脑转移(BM)在表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中很常见,且预后较差。佐利替尼(Zorifertinib,AZD3759)是一种具有高血脑屏障渗透性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),此前在 1-3 期研究中已证明具有良好的全身和颅内抗肿瘤活性。这是首例伴有多发性脑转移的EGFR突变(21号外显子L858R)NSCLC初治患者,在接受佐利替尼和第三代EGFR-TKI阿美替尼序贯治疗后获得了超过 65 个月的长期生存。这种新的治疗策略为患者提供了一种新选择,值得在临床进一步探索,以延长伴有多发性脑转移的EGFR突变NSCLC初治患者的OS。 背 景 在表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中常见脑转移(BM),且预后较差。大多数治疗指南推荐EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)用于EGFR突变NSCLC脑转移患者的系统性治疗。既往报道显示,这些患者接受奥希替尼单药一线治疗的总生存期(OS)为 17-26.7 个月。 佐利替尼(AZD3759)是一种新型EGFR-TKI,用于抑制EGFR突变(19del或L858R),没有采用P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白作为底物,专为改善血脑屏障(BBB)渗透而设计,用于治疗存在BM的EGFR突变NSCLC患者。在 1-3 期研究中,佐利替尼显示出有希望的抗肿瘤活性。 这是首例患有EGFR突变(21号外显子L858R)且伴有症状的多发BMNSCLC初治患者在使用佐利替尼和阿美替尼序贯治疗后获得较长OS的报告。 ★ 病 例 ★ 患者女,65 岁,亚裔,无吸烟史,2018 年 6 月就诊于中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院。患者罹患EGFR突变(21号外显子L858R)NSCLC(腺癌;T2aN0M1c,IVb期),伴有多发脑转移。 2018 年 7 月 12 日,患者参加了一项 1-2 期临床试验,该研究旨在探索佐利替尼在中国EGFR突变NSCLC合并BM患者(NCT03360929)中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。患者共有 3 个靶病灶(24.1-34.8 mm,图1),总直径 93.5 mm,基线时有多个脑部病变。ECOG状态为 1。患者基线时有神经系统症状,包括步态异常(虽然异常但无需帮助即可行走)和力量下降(可运动但抵抗阻力能力下降)。 ▲图1 靶病灶的影像学结果 ▲表1 佐利替尼剂量和剂量减少情况 ▲图2 患者诊断和治疗时间线 ▲表2 佐利替尼治疗期间不良事件按级别汇总 讨 论 在FLAURA和FLAURA China研究中,第三代EGFR-TKI奥希替尼未在亚洲人(HR=1.0,95%置信区间[CI]:0.75–1.32)、L858R突变患者(HR=1.0,95%CI:0.71)以及脑转移中国患者(HR=0.95,95%CI:0.45–1.97)中表现出显著的生存获益。在四项回顾性研究中,脑转移患者接受奥希替尼单药一线治疗的OS不到 30 个月。在 2 期APPLE试验的脑转移患者中,序贯治疗具有比奥希替尼更高的生存获益(HR = 0.59)。此外,第三代EGFR-TKI获得性耐药机制非常复杂,优化疾病进展后的治疗策略是一项持续的挑战。 佐利替尼具有 100% 的BBB渗透率,远高于其它EGFR-TKI(第一代和第二代EGFR-TKI,1.13%-3.3%;奥希替尼,2.5%-16%)。既往研究中,佐利替尼一线治疗对控制BM特别有效(颅外进展是疾病进展的主要形式),主要的获得性耐药突变是EGFR T790M,随后可以使用第三代EGFR-TKI治疗,以延长患者的OS;在CTONG1702研究中,患者疾病进展后接受奥希替尼治疗的中位OS为 34.1 个月,与 3 期EVEREST研究的结果(存档数据)一致。 与其他最初无症状、孤立性BM或最初无BM的EGFR突变NSCLC患者在四线治疗(包括联合放疗或超剂量使用奥希替尼[双倍剂量])后取得长期OS的报告不同,本文患者有更多不良预后因素,包括EGFR L858R和初诊时有多发性、伴有症状的脑转移。患者仅接受了佐利替尼和第三代EGFR-TKI序贯治疗,未接受颅内放疗。患者的神经系统症状完全康复,在颅外和颅内病灶中均实现了PR,在佐利替尼治疗出现疾病进展后检出EGFR T790M突变,最终实现了超过 65 个月的OS。佐利替尼的AE与 1-3 期研究和其它EGFR-TKI报告的一致。 这些结果表明,对于伴有多发性BM的EGFR突变NSCLC初治患者来说,佐利替尼和第三代EGFR-TKI的序贯治疗可能是更好的治疗选择,因为佐利替尼是一种高BBB渗透性且经过充分验证的EGFR-TKI,T790M是它的主要耐药突变,可以用第三代EGFR-TKI治疗。这种序贯治疗提供了一种新的治疗选择,值得在临床进一步探索,以延长这些患者的OS。 本文仅供医学专业人士参考,不代表本平台观点。 |
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