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【摘要】易栓症会增加妊娠期间及产后发生静脉血栓的风险，并且与反复自然流产、子痫前期、胎儿宫内生长受限等不良妊娠结局相关。本文将结合易栓症人群妊娠期处理相关指南和文献，介绍合并易栓症人群妊娠期及产后预防性抗凝治疗以降低血栓和不良妊娠结局风险的方案选择。 本文引用：赫英东, 陈倩. 围产期易栓症的抗凝治疗[J/OL]. 中华产科急救电子杂志,2023,12(1):22-27. 文章网址 https://zhckjjdzzz./CN/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.01.005 （点击文末“阅读原文”可直接跳转） 易栓症，实际上是存在不同潜在发病机制的一组疾病，由于这类疾病均可以导致血液高凝状态，所以会增加妊娠期间及产后发生血栓的风险。 此外，易栓症与多种不良妊娠结局有关，包括反复自然流产、子痫前期及胎儿生长受限。 尽管易栓症人群不良妊娠结局的潜在发病机制尚不明确，但目前普遍认为与血栓形成、子宫－胎盘循环不良导致的胎盘梗死和胎盘功能下降有关，因此，以使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)为主的抗凝治疗在妊娠期间的应用越来越广泛。 本文将结合易栓症治疗与妊娠期抗凝相关指南及专家共识，就易栓症人群妊娠期及产褥期抗凝治疗方案进行介绍。 一、易栓症的定义及分类 根据发病原因，易栓症可分为遗传性和获得性两种。 遗传性易栓症是指各种抗凝血因子或纤溶活性基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病，主要包括抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶)缺陷症，凝血因子ⅤLeiden突变，遗传性高同型半胱氨酸血症及凝血酶原基因突变等。根据患者发生血栓的风险高低，对遗传性易栓症可进一步进行风险分级，美国胸科医师协会[1](American College of Chest Physicians，ACCP)、英国皇家妇产科医师协会[2](Royal College of Obstetricians and Gynecology，RCOG)、美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)[3]相关指南以及妊娠期静脉血栓预防专家共识[4]认为，凝血因子Ⅴ Leiden纯合突变、抗凝血酶缺乏、同时存在凝血因子Ⅴ Leiden杂合突变与凝血酶原基因杂合突变的患者为高风险遗传性易栓症患者，低风险易栓症人群主要包括凝血因子Ⅴ Leiden杂合突变、凝血酶原G20210A杂合突变、蛋白C或蛋白S缺乏。 获得性易栓症主要包括抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、获得性高同型半胱氨酸血症以及各种易于导致血栓形成的慢性疾病，如结缔组织病、病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床、激素替代等。 二、LMWH简介 LMWH是普通肝素(unfractionated heparin，UFH)通过酶或化学方法解聚而产生的由12~18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，其药理学作用是通过与抗凝血酶Ⅲ (antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。 LMWH与UFH的作用机制相似，但与UFH相比，LMWH对凝血因子Ⅱa的抑制作用较弱，因此LMWH在达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险[5]。 LMWH较少与血小板及血小板因子4结合，不易引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)[6]。 LMWH的生物利用度可达90%以上[7]，在体内主要通过肾脏代谢，也可通过网状内皮系统清除。皮下注射LMWH后，峰值浓度时间为3~5 h，半衰期为3~7 h [8]。美国食品与药品管理局将其定为妊娠期B类药物[9]。 LMWH主要用于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的预防和治疗，常用的有那屈肝素钙、达肝素钠以及依诺肝素等。LMWH使用剂量有预防剂量、中等剂量和治疗剂量3种。见表1。  目前一致观点认为，妊娠期使用LMWH对母体和胎儿是安全的，母体常见的不良反应包括出血、过敏、转氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等，但多数症状较轻，不影响治疗，罕有超敏和HIT的不良反应[10]。HIT一般出现在给药后1~3周内，如检测到血小板数量较给药前下降超过30%，要警惕HIT的可能。孕期使用LMWH的患者，建议每4周进行一次血常规、凝血功能及肝肾功能检查，以评价母体是否出现治疗后的不良反应。对于有少量阴道出血的孕妇，应用LMWH并不增加阴道出血量[11]。LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生风险；LMWH不分泌于乳汁中，因此哺乳期使用LMWH也是安全的。 三、遗传性易栓症的 妊娠期抗凝治疗  (一)预防VTE的抗凝治疗 对于所有存在遗传性易栓症的患者，应该在妊娠期进行个体化的风险评估以确定妊娠期间VTE的预防方案，是否需要抗凝治疗决定于个人VTE病史、遗传性易栓症的严重程度、家族性VTE病史以及其他VTE的高危因素，如剖宫产、肥胖以及长时间卧床等[1-4]。 不同类型的遗传性易栓症发生血栓性事件的风险亦不相同，目前对于何种情况被界定为'高风险'或'低风险'还没有一致的意见，根据相关指南及专家共识，高风险易栓症患者妊娠期及产褥期发生VTE的风险超过3%，建议在妊娠期间进行预防性抗凝[1-4]。对于低风险易栓症人群(凝血因子Ⅴ Leiden杂合突变，凝血酶原G20210A杂合突变，蛋白C或蛋白S缺乏)，是否在妊娠期进行预防性抗凝决定于是否合并其他VTE的高危因素。针对不同类型遗传性易栓症以及VTE病史人群的围产期推荐抗凝治疗方案见表2。  (二)预防不良妊娠结局的抗凝治疗 1．无不良妊娠史的遗传性易栓症患者妊娠期抗凝治疗 目前没有证据表明，无不良妊娠历史的遗传性易栓症患者妊娠期间进行抗凝治疗可以改善妊娠结局。 Warren等[12]对53名没有症状的遗传性易栓症患者的75次妊娠结局进行了回顾性研究，发现妊娠期间使用LMWH治疗并不能提高活产率(86% vs 82%，P＝0.8)。 近期的一项研究分析了Ⅰ型血浆抗凝血酶缺乏患者妊娠期间VTE及妊娠结局情况，该研究共纳入126名患者，其中88名(70%)至少经历了1次妊娠，87名(69%)被纳入研究不良妊娠结局风险；在接受LMWH治疗的43次妊娠中，发生了3例VTE(7%)；146次没有使用LMWH的妊娠中，发生了17例VTE(11.6%)；就妊娠结局来说，接受LMWH治疗的45名患者中，6名(13%)发生自然流产，未进行LMWH治疗的161次妊娠中，32次(20%)发生了自然流产；妊娠晚期并发症发生率在治疗组为24%，未治疗组为5.6%(RR＝4.4，95%CI：1.9~9.9)，使用LMWH并未改善晚期妊娠结局[13]。 Rodger等[14]进行的多中心研究中，共纳入292名易栓症患者，最终143名在妊娠期接受LMWH抗凝治疗，141名未进行抗凝治疗，发现LMWH并没有降低胎盘介导的妊娠并发症(placenta-mediated complications, PLC)(子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥)的发生风险(风险差异：1.8%, 95%CI：10.6%~7.1%)，但该研究同时发现，联合使用LMWH与小剂量阿司匹林(low dose aspirin, LDA)的患者，PLC的发生风险明显降低(RR＝0.30，95% CI：0.1~1.1)。 近期进行的一项荟萃分析探讨了子痫前期高危人群中，LMWH是否可以降低子痫前期、小于胎龄儿等PLC的发生风险，其中有4项研究共580名为单纯易栓症患者，亚组分析显示，LMWH不能降低无不良妊娠历史的易栓症患者子痫前期的发生风险(LMWH组22/291，未使用LMWH组30/289，OR＝0.71, 95%CI：0.35~1.43，P＝0.33)[15]。考虑到相关研究结果的不一致，对不存在不良妊娠历史的遗传性易栓症患者，不推荐在妊娠期间进行抗凝治疗来改善妊娠结局。 2．有不良妊娠史的遗传性易栓症患者妊娠期抗凝治疗 有复发性流产史的遗传性易栓症患者的妊娠期抗凝治疗参见《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》[16]。 近年来，探讨妊娠期间使用LMWH以降低PLC发生风险的研究较多，但针对同时合并遗传性易栓症人群的研究较少。 Rodger等[17]进行的一项荟萃分析纳入了8项对照研究，探讨LMWH是否可以降低有不良妊娠史的患者再次妊娠时PLC的发生风险。在这些患者中，42%(403/963)存在易栓症。整体来说，与安慰剂组相比，LMWH并没有降低小于胎龄儿、妊娠20周后的胎儿丢失、34周之前发病的早发型子痫前期、重度子痫前期或者胎盘早剥的发生率。 de Vries等[18]进行的前瞻性研究纳入了同时存在遗传性易栓症以及前次妊娠并发PLC的患者，将其随机分组，70名患者在妊娠期间联合使用LMWH与LDA，69名患者仅预防性使用LDA，发现联合使用LMWH与LDA可以降低PLC的发生风险(风险差异：－8.7%, 95%CI：1.9%~15.5%)。 从上述研究结果来看，就存在不良妊娠历史的遗传性易栓症患者，再次妊娠时单独使用LMWH是否可以降低PLC的发生风险尚有待探讨，但需要指出的是，即使是未合并遗传性易栓症的人群，前次妊娠并发PLC的患者为后续妊娠发生子痫前期的高危人群，多个学术组织推荐，对于这类高危人群，在后续妊娠时使用LDA以降低子痫前期的发生风险[19,20,21,22,23]。 对于此类患者，使用LMWH是否可以进一步降低PLC的发生风险？近期的一项荟萃分析探讨了LMWH是否可以降低高危人群PLC的发生风险(共纳入了15项研究2795名患者)，发现使用LMWH可以降低子痫前期(OR＝0.62，95%CI：0.43~0.9，P＝0.01)、小于胎龄儿(OR＝0.61，95%CI：0.44~0.85，P＝0.003)以及围产儿死亡(OR＝0.49, 95%CI：0.25~0.94，P＝0.03)的发生风险[15]。 因此，对于存在不良妊娠史的遗传性易栓症患者，再次妊娠时联合使用LDA与预防剂量的LMWH可能有助于降低PLC的发生风险。 四、获得性易栓症的 妊娠期抗凝治疗 获得性易栓症种类繁多，多种可以导致血液高凝状态的疾病均可以称为获得性易栓症。 APS作为主要的获得性易栓症，可以出现静脉血栓、动脉血栓和微血管血栓，并可导致多种不良妊娠结局发生，包括反复的早孕期自然流产、胎儿死亡，或者由于胎儿生长受限、子痫前期等并发症而需要医源性早产。 中华医学会围产医学分会2020年的'产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识'对APS以及妊娠相关APS(obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS)的妊娠期抗凝治疗进行了详细的介绍[24]。 但在临床工作中，我们发现现行的OAPS诊断标准十分'严格'，很少有孕产妇完全达到此诊断标准，而对满足部分OAPS诊断标准的非典型OAPS患者，专家共识建议采取个体化的治疗方案[24]，那么针对抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，aPLs)滴度较低(20~39 GPL/MPL，即95~99百分位)的非典型OAPS患者，使用LDA与预防剂量的LMWH是否可以改善妊娠结局？ Gardiner等[25]对193名aPLs阳性患者进行分析发现，低滴度aPLs阳性患者虽然血栓性事件的发生风险没有明显增加，但不良妊娠结局风险增加，应该针对低滴度aPLs阳性的患者，妊娠期间联合使用LDA与预防剂量的LMWH以改善妊娠结局。 Ofer-Shiber和Molad[26]、Cohn和Goddijn[27]及Boffa等[28]的研究同样认为，低滴度aPLs阳性的非典型OAPS患者，妊娠期间应参照OAPS患者的治疗方案进行抗凝治疗。 一项来自欧洲的大规模观察性研究中，通过对严格筛选之后的1640例OAPS及非典型OAPS患者的妊娠结局情况进行比较，进一步证实对非典型OAPS患者孕前开始接受LDA，并且孕期预防性使用LMWH，可以获得与OAPS患者相近的妊娠结局，因此推荐对aPLs抗体滴度较低的非典型OAPS患者采取和OAPS患者一致的治疗方案[29]。针对APS患者妊娠期治疗方案见表3。  五、易栓症患者 围分娩期及产后的抗凝治疗 妊娠期间接受抗凝治疗的患者，在围分娩期需要调整抗凝治疗方案并注意停用抗凝治疗的时机，以保证分娩期的安全。美国产科麻醉与围产医学会建议，为保证分娩期能够使用椎管内麻醉，治疗剂量的LMWH需要停用至少24 h，预防剂量的LMWH需要停12 h；如果患者有动产可能，并且需要硬膜外麻醉，可以换成UFH，因为UFH的半衰期更短；如果UFH的使用超过7500 IU，建议至少停药12 h，并且测定APTT恢复正常[30]。 由于妊娠女性的血液在产后仍处于高凝状态，同时产后的制动、分娩期脱水、失血等因素均增加产后VTE的风险，因此应注意产后的抗凝治疗。产后需要多久可以恢复抗凝治疗需要进行个体化分析，通常建议阴道分娩后至少间隔4~6 h，剖宫产术后至少间隔6~12 h，并且需要和麻醉科医生进行一定的沟通[31]。产后抗凝治疗方案见表2，表3。 综上所述，遗传性以及获得性易栓症会增加妊娠期间血栓以及不良妊娠结局的风险，但是在制定妊娠期抗凝治疗方案时，应结合患者既往血栓病史、妊娠史、易栓症的风险程度以及是否伴有其他增加血栓风险的高危因素，综合判断孕期风险，制定适宜的孕期及产褥期抗凝治疗方案。 |
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