心房颤动血栓形成机制研究进展

来源：谷苟心电平台    

解放军总医院心血管内科

李延广 时向民 林琨 国建萍 李健 综述 

单兆亮 王玉堂 审校

   作为常见的快速型心律失常，心房颤动导致血栓 形成，使脑卒中与系统栓塞的风险增加了 5 ～ 6 倍。心 房颤动时血栓形成的病理生理机制复杂，是心房颤动 研究的热点。现对心房颤动血栓形成机制的研究进 展进行系统性综述，并对可能的机制进行论证。目前 认为心房颤动血栓形成的机制主要有 3 个方面: ( 1) 血流动力学紊乱; ( 2) 内皮功能异常; ( 3) 血液成分的 改变。三者相互作用，共同导致了心房颤动时心房、 心耳血栓的形成。

1 血流动力学紊乱 

   血流动力学指的是血液流动时表现的力学、结构 学状态。心房颤动时的血流动力学紊乱多指心房、心 耳局部血液瘀滞。除血液瘀滞外，湍流的形成也是导 致血栓形成的原因。正常情况下血液在体内的流动 为层流，表现血小板处于血流中间，避免了血小板与 血管内皮的接触，也就防止了血小板的激活。而心房 颤动发生时，心房、心耳收缩功能下降，血液在局部形 成湍流，增加了血小板与内皮的接触机会，使血小板激活增加，而血小板的激活使得血栓易于形成［1-2］

   与湍流相比血液瘀滞更容易导致血栓形成。瓣 膜性心房颤动患者中，二尖瓣狭窄为主时，血流瘀滞 最为明显。二尖瓣关闭不全为主时，血液湍流最为明 显。研究发现二尖瓣狭窄时的血液瘀滞较二尖瓣反 流更易形成血栓，而且反流量越大发生血栓栓塞的概 率越小［3］。而且二尖瓣反流并不增加心房颤动局部 血液瘀滞，也不增加脑卒中风险［4］。除瓣膜病变外， 其他加重血液瘀滞的原因有心房收缩功能的丧失和 心房的扩张［5］。而且经过与体表面积校正的心房体 积越大，脑卒中风险越高。

   心房颤动时更多的血栓形成于左心耳，左心耳血 液排空速度对血栓的形成也有影响。Cresti 等［6］ 对 1 042例心房颤动患者的左心耳峰流速及血栓情况进 行研究，发现左心耳血栓阳性患者的心耳血液峰流速 明显低于血栓阴性的患者。

   据以上研究结果推测，血流动力学紊乱方面主要 是血液瘀滞导致了心房颤动血栓形成。其原因可能在于血液瘀滞时，外周血流冲刷、稀释作用下降，激活 的凝血酶可以在局部范围内形成一定浓度，水解纤维 蛋白原的能力得到加强，进而导致血栓形成。

   此外，值得一提的是除血液瘀滞直接导致血栓形 成外，心房顿抑、左房及左心耳收缩功能的下降会导 致心房、心耳局部切应力的下降［7］。而切应力在调节 心房内皮功能中具有重要作用。切应力的下降可以 通过降低内皮型一氧化氮合酶( endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 及 Apelin /APJ 系统的活性，降低一氧 化氮( nitric oxide，NO) 的含量，进而导致血栓形成［8］。

2 内皮功能损伤及心房组织异常 

   研究证明在阵发性心房颤动患者的非心房颤动发 作期也会面临一定的血栓形成风险［9-10］。说明除血液 瘀滞外，还有其他方面因素导致了血栓形成。其中心房 内皮与心房组织( 心肌) 的异常发挥了重要作用［11］。

2. 1 内皮功能异常 

   内皮细胞覆盖整个心血管系统，在心内膜及血管 内膜均广泛表达。它能够合成 NO，表达血栓调节蛋 白( thrombomodulin，TM) 、纤维蛋白溶酶原、组织因子 途径抑制剂等，具有增强抗凝血酶活性、抑制血小板 聚集、调节凝血纤溶活性的功能［12］。研究发现心房颤 动患者存在内皮功能损伤［13］。目前关于内皮功能损 伤与心房颤动血栓形成机制关系的研究主要有以下 几个方面。

2. 1. 1 eNOS 

   eNOS 主要存在于心脏内膜和血管内皮细胞中， 具有催化精氨酸合成 NO 的作用。NO 能够防止血小 板的聚集、黏附，减少血栓形成的概率。心房颤动可 以导致 eNOS 表达的下降和 NO 水平的降低，加重血液 瘀滞部位的心内膜损害，使纤溶酶原激活物抑制剂-1的 表达上调，降低纤维蛋白溶解酶活性［14］，而且导致血 小板激活［15］。因而 eNOS 活性及表达的下降在心房 颤动患者的血栓形成中具有重要作用。

2. 1. 2 血管性血友病因子 

   血管性血友病因子( von Willebrand factor，vWF) 是介导血小板和内皮之间黏附的糖蛋白，主要由内皮 细胞合成，在内皮损伤时释放入血。它是反映内皮损 伤和功能障碍的主要标志物。一项涉及 423 例的队列 研究发现，血浆的 vWF 水平能在真实世界中预测心房 颤动脑卒中的发生［16］。由于血栓形成主要位于左心 耳，而左心耳内皮细胞表达 vWF 增多较其他部位明 显［2］，说明以 vWF 升高为标志的内皮损伤对局部血栓 的形成具有重要作用。

2. 1. 3 不对称二甲基精氨酸 

   不对称二甲基精氨酸( asymmetric dimethylargin- ine，ADMA) 是 eNOS 的内源性抑制剂，也是反映内皮功能损伤的重要生化标志物。血液中 ADMA 水平的 升高能抑制 NO 的合成及其生物功能，增加血栓形成 的风险。Lim 等［2］以阵发性心房颤动患者为研究对 象，在非心房颤动发作期以快速刺激诱发心房颤动并 维持 15 min 后，血液中 ADMA 水平较心房颤动诱发前 明显升高。Goette 等［17］在动物实验中也得到了类似 的结论。同样，Chao 等［18］观察了 141 例心房颤动患 者，发现心房颤动患者 ADMA 水平高于非心房颤动患 者。而且在所有心房颤动患者中，心房颤动负荷及持 续时间越长，ADMA 水平越高，证明心房颤动是导致 ADMA 升高、内皮功能障碍的重要因素［18］。更重要的 是，经过( 30. 7 ± 14. 4 ) 个 月 的 随 访，该 研 究 者 发 现 ADMA水平与 CHA2DS2-VASc 评分是心血管不良事件 ( 缺血性脑卒中、心源性死亡) 的独立预测因素，而且 生存分析显示高 ADMA 水平患者有较高的心血管不 良事件发生率( 其中以血栓栓塞事件最多) ［18］。证明 了内皮功能损伤在心房颤动相关的心血管事件，尤其 是血栓栓塞事件中有重要作用。

2. 1. 4 TM 

   TM 是内皮细胞合成的内源性抗凝分子，正常情 况下储存于心内膜细胞中，在受到某些刺激时释放入 血。它能够与凝血酶结合，抑制纤维蛋白原到纤维蛋 白的转换，同时能够增强蛋白 C 的活性，产生抗凝作 用，血中 TM 水平是反映内皮功能的良好指标。

   Dharmasaroja 等［19］对脑卒中患者的血浆可溶性 TM 水平进行分析，发现 TM 升高与心房颤动发生率的 增加有关，而且心源性脑卒中者( 以心房颤动脑卒中 为主) 较其他类型脑卒中患者的血浆 TM 高。

   虽然血浆 TM 水平是内皮损伤的指标，但 TM 具 有抗凝作用，为何 TM 的升高会增加血栓风险，为何左 心房较右心房更易形成血栓似乎令人费解。基于此， Jorge 等［20］通过动物实验对该问题进行了研究，比较 了猴子左右心房 TM 激活蛋白 C 的能力，发现左房明 显低于右房。而 TM 主要由心房内皮细胞脱落而来。因此，心房颤动时 TM 与血栓形成的机制可能在于心 房颤动导致了三种变化: ( 1) 导致内皮损伤，锚定于内 皮表面而发挥局部抗凝作用的 TM 由内皮表面脱落入 血，导致血中 TM 增加，心房内皮局部 TM 减少，抗凝 作用减弱，血栓易于形成; ( 2) 导致心内膜 TM 在蛋 白、基因水平表达减少，局部抗凝作用减弱; ( 3) 左房 TM 激活蛋白 C 的能力本身较右房低。以上解释了为 何血中 TM 增加，而组织表达却减少，并且左房较右房 更易形成血栓。但具体机制尚需进一步研究。

2. 2 心房组织异常 

   除内皮功能异常外，心房组织的改变也影响了血 栓的形成。心房组织最明显的变化是心肌的纤维化，心肌细胞外胶原蛋白的合成与降解失去平衡，导致细 胞外基质增多。有学者将这种改变命名为心房纤维 化性心肌病［21］。Marrouche 等［22］通过心肌核磁现象 发现心房肌纤维化的程度与脑卒中风险相关。但是 否心房心肌组织的异常直接导致了血栓形成还是只 是两者通过某种机制产生关联尚不清楚。

3 血液成分的改变 

3. 1 凝血及纤溶系统活性的改变 

   心房颤动时凝血状态的改变也是导致血栓易于 局部形成的重要原因，但凝血状态改变并不独立于内 皮损伤与血液瘀血之外。相反，可能正是内皮损伤与 血流动力学改变导致或加剧了凝血状态改变，而凝血 状态的改变是所有因素导致血栓形成的共同途径。但分而论之，心房颤动时凝血状态的改变主要包括凝 血系统活性的改变和纤溶系统活性的改变。

3. 1. 1 凝血系统活性 

   由于内、外源凝血通路的最终通路是凝血酶的激 活，因此目前研究多用凝血酶活性指标，如凝血酶原 激活片段 1. 2( prothrombin fragments 1. 2，F1. 2) 、凝血 酶-抗凝血酶Ⅲ复合物( thrombin-antithrombin Ⅲ com- plex，TAT) 水平来反映凝血系统的激活。 

   Lim 等［2］对 20 例阵发性心房颤动患者诱发心房 颤动 15 min，取左心房及外周血液，检测 TAT 的水平。发现心房颤动可以导致凝血酶激活的增加，而且以左 房更为明显。证明了心房颤动导致了凝血系统的激 活，而左房凝血系统激活更明显，这也解释了为何心 房颤动时左房易于形成血栓。Wu 等［1］发现心房颤动 患者血浆中的 TAT、F1. 2 水平较高，凝血活性增强。因此，心房颤动与凝血系统活性关系密切，而且较高 的 TAT、F1. 2 水平与心房颤动脑卒中的发生密切相 关［23］，说明心房颤动时存在凝血系统激活，是血栓形 成的重要原因。

3. 1. 2 纤溶系统活性 

   纤溶系统活性的改变对血栓的形成和溶解具有重 要作用。促纤溶因子与抗纤溶因子平衡的改变会影响 血栓的形成。心房颤动时纤溶系统的异常也是心房颤 动血栓形成的重要因素［24］。心房颤动患者的纤溶抑制 物在基因水平表达升高了 245%［25］，而且既往发生过栓 塞或脑卒中的心房颤动患者纤溶酶原激活物抑制剂-1、 纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平较未发生栓塞、脑卒中事 件的患者更高［26］。以上研究证明心房颤动纤溶活性的 降低是心房颤动血栓形成的重要因素。

3. 2 血小板活化 

   血小板活化指的是血管内皮损伤及其他生理、病 理刺激因子作用下，血小板发生黏附、聚集、释放、变性等活化反应。血小板活化在血管和心内膜损伤中 很常见，也是凝血酶形成的重要步骤。P 选择素主要 存在于血小板中，血小板活化后 P 选择素释放入血， 成为可溶性 P 选择素。血浆可溶性 P 选择素水平是 反映血小板活化的良好指标。

   目前，针对 P 选择素与心房颤动及心房颤动血栓 形成的研究结果存在诸多争议。有研究发现瓣膜性 心房颤动患者的外周血 P 选择素浓度明显高于非心 房颤动患者［1］，但 Choudhury 等［27］的研究称虽然与对 照组比较心房颤动患者 P 选择素升高，但这可能是其 他心血管合并症的结果，而不是心房颤动本身导致 的。但从机制上分析，心房颤动时左房血液湍流、瘀 血导致的血小板与内皮的接触会导致血小板激活，而 且心房颤动时心内血液 P 选择素水平较外周高也说 明心房颤动本身会导致血小板激活［2］。但不管心房 颤动时的血小板激活是否由心房颤动本身导致，抗血 小板治疗确实能在一定程度上减少脑卒中事件的发 生( 虽然其有效性不如华法林等抗凝药物) ，但这也从 侧面说明血小板活化参与了心房颤动血栓的形成。具体血小板活化在心房颤动血栓形成中的重要性如 何尚需进一步研究。

3. 3 炎症反应 

   心房颤动会导致炎症指标如 C 反应蛋白、肿瘤坏 死因子-α、白介素-2，6，8 等的升高。虽然炎症在心房 颤动的发生和维持中的意义已经被广泛接受［28］，但心 房颤动时炎症与血栓形成之间的关系最近才被关注。研究发现炎症不仅会导致心房颤动，而且与血栓形成 和缺血性脑卒中事件的发生关系密切［29］。在相关性 分析中，炎症指标的升高与心房重构( 如左房扩张) 相 关，而且与血中组织因子、血小板激活、vWF、P 选择素 水平明显相关［30］。因此炎症可能通过导致左房重构 与内皮功能损伤来导致血栓的形成。体外培养心房 颤动患者心耳内皮细胞发现，肿瘤坏死因子-α 导致内 皮细胞组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1 水平升 高，证明炎症可能直接作用于内皮细胞，导致血栓形 成风险增加［31］。虽然相关性分析提供了支持性证据， 但目前研究结论尚不能说明炎症与心房颤动血栓具 有直接关系。

4 结论 

   Virchow 于 100 多年前提出了血栓形成的三要素: 血管壁损伤、血流瘀血、血液成分改变。目前关于心 房颤动血栓形成机制的研究中 Virchow 三要素同样适 用，可以概括为: 内皮损伤、血流动力学异常、血液成 分的异常( 图 1) 。

   目前，关于心房颤动血栓形成机制研究的广泛开 展，为临床提供了可能的血栓防治措施，如减少血液 瘀血( 左心耳封堵) ，恢复内皮功能( 维持窦性心律、抗 炎、抗氧化) ，新型口服抗凝药物( 达比加群、利伐沙 班) 。但仍面临众多问题。如: ( 1) 心房颤动如何导致 内皮功能损伤及凝血-纤溶系统活性异常，上游调控机 制如何; ( 2) 心房颤动时左右心房与外周血管的内皮 功能有无差异; ( 3) 抗氧化、抗炎药物( 如他汀类药物、 维生素 C 等) 、肾素-血管紧张素系统拮抗剂及受体阻 滞剂能否通过抗心肌重构、保护内皮功能等途径减轻 心房颤动时的内皮功能损伤及凝血抗凝系统活性异 常。以上问题有待解决，并有可能成为今后心房颤动 血栓形成机制研究的主要方向。