病前一直口服阿哌沙班5 mg，每日两次，未因医疗原因中断治疗。患者确认定期服用药盒（medication blister）中的所有药物，包括在入院当天早上（即入院前约6小时）。但入院化验未检测到校准抗Xa活性（<30 ng/mL）。经过进一步调查，患者透露，平日由他痴呆的妻子为他准备药盒。检查未来几天的药盒，未发现阿哌沙班药片。患者出院后继续使用原剂量的阿哌沙班治疗，由当地药房为其准备药盒。

Panel4：接受抗凝治疗的房颤患者仍然发生了心源性栓塞。

73岁，男性，患有持续性心房颤动，因急性右侧偏瘫和失语症入院。MRI显示左侧大脑中动脉M2段闭塞。患者发病前正在接受利伐沙班20 mg/d治疗，最后一次服用是在入院前12小时。入院时校准抗Xa活性为90 ng/mL。患者接受了静脉溶栓和机械血栓切除术，病情有了明显好转。临床化验和检查没有发现其他非-房颤的病因。患者继续服用利伐沙班。经过神经学家和心脏病学家的跨学科讨论，建议患者接受经皮左心耳封堵术，同时口服利伐沙班抗凝。在卒中4周后成功进行了手术，患者继续接受利伐沙班治疗（加用75 mg短期氯吡格雷，持续6周）。

一项针对德国血管神经学家的调查发现，对于接受抗凝治疗仍然发生卒中的患者，大多数医生会更改抗凝药物的类型，即从维生素K拮抗剂改为直接口服抗凝剂，或在不同的直接口服抗凝血剂之间进行改变。然而，没有证据支持这一策略。专家意见通常建议改为每天两次150 mg的达比加群，因为在RE-LY试验中，与华法林相比，这种方案是唯一一种能显著降低缺血性卒中风险的直接口服抗凝药，但没有与其他直接口服抗凝血剂进行头对头比较以支持这一建议。此外，观察性研究发现，更改抗凝剂与复发性卒中风险降低无关。在抗凝治疗的基础增加抗血小板药物会引起大出血，甚至增加缺血性卒中的风险，这可能是由于出血事件后长时间中断抗凝治疗所致。因此，对于心房颤动患者接受抗凝治疗仍然发生了卒中的患者，最佳治疗方法目前尚不清楚。所以人们加大了这方面的研究，比如在直接口服抗凝治疗的基础上评估永久性双侧颈动脉滤器（INTERCEPT）或经皮左心耳封堵术（ELPASE，NCT05976685，由瑞士国家科学基金会资助）的新治疗方法。LAAOS-4试验将纳入卒中患者，以及尽管抗凝治疗仍然处于卒中高风险的患者（左心耳封堵试验4，LAAOS-4，NCT05963698）。这些试验即将开始招募，在未来4-5年内等待结果（表3）。在缺乏证据的情况下，评估个人危险状况并针对最可能的卒中原因的个性化方法似乎是合理的。

（待续...）

文献出处：

Lancet Neurol

. 2024 Apr;23(4):404-417. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00037-1.

Secondary stroke prevention in people with atrial fibrillation: treatments and trials